Plan d’évaluation des performances (PEP) dans le cadre du règlement (UE) IVDR 2017/746

Introduction à l'évaluation des performances sous l'IVDR

L'évaluation des performances est un élément obligatoire pour s'assurer qu'un dispositif de diagnostic in vitro (DIV) répond aux exigences de sécurité et de performances définies par le règlement. Conformément à l'IVDR, les fabricants doivent démontrer que leur dispositif atteint sa destination revendiquée dans les conditions normales d'utilisation et qu'il répond aux enjeux de sécurité, d'exactitude et de fiabilité pertinents. Cela implique de faire la démonstration de trois piliers : la validité scientifique, les performances analytiques et les performances cliniques. (Réf : IVDR Article 56, Annexe XIII Partie A)

Base juridique : Références aux articles et aux annexes

Certaines des principales dispositions juridiques sont :

• L'article 56 de l'IVDR : Précise que l'évaluation des performances doit être planifiée, réalisée et documentée de manière à ce que les preuves cliniques étayent la destination prévue. Il impose également une mise à jour continue tout au long de la vie du dispositif.

• L'annexe I, en particulier la section 9 : Détaille les exigences générales de sécurité et de performances (EGSP) relatives aux caractéristiques de performances (analytiques et cliniques) qui doivent être satisfaites.

• L'annexe XIII, Partie A : Définit le contenu obligatoire du PEP (Plan d'évaluation des performances), y compris les critères, les méthodes, les caractéristiques, les analytes, etc.

• Le guide MDCG-2022-2 : Fournit des orientations sur les principes généraux relatifs aux preuves cliniques — comment interpréter la validité scientifique, comment planifier l'évaluation des performances, comment gérer le suivi après commercialisation des performances.

Importance dans le cycle de vie du DIV et le marquage CE

• Le PEP est indispensable avant la mise sur le marché du dispositif : il fait partie de la documentation technique que l'organisme notifié évaluera. Si le PEP est lacunaire ou s'il manque des éléments, l'obtention du marquage CE peut être retardée.

• Après l'entrée sur le marché, le plan soutient la collecte et l'analyse continues des données (PMPF / PMS) afin de garantir le maintien de la conformité et de la sécurité. Sous l'IVDR, en particulier pour les dispositifs à risque élevé (classes C et D), les preuves doivent être mises à jour régulièrement.

• Il contribue à la gestion des risques : en cartographiant les défaillances potentielles (performances analytiques ou cliniques) et en préparant le suivi, les mesures d'atténuation ou les améliorations.

2. Qu'est-ce qu'un Plan d'Évaluation des Performances (PEP) ?

Définition et rôle

Un Plan d'Évaluation des Performances est un plan documenté qui :

• Définit la destination du dispositif (ce qu'il est censé détecter ou mesurer, dans quelle population, quel contexte, etc.).

• Identifie les caractéristiques de performances (selon l'annexe I, section 9) qui doivent être démontrées.

• Spécifie les méthodes, les outils statistiques, les critères d'acceptation, les matériaux de référence, etc., qui seront utilisés pour générer des preuves.

• Établit des calendriers, des responsabilités et les modalités de mise à jour.

En résumé, c'est la feuille de route qui indique comment vous allez constituer les preuves (analytiques, cliniques, scientifiques) requises par l'IVDR.

Quand et pourquoi est-il requis ?

• Quand : Avant le lancement sur le marché, dans le cadre de la documentation technique pré-commercialisation. Il doit également être mis à jour régulièrement au cours du cycle de vie du dispositif, en particulier pour les dispositifs de classes C et D.

• Pourquoi : Pour garantir la conformité avec l'IVDR, notamment les EGSP. Également pour s'assurer que les revendications de performances sont scientifiquement valides, fiables, sûres et utiles. Sans un PEP adéquat, le dispositif risque de ne pas répondre aux attentes réglementaires ou l'organisme notifié peut exiger des données complémentaires.

Relation avec le Rapport d'Évaluation des Performances (REP)

• Le PEP pose les bases : ce que vous prévoyez de faire, comment, quand et selon quels critères.

• Le REP est le livrable : après avoir réalisé les travaux et collecté les données, vous présentez vos résultats, indiquez si le dispositif répond à ces critères et signalez d'éventuelles limites. Il comprend la documentation relative à la littérature, les données, la conception de l'étude, les méthodes statistiques, les résultats, etc.

• Exigence réglementaire : l'IVDR exige que le REP fasse partie de la documentation technique. De plus, le REP doit être mis à jour sur la base du PEP à mesure que les données post-commercialisation sont recueillies.

