Plan d’évaluation des performances (PEP) dans le cadre du règlement (UE) IVDR 2017/746

1. Introduction à l'évaluation des performances selon le RDIV

Le processus d'évaluation des performances est l'une des exigences qui garantissent qu'un dispositif de diagnostic in vitro (DIV) répond aux exigences de sécurité et de performance du règlement. Conformément au RDIV, le fabricant doit démontrer que le dispositif fonctionne conformément à la destination déclarée et résout toutes les questions pertinentes de sécurité et de performance. Trois piliers majeurs participent à ce processus : la validité scientifique, les performances analytiques et les performances cliniques. (Réf. : RDIV Article 56, Annexe XIII Partie A)

Base juridique : Références aux articles et aux annexes

Certaines des réglementations les plus importantes comprennent :

• Art. 56 du RDIV : Exige que l'évaluation des performances soit planifiée, réalisée et documentée de manière à ce que les preuves cliniques prouvent la destination d'utilisation. Exige également une mise à jour continue pendant la durée de vie du dispositif.

• Annexe I, en particulier la section 9 : Décrit les exigences générales de sécurité et de performance (EGSP) concernant les caractéristiques de performance (analytiques et cliniques) qui doivent être satisfaites.

• Annexe XIII, Partie A : Définit les informations qui doivent être incluses dans le PEP (Plan d'évaluation des performances), y compris les critères, les procédures, les caractéristiques, les analytes, etc.

• MDCG-2022-2 : Établit les principes généraux relatifs aux preuves cliniques, la validité scientifique, la planification de l'évaluation des performances et le suivi des performances après commercialisation.

Importance dans le cycle de vie du DIV et dans le marquage CE

• Le PEP est crucial avant de lancer le produit sur le marché puisqu'il contribue à la documentation technique qui sera examinée par l'organisme notifié. Si le PEP est déficient, cela peut retarder le processus de marquage CE.

• Après la commercialisation, le document facilite la collecte et l'évaluation continues des données (PMPF et PMS) pour confirmer la conformité et la sécurité continues. Selon le RDIV, en particulier pour les dispositifs à haut risque (Classe C et D), les informations doivent être mises à jour régulièrement.

• Outil de gestion des risques : par l'identification des défaillances possibles (performances analytiques ou cliniques) et la préparation à la surveillance, à l'atténuation et aux améliorations.

2. Définition du Plan d'évaluation des performances (PEP)

Qu'est-ce qu'un Plan d'évaluation des performances ?

• Le Plan d'évaluation des performances fait référence à un plan basé sur des documents qui :

• Décrit l'objectif du dispositif (ce qu'il est censé détecter ou mesurer, pour qui et où, etc.)

• Énumère les caractéristiques de performance (conformément à l'Annexe I Partie 9) qui doivent être démontrées.

• Comprend des informations sur les méthodologies, les statistiques, les critères d'acceptation, les matériaux de référence, etc., utilisés pour générer les preuves.

Présente les calendriers, les tâches, etc.

En termes simples, le plan selon lequel les preuves seront collectées en vertu du RDIV.

Quand et pourquoi est-il nécessaire ?

• Quand : Avant de mettre le dispositif sur le marché, dans le cadre de la documentation technique avant commercialisation. Mis à jour régulièrement tout au long du cycle de vie du dispositif, en particulier pour les dispositifs de classe C et D.

• Pourquoi : Afin de se conformer aux exigences du RDIV, en particulier aux EGSP. Afin de prouver la validité scientifique, la fiabilité, la sécurité, l'utilité des allégations de performance. Autrement, il existe un risque de ne pas répondre aux attentes réglementaires ou de se voir demander des données supplémentaires par l'organisme notifié.

Relation avec le Rapport d'évaluation des performances (REP)

• Le PEP est l'étape où vous posez les bases : ce que vous allez faire, comment, quand, et selon quels critères.

• Le REP est le résultat : après avoir effectué tout le travail et collecté les données, vous présentez maintenant ce que vous avez découvert, si le dispositif est conforme à ces critères et quelles en sont les limites. Documentation de la littérature scientifique, des données, de la conception de l'étude, des méthodes statistiques, des résultats, etc.

• Exigence réglementaire : selon le RDIV, le REP fait partie de la documentation technique. Le REP doit être tenu à jour conformément au PEP.

