Exigences de performances analytiques de la RDIV : Un guide pratique pour les fabricants de DIV

Le règlement (UE) 2017/746 relatif aux dispositifs médicaux de diagnostic in vitro (RDIV) fournit un cadre réglementaire efficace qui garantit la sécurité et les performances des DIV avant leur commercialisation dans l'UE. Les quatre piliers de ce cadre réglementaire comprennent la démonstration des performances, qui intègre les éléments suivants :

1. La validité scientifique

2. Les performances analytiques

3. Les performances cliniques

Conformément à l'article 2, point 40, on entend par performances analytiques :

« La capacité d'un dispositif à détecter ou à mesurer correctement un analyte particulier. »

L'évaluation des performances dans le cadre du RDIV est une activité continue qui consiste à intégrer la validité scientifique et les performances analytiques, ainsi que les performances cliniques le cas échéant, dans un ensemble cohérent afin de prouver la conformité aux exigences générales en matière de sécurité et de performances (EGSP). Les performances analytiques doivent être prouvées et documentées dans le cadre de l'évaluation des performances (article 56 et annexe XIII).

Portée des performances analytiques : domaines pour lesquels des preuves sont requises par le RDIV

Articles pertinents du RDIV :

• Annexe I, chapitre II, section 9.1 du RDIV : détaille les caractéristiques qui doivent être couvertes.

• Annexe II, section 6.1 du RDIV : décrit les preuves requises.

• Annexe XIII du RDIV : décrit les exigences relatives au rapport d'évaluation des performances.

Définition des caractéristiques de performances analytiques : paramètres importants

Les paramètres décrits à la section 9.1, point a), de l'EGSP comprennent la sensibilité analytique, la spécificité analytique, la justesse (biais), la fidélité (répétabilité et reproductibilité), l'exactitude (combinaison de la justesse et de la fidélité), la limite de détection (LoD), la limite de quantification (LoQ), l'intervalle de mesure, la linéarité et la valeur seuil

Exactitude : justesse et fidélité

• Justesse (biais) : fournir des données démontrant la proximité par rapport à la référence (lorsque des méthodes ou des matériaux de référence certifiés sont disponibles).

• Fidélité : décrire les expériences de répétabilité et de reproductibilité (conception, réplicats, facteurs d'influence tels que les opérateurs, les instruments ou les lots).

Sensibilité analytique et spécificité analytique

Sensibilité analytique

• Conception de l'étude, matrice d'échantillons, concentrations d'analytes, nombre de réplicats et méthode d'analyse.

Spécificité analytique

• Interférences et réactions croisées pour les substances endogènes et exogènes. Substance, concentration, type d'échantillon, concentration de l'analyte et résultats.

Linéarité et intervalle de mesure

Décrire l'évaluation de la linéarité (ou l'ajustement à un autre modèle) et l'intervalle de mesure (y compris la limite de détection). Inclure le type d'échantillon, le nombre de réplicats, la matrice, les concentrations d'analytes, la méthode d'établissement des concentrations d'analytes ainsi que l'effet de crochet à forte dose s'il est présent.

Limite de blanc (LoB), limite de détection (LoD) et limite de quantification (LoQ)

• LoB : réponse maximale du bruit de fond (en l'absence d'analyte) ce qui définit la limite au-delà de laquelle la détection est possible, essentielle pour établir la limite de détection, préalablement à la LoD.

• LoD : à ajouter à la description de l'intervalle de mesure avec la méthodologie permettant de déterminer la capacité de détection.

• LoQ : attribut obligatoire selon la section 9.1, point a), de l'EGSP ; indiquer la concentration la plus faible pouvant être quantifiée avec une fidélité et une exactitude adéquates (à l'appui de la méthodologie).

Détermination de la valeur seuil

Résumer l'analyse des données et la conception des études utilisées pour établir la valeur seuil du dosage : populations étudiées, approche de caractérisation des échantillons et statistiques impliquées (comme la courbe ROC), y compris les zones grises ou équivoques, le cas échéant.

Robustesse et stabilité

• Robustesse : bien qu'elle ne soit pas formellement identifiée comme une section distincte, le RDIV exige la robustesse des performances dans les conditions d'utilisation prévues ainsi que la gestion des interférences ; la conception et la production doivent garantir que les propriétés et les performances sont adéquates tout au long du cycle de vie (se reporter à l'EGSP 9.1 et aux critères de conception associés). Veillez à prendre en compte les légères variations contrôlées (par exemple, le temps, la température et les opérateurs) dans votre analyse.