3. Exigences réglementaires relatives au PEP : Analyse article par article

Voici les principaux articles et annexes concernés, ainsi que leurs exigences vis-à-vis du PEP :

4. Validité scientifique : Planification et documentation

Sous l'IVDR, la validité scientifique est définie comme la démonstration de l'association d'un analyte ou marqueur avec un état clinique ou physiologique. Il s'agit d'une étape fondamentale.

Lors de la planification de l'évaluation de la validité :

1. Analyse de la littérature / Revue systématique. Identifier les études existantes évaluées par des pairs, les consensus d'experts, les méta-analyses. Documenter la méthode : bases de données utilisées (par exemple, PubMed, Embase), stratégie de recherche, critères d'inclusion/exclusion, évaluation critique.

2. Identification des lacunes. Ce qui reste inconnu : spécificité, populations non couvertes, données contradictoires. Planifier de nouvelles études si nécessaire.

3. Preuve de concept / Données d'études pilotes. Si l'analyte est nouveau ou si les revendications sont ambitieuses, des études de taille réduite peuvent permettre d'établir l'association.

Pour la documentation, incluez dans le REP un rapport de validité scientifique couvrant l'ensemble de ces aspects, avec une méthodologie transparente. L'annexe XIII de l'IVDR en exige la documentation.

5. Performances analytiques : Paramètres et méthodes

Les performances analytiques font référence à l'aptitude du dispositif à mesurer ce pour quoi il est conçu, dans des conditions normales (et parfois de stress) d'utilisation. Les composants incluent :

• La fidélité : répétabilité (même opérateur, même instrument), reproductibilité (conditions différentes).

• L'exactitude / La justesse : comparaison avec des méthodes de référence.

• La limite de détection (LOD) et la limite de quantification (LOQ).

• La linéarité / La plage de mesure.

• La spécificité / La spécificité analytique : capacité à éviter les faux positifs dus à des substances similaires (réactivité croisée).

• Les interférences.

• La stabilité : des réactifs, de la manipulation des échantillons, etc.

• Méthodes :

• Identifier les matériaux de référence certifiés / les procédures de mesure validées si disponibles. 

• Utiliser une taille d'échantillon appropriée ; définir l'analyse statistique (par ex. intervalles de confiance, marges d'erreur acceptables).

• Prédéfinir les critères d'acceptation : quelles tolérances d'erreur sont acceptables, quels seuils de performance doivent être atteints.

6. Performances cliniques : Conception de l'étude et objectifs

Objectif : démontrer que le résultat de diagnostic fourni par le dispositif est corrélé à l'état clinique au sein de la population cible.

Éléments clés de conception :

• Comparateurs : tests de référence (« gold standard ») ou autres diagnostics.

• Population et contexte : données démographiques, prévalence de la maladie, types de prélèvements.

• Critères d'évaluation : sensibilité, spécificité, valeurs prédictives si pertinent.

• Prospective vs rétrospective : définir l'approche réalisable et acceptable.

• Utilisation de preuves en vie réelle / littérature : lorsque cela est justifiable (par exemple, pour les dispositifs à faible risque ou lorsque les études cliniques sont difficiles à réaliser). Doit être documenté de manière approfondie.

• Aspects éthiques et de sécurité : Collecte des échantillons, gestion du consentement des patients, garantie d'un risque minimal.

7. Stratégie d'évaluation des performances : Approche combinée

• Veiller à ce que la validité scientifique, les performances analytiques et cliniques ne soient pas traitées de manière isolée mais soient intégrées. Par exemple, une étude de performances cliniques peut également fournir des données sur les performances analytiques en conditions réelles d'utilisation.

• Le plan doit faire l'objet d'un suivi de version et définir des déclencheurs de révision. Par exemple, si de nouvelles publications scientifiques apparaissent, si des réclamations d'utilisateurs suggèrent des problèmes de performance, ou après une période donnée (l'IVDR impose une mise à jour annuelle, en particulier pour les dispositifs de classes C et D).

• La stratégie doit être basée sur le risque : risque plus élevé = preuves plus rigoureuses ; pour des dispositifs à plus faible risque ou plus simples, des études de performances cliniques moins nombreuses ou basées sur la littérature peuvent être justifiées.

8. Relation entre le PEP, le REP, la PMS et le PMPF

• La PMS (Surveillance après commercialisation) est l'ensemble des activités menées après l'entrée sur le marché visant à recueillir des informations sur les performances, la sécurité, les réclamations, etc. du dispositif.

• Le PMPF (Suivi après commercialisation des performances) est plus spécifique : études planifiées, collecte de données visant à assurer le suivi des performances revendiquées, à surveiller les performances à long terme et à détecter toute dérive des performances.