3. Exigences réglementaires pour le PEP : Analyse article par article

Voici les principaux articles et annexes concernés, ainsi que leurs exigences pour le PEP :

4. Validité scientifique : Planification et documentation

Définition de la validité scientifique selon le RDIV : Prouver l'association de l'analyte ou du biomarqueur avec un état clinique ou physiologique spécifique. C'est un élément fondamental.

Lors de la planification de l'évaluation de la validité :

1. Revue de la littérature ou revue systématique. Trouver les publications existantes évaluées par des pairs, les avis d'experts, les méta analyses. Décrire la méthodologie : quelles bases de données ont été utilisées (Pubmed, EmBase), comment vous avez recherché la littérature, les critères de sélection, l'évaluation critique.

2. Identification des lacunes. Ce qui reste inconnu : spécificité, groupes non couverts, données contradictoires. Planifier de nouvelles études si nécessaire.

3. Preuve de concept ou données pilotes. Dans le cas d'un nouvel analyte ou d'allégations ambitieuses, de petites études pourraient prouver l'association.

En termes de documentation, inclure la section sur la validité scientifique dans le REP, qui comprend tout ce qui précède. Elle doit être documentée conformément au RDIV Annexe XIII.

5. Performances de l'analyse : Paramètres et méthodes

• La performance de l'analyse est la capacité de l'instrument à fournir la mesure revendiquée dans des conditions de fonctionnement normales et même en conditions de stress. Les paramètres de performance comprennent :

• La précision : répétabilité (même opérateur, même instrument), reproductibilité (conditions différentes).

• L'exactitude ou la justesse : par rapport aux méthodes de référence.

• La limite de détection (LOD) et la limite de quantification (LOQ).

• La linéarité et la plage de mesure.

• La spécificité ou spécificité analytique : éviter la réactivité croisée de substances similaires.

• Les interférences.

• La stabilité : des réactifs, de la préparation des échantillons, et plus encore.

Les méthodes comprennent :

• L'utilisation de matériaux de référence certifiés ou d'une procédure de mesure validée.

• La détermination de la taille d'échantillon appropriée et de l'analyse statistique (par exemple, les intervalles de confiance et la marge d'erreur).

• La prédéfinition des critères d'acceptation : quelles erreurs tolérables doivent être autorisées et quel seuil de performance doit être atteint.

Performances cliniques : Conception de l'étude et justification

• Justification : Démontrer que le résultat du test de diagnostic effectué par le dispositif est cohérent avec l'état clinique de la population ciblée.

• Les considérations relatives à la conception de l'étude comprennent les éléments suivants :

• Comparateurs : Tests de référence absolue ou autres tests de diagnostic.

• Population et cadre : Caractéristiques démographiques, taux d'incidence de la maladie, types d'échantillons

• Critères d'évaluation : Sensibilité, spécificité, valeur prédictive le cas échéant.

• Conception d'étude prospective ou rétrospective : Selon la faisabilité et la pertinence.

• Intégration de données du monde réel ou de la littérature : S'il y a lieu (par exemple pour les dispositifs à faible risque ou lorsque les tests cliniques sont difficiles). Doit être bien justifié.

Considérations éthiques et de sécurité : Collecte et manipulation des échantillons, consentement du patient et risque minimal

7. Stratégie d'évaluation des performances : Approche combinée

• La validité scientifique ainsi que les performances analytiques et cliniques ne doivent pas être évaluées séparément, mais doivent plutôt être considérées ensemble. Par exemple, lors d'une évaluation des performances cliniques, les performances analytiques pourraient également être déterminées dans des conditions pratiques.

• Il doit y avoir un processus de gestion des versions et de déclenchement des mises à jour. Si une nouvelle littérature sur le sujet apparaît, si les réclamations des utilisateurs suggèrent des problèmes de performance, ou à un moment donné (en particulier pour les dispositifs de classe C et D, pour lesquels le RDIV exige une mise à jour annuelle), le plan peut être révisé.

• Une approche de l'évaluation des performances basée sur le risque doit être adoptée, ce qui signifie que plus le risque est élevé, plus les preuves fournies doivent être solides.

8. Relation entre PEP, REP, PMS et PMPF

• La surveillance après commercialisation (PMS) fait référence à toutes les actions menées après l'introduction sur le marché pour collecter des données sur les performances des dispositifs, les événements indésirables, les réclamations, etc.

