Valutazione clinica e valutazione delle prestazioni dei dispositivi medici nella pratica: CEP, CER, PEP e PER
Guida alla valutazione clinica dei dispositivi medici EU MDR e IVDR
Il problema del fascicolo delle prove
Quando l'MDR è disciplinato dall'Articolo 61, sappiamo che MDR e IVDR sono regolati dagli Articoli 61 e 56. Il problema principale nella valutazione clinica dei dispositivi medici sorge quando presentiamo il documento all'Organismo Notificato. Ad esempio, come è stata mappata una rivendicazione? Questo documento presenta endpoint misurabili? Perché la letteratura copre la destinazione d'uso prevista? Oppure, perché i dati post-commercializzazione non hanno modificato la conclusione? Queste sono alcune delle lacune che derivano dalla mancanza di prove, non dalla competenza di chi esegue il lavoro.
La valutazione clinica e la valutazione delle prestazioni per MDR e IVDR sono due facce della stessa medaglia. Dovremmo prima pianificare la rivendicazione, poi raccogliere i dati, ordinarli, valutarli e infine redigere una relazione che un valutatore possa seguire, mantenendo poi il fascicolo aggiornato con i dati sull'uso reale. Questa guida spiega come reagiscono a tutto ciò il CEP e il CER ai sensi dell'MDR, il PEP e il PER ai sensi dell'IVDR, nonché il PMCF e il PMPF.
Un'unica logica, due set di documenti per la valutazione clinica dei dispositivi medici
Esiste un'unica logica a cui fanno capo due set di documenti: i documenti per i dispositivi medici e i documenti per i dispositivi IVD che richiedono un fascicolo del dispositivo medico con relazione di valutazione delle prestazioni.
Decisione | Dispositivi medici (MDR) | IVD (IVDR) |
|---|---|---|
Nucleo giuridico | Art. 61 + Allegato XIV | Art. 56 + Allegato XIII |
Piano | Piano di valutazione clinica (CEP) | Piano di valutazione delle prestazioni (PEP) |
Relazione | Relazione di valutazione clinica (CER) | Relazione di valutazione delle prestazioni (PER) |
Follow up post-market | PMCF (Allegato XIV Parte B) | PMPF (Allegato XIII Parte B) |
Domanda sulle prove | Sicurezza, prestazioni, beneficio clinico e rischio | Validità scientifica, prestazioni analitiche e cliniche |
Linee guida chiave | MDCG 2020-5 / 2020-6 / 2020-13 / 2024-10 / 2025-6 | MDCG 2022-2 / 2025-5 / 2025-6 / 2025-10 |
I valutatori non giudicano i titoli dei documenti, bensì verificano se la destinazione d'uso, i GSPR, i metodi, i risultati, i rischi residui e i limiti siano strutturati in modo coerente e leggibile.
Cosa devono contenere il piano di valutazione clinica e il PEP
La preparazione del piano di valutazione clinica (CEP) e del PEP rappresenta la fase che determina il successo o il fallimento del fascicolo. Prima ancora che inizi lo studio relativo al piano di valutazione clinica del dispositivo medico, il piano deve garantire la presenza dei seguenti elementi per essere efficace:
Il testo della destinazione d'uso del piano deve corrispondere a quello presente sull'etichetta, nelle istruzioni per l'uso e nelle rivendicazioni pubblicitarie.
Il piano deve indicare la popolazione target, il profilo dell'utilizzatore, il tipo di campione o l'ambiente d'uso.
I benefici clinici o le rivendicazioni sulle prestazioni devono essere convalidati e non semplicemente dichiarati.
Il piano deve contenere anche i GSPR specifici insieme alle informazioni richieste da fornire.
La letteratura deve specificare banche dati, termini di ricerca, intervalli temporali, criteri di inclusione o esclusione e metodi di valutazione.
In caso di lacune, utilizzare i dati esistenti, l'equivalenza o un nuovo studio per colmarle.
I criteri di accettazione per tutti questi elementi nel piano devono essere espressi in cifre, ad esempio con percentuali di sensibilità o parametri simili, e non solo descritti in modo generico.
Il piano deve inoltre indicare l'impatto o le modifiche che un PMCF o un PMPF comporteranno per il fascicolo dopo l'ottenimento della marcatura CE.