Stabilité (à l'exclusion de l'échantillon) : fournir la durée de conservation, la stabilité en cours d'utilisation et la stabilité lors du transport :

• Durée de conservation : au moins trois lots ; études accélérées acceptables au départ mais devant être suivies de données réelles ; inclure le protocole d'essai, les critères d'acceptation, les moments de contrôle et les conclusions.

• En cours d'utilisation : flacon ouvert ou à bord de l'appareil (un lot) ; inclure la stabilité d'étalonnage si nécessaire.

• Transport : conditions réelles ou simulées ; inclure le protocole d'essai et les conditions simulées.

Structure du rapport sur les performances analytiques

Comme spécifié à l'annexe XIII, partie A, les performances de l'analyse doivent être démontrées et prouvées au moyen d'un rapport sur les performances analytiques (RPA), qui est l'un des documents nécessaires (avec le rapport sur la validité scientifique et le rapport sur les performances cliniques) constitutifs du rapport d'évaluation des performances (REP).

Modèles d'études pour démontrer la conformité

Concevoir des études d'analyse basées sur l'utilisation prévue et les risques du dispositif médical. Les critères de conception du CPSP décrivent tous les composants essentiels de la conception (utilisation prévue, utilisateur, étalonnage et contrôle, conception statistique, minimisation des biais). Bien que le CPSP se concentre sur les performances cliniques, les études de performances analytiques sont également requises pour générer les performances analytiques conformément à l'annexe XIII.

Intégration des performances analytiques et des performances cliniques

Les performances analytiques et les performances cliniques doivent être évaluées par les fabricants afin d'obtenir des preuves cliniques ; tout cela se fait par le biais du REP et s'affine par le biais du suivi après commercialisation des performances (PMPF) et de la surveillance après commercialisation (PMS).

Documentation et approche pour la soumission

À inclure dans la documentation technique (annexe II) :

• Les caractéristiques de performances analytiques accompagnées des preuves (section 6.1.2), la traçabilité métrologique (9.3), les interférences, l'intervalle de mesure avec la LoD et la valeur seuil du dosage ; l'inclusion du RPA et du REP.

• Les études de stabilité (section 6.3).

• La notice d'utilisation afin d'y inclure les caractéristiques importantes des performances analytiques (annexe I, section 20.4, point w).

• Le REP, qui comprend la validité scientifique, le RPA et le rapport sur les performances cliniques, fait partie de la documentation technique et doit être tenu à jour dans le cadre de la PMS et du PMPF.

Bonnes pratiques pour les fabricants

• Faire correspondre les caractéristiques de l'EGSP 9.1, point a), aux preuves issues de l'étude ; expliquer toute absence d'inclusion.

• S'assurer que les étalons et les contrôles présentent une traçabilité métrologique vers des normes d'ordre supérieur lorsque cela est possible

• Suivre les orientations du MDCG afin de définir les besoins en documentation, la consolidation dans le REP et la mise à jour tout au long du cycle de vie (MDCG 2022-2 principes généraux ; MDCG 2025-5 portée des études analytiques et relation avec l'EGSP)

Conclusion

On ne saurait trop insister sur l'importance des performances du DIV. En effet, elles sont incluses dans l'EGSP 9.1, point a), et doivent être prouvées par des données issues d'études analytiques et documentées dans le RPA et le REP. Les performances du DIV sont cruciales pour prouver la conformité aux exigences du RDIV. Les performances prouveront objectivement que le DIV est capable de détecter ou de quantifier l'analyte aux niveaux de performance attendus.

• En se conformant aux dispositions de l'annexe I et de l'annexe II, les dispositifs DIV seront sûrs et efficaces, et pourront porter le marquage CE conformément au RDIV 2017/746.

• Le REP est un document évolutif qui est continuellement mis à jour à l'aide des informations du PMPF et de la PMS.

Référence rapide : où chercher dans le RDIV

• Article 56 (Évaluation des performances et preuves cliniques).

• Annexe I, chapitre II, section 9.1, point a) (Paramètres des performances analytiques).

• Annexe II, section 6.1.2 (Détails des performances analytiques, notamment la justesse, la fidélité, la sensibilité, la spécificité, l'intervalle de mesure avec la linéarité, la LoD et la valeur seuil).

• Annexe II, section 6.3 (Études de stabilité).

• Annexe XIII, partie A (Structure du RPA, du rapport sur les performances cliniques, du rapport sur la validité scientifique et du REP ; exigences de démonstration). Annexe I, section 9.3 (Traçabilité métrologique).