• Les données issues de la PMS / du PMPF permettent de mettre à jour le PEP (au cas où de nouveaux risques ou de nouvelles preuves apparaîtraient) et de réviser le REP (pour refléter les données scientifiques actuelles).

• Pour les dispositifs de classes C et D, l'IVDR exige que le REP soit mis à jour au moins une fois par an si nécessaire.

9. Pièges courants et bonnes pratiques lors de l'élaboration d'un PEP

Pièges courants

• Omission de données négatives ou contradictoires – Exclure les publications ou résultats d'études défavorables introduit un biais et affaiblit la validité scientifique requise par l'annexe XIII, Partie A.

• Critères d'acceptation flous – L'utilisation de termes tels que « bonne sensibilité » sans seuils numériques définis ne répond pas aux exigences analytiques de l'annexe I, section 9.1(a).

• Destination ou population cible mal définies – Une description incomplète ou vague peut entraîner une mauvaise adéquation entre les données de l'étude et l'utilisation réelle, conduisant ainsi à une non-conformité (Réf : Article 56(1) et Annexe I, section 20).

• Absence de plan post-commercialisation structuré – L'absence d'une stratégie de surveillance et de suivi après commercialisation des performances (PMPF) enfreint l'annexe XIII, Partie B et les articles 78 à 81.

• Absence de mise à jour des documents – Le fait de ne pas réviser le PEP ou le Rapport d'évaluation des performances (REP) en cas d'apparition de nouvelles données, de modifications du dispositif ou de mise à jour des normes constitue une violation de l'article 56(6).

Bonnes pratiques

• Inclure toutes les preuves pertinentes, positives ou négatives, assorties d'une justification transparente.

• Définir des critères d'acceptation mesurables et fondés sur le risque pour l'ensemble des paramètres analytiques et cliniques.

• Harmoniser le PEP avec le dossier de gestion des risques et attribuer des responsabilités claires pour les activités de PMS / PMPF.

• Assurer le contrôle des versions et mettre à jour le PEP et le REP rapidement afin de prendre en compte les nouvelles preuves ou les changements réglementaires.

10. Modèles et listes de contrôle pour la préparation du PEP

Description du dispositif et destination

• Fournir une description détaillée du dispositif de diagnostic in vitro, y compris sa dénomination commerciale, sa référence de modèle ou de catalogue, et une description précise de sa destination.

•  Cette section doit également préciser l'état médical, les indications cliniques et le profil d'utilisateur (professionnel, examen au chevet du patient, ou autodiagnostic). Inclure les caractéristiques de performances revendiquées, les limites d'utilisation et les contre-indications requises par l'annexe I, section 20.

Population cible et environnement d'utilisation

• Définir la population cible (par exemple, tranche d'âge, stade de la maladie et facteurs démographiques pertinents) ainsi que l'environnement d'utilisation prévu (par exemple, laboratoire, milieu clinique, domicile).

• Identifier les types de prélèvements à utiliser et décrire toutes les conditions spécifiques pour la collecte, le transport et la conservation de ces prélèvements.

Définition des analytes ou marqueurs

• Fournir une description claire et scientifiquement documentée de chaque analyte ou marqueur que le dispositif est destiné à détecter ou à mesurer.

• Démontrer la pertinence clinique de ces analytes ou marqueurs conformément à l'article 2(38) et à l'annexe XIII, Partie A.

Matériaux de référence et traçabilité métrologique

• Dresser la liste des matériaux de référence, des procédures de mesure de référence et des normes qui seront utilisés pour assurer la traçabilité métrologique.

• Établir la manière dont la traçabilité par rapport à des étalons de référence appropriés sera maintenue, conformément aux exigences de l'annexe I, section 9.1(a).

État de l'art et normes applicables

• Résumer l'état de l'art actuel pour l'objectif de diagnostic visé, y compris les lignes directrices scientifiques et cliniques reconnues, les normes harmonisées et les spécifications communes.

• Identifier les dispositifs ou technologies de comparaison à utiliser à des fins de comparaison lors des évaluations de performances analytiques et cliniques.

Plan de performances analytiques

Identifier tous les paramètres de performances analytiques pertinents pour le dispositif et fournir des protocoles détaillés pour leur évaluation, incluant notamment :

• L'exactitude et la justesse

• La fidélité (répétabilité et reproductibilité)

• La sensibilité et la spécificité analytiques

• La limite de détection (LOD) et la limite de quantification (LOQ)

• La linéarité et la plage de mesure

• Les interférences potentielles et la réactivité croisée

• Pour chaque paramètre, préciser la conception de l'étude, les méthodes statistiques, les critères d'acceptation et les procédures de mesure de référence. Cette section doit être harmonisée avec l'annexe I, section 9 et l'annexe XIII, Partie A.