Per gli IVD, il PEP deve contenere anche le caratteristiche previste dall'Allegato I, Sezione 9, che definiscono i seguenti parametri: precisione, accuratezza del prodotto, LOD o LOQ, intervallo di misura, specificità analitica, interferenze, stabilità ed endpoint clinici da valutare, come la sensibilità diagnostica, la specificità, i valori predittivi e la conformità alla linea guida MDCG 2020-16. Questo punto è stato chiarito dal documento MDCG 2025-5: il PEP non è obbligatorio per ogni domanda di studio delle prestazioni, ma le autorità o gli Organismi Notificati possono richiederlo o pretenderne l'inserimento nella documentazione tecnica qualora lo ritengano opportuno.
Per quanto riguarda i dispositivi medici con intelligenza artificiale, indicati come MDAI, il riferimento normativo è la linea guida MDCG 2025-6 o AIB 2025-1. Questa prevede che l'IA sia specificamente convalidata in ambiti quali accuratezza, robustezza, sicurezza informatica, trasparenza, supervisione umana e diritti fondamentali, e che tali verifiche siano integrate nel CEP o nel PEP anziché essere lasciate in un allegato separato.
Relazione di valutazione delle prestazioni del dispositivo medico e i tre pilastri delle prove per gli IVD
Le prove basate sui tre pilastri per gli IVD devono includere tutti e tre i parametri descritti, specificando cosa deve essere dimostrato e quale deve essere il risultato documentato.
Pilastro | Cosa deve essere dimostrato | Risultato tipico nel fascicolo |
|---|---|---|
Validità scientifica | L'associazione dell'analita con lo stato clinico dichiarato, in conformità all'Articolo 2(38) | Relazione sulla validità scientifica basata sulla letteratura esistente con consenso scientifico o prova di concetto |
Prestazioni analitiche | La corretta capacità di rilevamento o misurazione nelle condizioni dichiarate ai sensi dell'Articolo 2(40) e dell'Allegato I | Studi sulle prestazioni analitiche con tracciabilità metrologica, laddove disponibile |
Prestazioni cliniche | La correlazione dei risultati con le condizioni cliniche nell'uso previsto, ai sensi dell'Articolo 2(41) | Studio delle prestazioni cliniche conforme alla norma ISO 20916, oppure letteratura scientifica giustificata o dati esistenti all'interno della relazione sulle prestazioni cliniche. |
Questi tre elementi costituiscono pilastri distinti ma integrati in un unico quadro. Una debolezza nella dimostrazione della validità scientifica può compromettere la valutazione delle prestazioni cliniche. Inoltre, uno studio delle prestazioni analitiche che non trova riscontro nel protocollo clinico rende dubbia la relazione di valutazione delle prestazioni del dispositivo medico, creando un'evidente contraddizione interna. La gestione del rischio secondo la norma ISO 14971 e l'Allegato I Sezione 3 deve identificare le modalità di guasto che l'attività di valutazione delle prestazioni mira a controllare.
Equivalenza, letteratura e lacune
Trovare un'equivalenza ai sensi dell'MDR è estremamente difficile. I dispositivi devono soddisfare i requisiti definiti dalla linea guida MDCG 2020-5, che impone la corrispondenza delle caratteristiche tecniche, biologiche e cliniche, oltre alla garanzia di un accesso sufficiente ai dati del dispositivo equivalente. I dispositivi ereditati possono comunque richiedere prove cliniche sufficienti in base alla linea guida MDCG 2020-6. Il solo fatto di possedere la marcatura CE da molti anni non costituisce di per sé una prova sufficiente.
La letteratura scientifica è utile solo se la metodologia di ricerca e i risultati sono riproducibili in qualsiasi momento e pronti per la valutazione. L'adozione di un diagramma di flusso in stile PRISMA è molto apprezzata perché evidenzia chiaramente gli studi esclusi dallo screening. Per gli IVD, l'Allegato XIII richiede una revisione sistematica della letteratura scientifica che supporti la validità scientifica e giustifichi le prestazioni cliniche. Le lacune individuate devono tradursi in quesiti di studio concreti e non possono essere ignorate o minimizzate con argomentazioni ottimistiche. Questo aspetto richiede estrema attenzione.
Cosa devono affrontare la relazione di valutazione clinica e il PER
Il documento CER/PER costituisce la difesa clinica di un dispositivo ed è una relazione di valutazione clinica pronta per l'ispezione. La tabella seguente illustra la struttura delle sezioni e i relativi elementi di verifica per i valutatori.