• Le suivi des performances après commercialisation (PMPF) implique des études planifiées et la collecte de données pour évaluer les allégations de performance, surveiller les performances du dispositif et détecter les dérives de performance.

• Les données collectées par le biais de la PMS et du PMPF sont ensuite utilisées pour mettre à jour le PEP (en cas d'identification de nouveaux risques ou de nouvelles preuves) et pour réviser le REP.

• Le RDIV impose pour les dispositifs de classe C et D que le REP soit mis à jour au moins une fois par an.

9. Erreurs courantes et bonnes pratiques dans l'élaboration du PEP

• Exclusion des données contraires ou négatives : Négliger la littérature ou la recherche contenant des résultats négatifs introduit un biais et compromet la nature scientifique exigée par l'Annexe XIII, Partie A.

• Critères d'acceptation ambigus : L'inclusion d'expressions telles que « bonne sensibilité » sans limites quantifiables n'est pas conforme aux critères d'analyse scientifique de l'Annexe I, Section 9.1(a).

• Description insuffisante de la destination d'utilisation ou de la population : L'absence de définition claire peut entraîner un décalage entre les données obtenues dans la recherche et l'utilisation réelle du dispositif. Cela peut conduire à un problème de non conformité (voir l'article 56(1) et l'Annexe I, Section 20).

• Absence de planification après commercialisation : Ne pas formuler de plan de suivi des performances après commercialisation (PMPF) et de plan de surveillance contredit l'Annexe XIII, Partie B et les articles 78 à 81.

• Défaut de révision des documents : Le fait de ne pas réviser le PEP ou le REP en cas de données supplémentaires, de modifications du dispositif ou de mise à jour des normes est contraire à l'article 56(6).

Bonnes pratiques

• Documenter toutes les informations pertinentes, qu'elles soient positives ou négatives, et en fournir la justification.

• Établir des critères d'acceptation basés sur le risque pour toutes les analyses et tous les paramètres cliniques.

• S'assurer que le PEP s'harmonise avec la documentation de gestion des risques et que les responsabilités pour la surveillance après commercialisation et les procédures de prise de décision pour le PM sont clairement définies.

• Tenir à jour les versions du PEP et du REP en les actualisant de manière appropriée.

10. Modèles et listes de contrôle pour la préparation du PEP

Description du dispositif et destination d'utilisation

• Décrire en détail le dispositif de diagnostic in vitro (son nom commercial, son modèle, son numéro de catalogue et l'énoncé précis de sa destination d'utilisation). Ce paragraphe doit également décrire la ou les pathologies, la ou les indications et le profil de l'utilisateur (professionnel, test au chevet du patient ou autotest) conformément à l'Annexe I, Section 20.

Population cible et environnement d'utilisation

• Décrire la population cible (tranche d'âge, état pathologique, autres facteurs démographiques), l'environnement d'utilisation (laboratoire, clinique, domicile). Identifier les types d'échantillons et toute exigence particulière en matière de collecte, de transport et de conservation des échantillons.

Définition des analytes ou des marqueurs

• Décrire de manière scientifiquement fondée tous les analytes ou marqueurs devant être détectés ou mesurés par le dispositif.

• Démontrer la pertinence clinique des analytes ou marqueurs conformément à l'article 2(38) et à l'Annexe XIII Partie A.

• Matériaux de référence, procédures de mesure de référence et normes

• Énumérer les matériaux de référence, les procédures de mesure de référence et les normes qui seront utilisés pour assurer la traçabilité métrologique.

• Définir la traçabilité par rapport aux normes de référence appropriées, conformément à l'Annexe I, Section 9.1.a.

État de l'art et normes applicables

• Fournir une revue de l'état de l'art pour l'objectif de diagnostic prévu, y compris les lignes directrices reconnues sur le plan scientifique et clinique, les normes harmonisées et les spécifications communes.

• Définir le dispositif ou la technologie de référence à utiliser pour la comparaison dans le processus d'évaluation des performances.

Caractéristiques de performance analytique

• Décrire toutes les caractéristiques de performance de l'analyse qui sont pertinentes pour le dispositif de test, et présenter les procédures pour les tester, notamment :

• L'exactitude et la justesse

• La précision (répétabilité et reproductibilité)

• La sensibilité et la spécificité

• La limite de détection (LOD) et la limite de quantification (LOQ)

• La linéarité et la plage de mesure

• Les interférences et la réactivité croisée

Ce qui précède doit être décrit en termes de conception de l'étude, d'analyse statistique et de critères d'acceptation. La présente section doit être conforme à l'Annexe I, Section 9 et à l'Annexe XIII, Partie A.