Plan de performances cliniques

• Décrire la méthodologie permettant de démontrer les performances cliniques, qui peut inclure des études de performances cliniques, des analyses de la littérature ou des preuves en vie réelle.

• Fournir des informations détaillées concernant la conception de l'étude, les critères d'évaluation cliniques visés, les méthodes de comparaison, la justification de la taille de l'échantillon, les critères d'inclusion et d'exclusion, ainsi que les considérations éthiques conformément à l'article 57 et à l'annexe XIII, Partie A.

Évaluation du rapport bénéfice-risque et alignement avec la gestion des risques

• Résumer l'évaluation du rapport bénéfice-risk pour le dispositif, en intégrant le processus de gestion des risques défini dans la norme ISO 14971 et requis par l'annexe I, section 3.

• Documenter la manière dont le dossier de gestion des risques interagit avec le PEP et l'alimente.

Calendriers, étapes clés et responsabilités

• Fournir un calendrier des activités prévues, comprenant les dates de début et de finalisation pour chaque phase de l'évaluation des performances.

• Attribuer des responsabilités à des personnes ou fonctions désignées afin de garantir la responsabilisation et la traçabilité tout au long du processus.

Surveillance après commercialisation (PMS) et suivi après commercialisation des performances (PMPF)

• Définir la stratégie de collecte et d'évaluation des données post-commercialisation afin de confirmer en continu la sécurité et les performances du dispositif.

• Décrire la manière dont les résultats de la PMS et du PMPF seront intégrés dans les mises à jour périodiques du PEP et du Rapport d'évaluation des performances (REP), conformément aux exigences de l'annexe XIII, Partie B et des articles 56 et 78 à 81.

Contrôle des versions et gestion des modifications du document

• Mettre en place un système de contrôle des versions afin de suivre les modifications apportées au PEP.

• Inclure un historique des modifications documentant la raison de chaque révision, sa date d'application et la personne ou le service responsable.

11. FAQ sur le Plan d'évaluation des performances sous l'IVDR

Chaque dispositif DIV nécessite-t-il un PEP ?
Oui. L'IVDR impose que tous les dispositifs de diagnostic in vitro (DIV), sauf cas d'exemptions très spécifiques, fassent l'objet d'une évaluation des performances. Le fabricant doit établir un PEP dans le cadre de la documentation technique.

À quelle fréquence le PEP / REP doit-il être mis à jour ?

• Pour les DIV de classes C et D : Le REP doit être mis à jour au moins une fois par an et dès que de nouvelles données (post-commercialisation, PMPF) affectant les performances ou la sécurité apparaissent.

• Pour les classes à risque inférieur : mises à jour lors d'événements déclencheurs (nouvelles preuves, évolution de l'état de l'art, modifications de la destination ou problèmes de performances constatés).

Le REP est-il systématiquement obligatoire ?
Oui. Le Rapport d'évaluation des performances est exigé et fait partie intégrante de la documentation technique. Même si le fabricant s'appuie sur la littérature ou d'autres données indirectes, le REP doit inclure des justifications, des méthodes, des résultats et des limites. 

12. Conclusion

• Le PEP est au cœur de la conformité avec l'IVDR : il permet au fabricant de prouver qu'il comprend les performances requises, de définir comment les mesurer et comment les maintenir dans le temps.

• Un PEP solide, suivi d'un REP rigoureusement mené et d'une PMS / PMPF efficace, facilite l'évaluation réglementaire et limite le risque d'une non-conformité.

• Tendances à surveiller : recours accru aux données en vie réelle, directives plus détaillées de la part des organismes notifiés / spécifications communes harmonisées, évolution des normes (analytiques et cliniques), importance croissante portée à la traçabilité et à la reproductibilité des résultats.

Principales références

• IVDR (UE) 2017/746, en particulier :

• Article 56 : Évaluation des performances et preuves cliniques

• Article 57 : Exigences générales relatives aux études de performances 

• Annexe I : Exigences générales de sécurité et de performances (EGSP), par ex. Section 9 sur les caractéristiques de performances

• Annexe XIII, Partie A : Évaluation des performances et études de performances ; Partie B : Suivi après commercialisation des performances (PMPF)

• MDCG‑2022‑2 : Guide publié le 27 janvier 2022, fixant les principes généraux concernant les preuves cliniques, le processus d'évaluation des performances, le rôle de la gestion des risques, le PEP, le REP, les mises à jour continues, etc. (Santé publique)