Sezione | Verifica del valutatore |
|---|---|
Identità del dispositivo | Nome del dispositivo, numero di versione, UDI-DI di base, ambito di utilizzo, codici di nomenclatura associati e accessibilità del dispositivo |
Destinazione d'uso | Formulazione esatta approvata, comprese le limitazioni e le controindicazioni del dispositivo |
Riferimenti incrociati | Piano di valutazione, file di gestione del rischio associato al piano, istruzioni per l'uso, rapporti di studio e protocollo o rapporto della letteratura |
Inventario delle prove | Dati identificati, valutati ed eventualmente accettati o respinti |
Analisi | Metodo, statistiche e criteri di accettazione confrontati con i risultati effettivi dello specifico prodotto |
GSPR | Collegamento ai requisiti dell'Allegato I con indicazione dei relativi dati di supporto |
Rapporto beneficio rischio | Rischio residuo confrontato con il beneficio dimostrato dal prodotto rispetto allo stato dell'arte |
Limitazioni | Aspetti ancora non noti e modalità con cui il PMPF o il PMCF li affronteranno |
Conclusione | Dichiarazione chiara di approvazione, approvazione condizionata o insufficienza dei dati che l'Organismo Notificato dovrà formulare |
La linea guida MDCG 2020-13 indica come gli Organismi Notificati valutano la valutazione clinica dei dispositivi medici, mentre l'Allegato XIII Sezione 1.3.2 illustra come raccogliere in un unico documento le conclusioni sulla validità scientifica e sulle prestazioni analitiche e cliniche per la relazione di valutazione delle prestazioni. I PER per i dispositivi di classe C e D devono essere aggiornati con cadenza almeno annuale, trattandosi di prodotti ad alto rischio e soggetti a rapida evoluzione. Per i dispositivi MDR è solitamente richiesto un aggiornamento annuale del CER, una procedura che in passato veniva riaperta solo in caso di modifiche significative della conformità, del design o delle rivendicazioni, ma le normative più recenti hanno modificato queste regole.
PMCF, PMPF, relazione sulle prestazioni cliniche e frequenza di aggiornamento
Il PMCF e il PMPF sono entrambi approcci proattivi. Fanno parte delle attività di sorveglianza post-market come previsto dall'Articolo 84 dell'MDR e dall'Articolo 79 dell'IVDR, ma traggono informazioni dalle relazioni di valutazione. La linea guida MDCG 2025-10 definisce la PMS come un processo continuo che stabilisce fonti, metodi, soglie e le modalità con cui le conclusioni modificano la documentazione tecnica, la gestione del rischio o la relazione di valutazione delle prestazioni cliniche.
Quali sono i fattori che richiedono l'attivazione di un PMCF o di un PMPF?
Nuovi risultati di PMPF o PMCF o letteratura scientifica che modificano lo stato dell'arte
Segnalazioni di vigilanza presenti nei rapporti sulle tendenze o in altri documenti di monitoraggio
Modifiche al design, al software o alle rivendicazioni relative ai reagenti
Per la classe C o D, l'aggiornamento viene eseguito annualmente in conformità all'Articolo 29 dell'IVDR
Per i dispositivi MDR di classe III o IIb, la frequenza di aggiornamento annuale si basa sul PSUR ai sensi dell'Articolo 86
La transizione dei dispositivi IVD ereditati secondo il Regolamento UE 2024/1860: la riclassificazione dei dispositivi ereditati ai sensi del Regolamento UE 2024/1860 non influisce sulle attività di valutazione delle prove già in corso. I termini aggiornati sono fissati al 31 dicembre 2027 per i dispositivi di classe D, al 31 dicembre 2028 per la classe C e al 31 dicembre 2029 per i dispositivi sterili di classe B e A. Tutte queste classi di dispositivi, siano esse A, B, C o D, devono comunque implementare un sistema di gestione della qualità entro il 26 maggio 2025. La relativa domanda deve essere presentata all'Organismo Notificato. Inoltre, ai sensi dell'Articolo 10a, gli obblighi relativi all'interruzione della fornitura devono trovare riscontro nelle valutazioni dei rischi e di sorveglianza, dato che molti dispositivi critici potrebbero uscire dal mercato prima del previsto a causa di questi requisiti di conformità.