Plan de performances cliniques

• Spécifier l'approche pour prouver les performances cliniques du dispositif médical par le biais d'études de performances cliniques, d'une revue de la littérature ou de données de la vie réelle.

• Préciser tous les détails de la conception de l'étude, y compris les critères d'évaluation cliniques attendus, les comparateurs, la taille de l'échantillon, les critères de sélection et d'exclusion, conformément à l'article 57 et à l'Annexe XIII, partie A.

Évaluation du rapport bénéfice risque et intégration de la gestion des risques

• Fournir un résumé de l'évaluation du rapport bénéfice risque du dispositif médical en intégrant le processus de gestion des risques conformément à la norme ISO 14971 et à l'article 10 de l'Annexe I, Section 3.

• Montrer comment le dossier de gestion des risques contribue au PEP.

Calendrier, étapes clés et responsabilités

• Fournir le calendrier des activités prévues pour chaque phase de l'évaluation des performances avec les dates de début et de fin correspondantes.

• Déterminer les personnes ou les services responsables de la réalisation de chaque tâche.

Surveillance après commercialisation (PMS) et suivi des performances après commercialisation (PMPF)

• Décrire la stratégie de collecte et d'évaluation des données après commercialisation afin de prouver le maintien de la sécurité et des performances du dispositif médical.

• Décrire comment les données issues de la PMS et du PMPF seront intégrées dans les mises à jour ultérieures du PEP et du REP, conformément à l'article 56, à l'Annexe XIII, partie B, et aux articles 78 à 81.

• Contrôle des versions

Fournir la stratégie de contrôle des versions pour le PEP.

• Inclure un enregistrement des modifications apportées au PEP indiquant le motif de la modification, sa date et la personne ou le service responsable.

11. FAQ sur le Plan d'évaluation des performances selon le RDIV

Chaque dispositif de DIV doit-il disposer d'un PEP ?

• Oui. Conformément à la réglementation du RDIV, il est nécessaire que tous les dispositifs de DIV, sans aucune exception, fassent l'objet d'une évaluation des performances. Il est obligatoire pour le fabricant d'établir un PEP dans la documentation technique.

Quelle est la fréquence de mise à jour du PEP et du REP ?

• Dispositifs de DIV de classe C et D : Le REP doit être mis à jour annuellement ou s'il y a des mises à jour concernant le marché après commercialisation, le PMPF, ayant un impact sur les performances ou la sécurité.

• Pour la catégorie à faible risque : mises à jour déclenchées (basées sur de nouvelles données, des changements dans l'état de l'art, la destination d'utilisation ou des préoccupations en matière de performances).

Le REP est-il toujours obligatoire ?

• Oui. Le REP est obligatoire et fait partie de la documentation technique. Même s'il repose sur la littérature et des données indirectes, le REP comprendra la justification, les méthodes, les résultats et les limites.

12. Conclusion

• Le PEP est un élément essentiel pour la conformité avec le RDIV car ce document sert de preuve de la compréhension des exigences de performance nécessaires et de leur évaluation, ainsi que de la durabilité des performances.

• Un PEP efficace, suivi d'un REP performant et d'une excellente PMS ou d'un excellent PMPF, facilitera le processus d'évaluation réglementaire et minimisera les risques de non conformités.

• Tendances futures : utilisation de données du monde réel, conseils des organismes notifiés et spécifications communes, normes mises à jour (analytiques et cliniques), importance accrue accordée à la traçabilité et à la reproductibilité des résultats.

Principales références

• RDIV (UE) 2017/746, en particulier : Article 56 : Évaluation des performances et preuves cliniques

• Article 57 : Exigences générales relatives aux études de performances 

• Annexe I : Exigences générales de sécurité et de performance (EGSP), par exemple la section 9 sur les caractéristiques de performance

• Annexe XIII, Partie A : Évaluation des performances et études de performances ; Partie B : Suivi des performances après commercialisation (PMPF)

• MDCG‑2022‑2 : Document d'orientation publié le 27 janvier 2022, définissant les principes généraux des preuves cliniques, le processus d'évaluation des performances, le rôle de la gestion des risques, le PEP, le REP, la mise à jour continue, etc. (Santé publique)