Motivi di rifiuto, correzioni e soluzioni per la relazione di valutazione delle prestazioni
Cosa viene rifiutato | Perché | Soluzione |
|---|---|---|
Il piano e le istruzioni per l'uso presentano destinazioni d'uso discordanti | Le prove cliniche, le istruzioni per l'uso e il piano farebbero riferimento a rivendicazioni diverse, creando una palese incoerenza interna | Definire un'unica destinazione d'uso e mantenerla identica nella dichiarazione di conformità, nelle istruzioni per l'uso, nel piano e nella relazione |
Criteri di accettazione descritti in modo qualitativo | Il valutatore non può giudicare l'esito positivo o negativo nelle fasi iniziali se questo dipende da una sua valutazione discrezionale | Definire in modo chiaro i limiti numerici e i metodi statistici stabiliti |
Esclusione della letteratura con risultati negativi | La documentazione della letteratura deve includere tutti i dati, sia positivi che negativi. Eventuali parzialità determinano il rifiuto del fascicolo, come previsto dall'Allegato XIII e dall'Allegato XIV in fase di valutazione | Includere i dati contrastanti e giustificare l'importanza attribuita ai dati positivi |
Equivalenza dichiarata senza accesso ai dati | Se si dichiara l'equivalenza ma non si dispone del collegamento diretto ai dati del dispositivo di confronto, la valutazione viene respinta ai sensi della linea guida MDCG 2020-5 | Ottenere la proprietà dei dati, acquisirne la licenza o l'accesso, oppure avviare una nuova indagine clinica |
Mancato collegamento tra i protocolli analitici e clinici quando i tre pilastri non sono integrati | I tre pilastri devono sostenersi a vicenda | Condividere le analisi, le popolazioni e la terminologia delle rivendicazioni in modo che i tre pilastri adottino gli stessi criteri a supporto reciproco e della relazione sulle prestazioni cliniche |
Assenza di obiettivi misurabili per PMCF o PMPF | Non viene dimostrato l'adempimento degli obblighi per l'intero ciclo di vita del dispositivo | Fornire in modo distinto obiettivi, dimensioni del campione, logica di sviluppo e collegamenti ai rischi e al PSUR, illustrando il ciclo di vita completo e le attività specifiche per PMCF e PMPF |
Test dell'IA non inclusi nel fascicolo clinico | La linea guida MDCG 2025-6 prevede che la valutazione dell'IA sia parte integrante del fascicolo e non un elemento esterno | Verificare accuratezza, robustezza e supervisione secondo la linea guida MDCG e integrare tali dati direttamente nel CEP o CER e nel PEP o PER |
Processo di transizione non aggiornato | Questo indica la presenza di un fascicolo debole alle autorità di regolamentazione | Allineare tutta la documentazione al Regolamento UE 2024/1860 e agli standard vigenti |
Fonti
MDCG 2020-6 Prove cliniche sufficienti per i dispositivi ereditati
MDCG 2020-13 Modello di relazione per la valutazione clinica
MDCG 2024-10 Valutazione clinica dei dispositivi medici orfani
MDCG 2025-5 Domande e risposte sugli studi delle prestazioni dei dispositivi IVD
Informazioni normative verificate rispetto alle fonti EUR Lex e MDCG della Commissione Europea nel mese di luglio 2026.
Domande frequenti
Tutti i dispositivi medico-diagnostici in vitro richiedono un PEP o un PER?
Sì. Ogni relazione di valutazione delle prestazioni per un dispositivo IVD è disciplinata dall'Articolo 56 e dall'Allegato XIII, che contengono anche le linee guida per la pianificazione, la documentazione e la valutazione delle prestazioni. Il PER è parte integrante della documentazione tecnica, anche quando la letteratura scientifica costituisce la parte principale delle prove.
Il PEP è obbligatorio in ogni domanda di studio delle prestazioni?
No. Il documento MDCG 2025-5 precisa che non è obbligatorio includere il PEP nella domanda, ma questo deve essere disponibile su richiesta e costituisce uno degli elementi fondamentali della documentazione tecnica.
Ai sensi dell'MDR, quando è possibile evitare nuove indagini cliniche?
È possibile evitare nuove indagini cliniche quando si dispone di dati esistenti e di una valida equivalenza in grado di soddisfare i GSPR e il rapporto beneficio rischio per la destinazione d'uso dichiarata. In tali casi non sono necessarie nuove indagini cliniche, ma restano necessarie le indagini condotte secondo la norma ISO 14155 per colmare le lacune individuate nel piano di valutazione clinica.
Con quale frequenza devono essere aggiornati i documenti CER e PER?
Il PER deve essere aggiornato almeno annualmente per i dispositivi di classe C e D, così come la relazione di valutazione clinica (CER) richiede solitamente un aggiornamento annuale per i dispositivi MDR ad alto rischio o soggetti a rapide modifiche. I dispositivi classificati in classi di rischio inferiori o stabili possono seguire cicli di aggiornamento più lunghi, a meno che le attività di PMS non impongano una revisione anticipata.
Qual è l'ambito di applicazione della normativa MDAI?
La normativa MDAI disciplina l'intelligenza artificiale integrata nei dispositivi medici ad alto rischio. Il suo ambito di applicazione definisce anche i criteri per la valutazione clinica e delle prestazioni dei sistemi di intelligenza artificiale per dispositivi medici ad alto rischio, in parallelo con i requisiti previsti da MDR e IVDR.
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