Klinische Bewertung unter der EU-MDR

Gemäß der EU MDR ist die klinische Bewertung ein systematisches und fortlaufendes Verfahren, bei dem der Hersteller nachweist, dass das in der Europäischen Union in Verkehr zu bringende Medizinprodukt die in Anhang I genannten grundlegenden Sicherheits und Leistungsanforderungen (GSPRs) erfüllt, ordnungsgemäß funktioniert und ein akzeptables Nutzen Risiko Verhältnis aufweist. Die Notwendigkeit der Durchführung einer klinischen Bewertung ist in Artikel 61 festgelegt und in Anhang XIV (Teile A und B) näher spezifiziert.

Regulatorischer Hintergrund und Zielsetzung

Rechtlicher Hintergrund

Gemäß Artikel 61 der MDR plant, führt und dokumentiert der Hersteller eine klinische Bewertung, um den Nachweis der Konformität mit den einschlägigen GSPRs bei Verwendung unter normalen Bedingungen der Zweckbestimmung sowie ein akzeptables Nutzen Risiko Verhältnis und potenzielle unerwünschte Nebenwirkungen zu erbringen.

• Anhang XIV – Teil A enthält die detaillierten Anforderungen an den Prozess der klinischen Bewertung (Planung, Datenidentifizierung, Bewertung, Analyse und Schlussfolgerung).

• Anhang XIV – Teil B befasst sich mit der klinischen Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen (PMCF), was einen der Schritte innerhalb des Lebenszyklus der klinischen Bewertung darstellt.

• MDCG 2020-6 („Sufficient clinical evidence for legacy devices“) und MDCG 2020-5 („Equivalence under MDR“) können als zusätzliche Leitlinien der EU herangezogen werden.

Ziel der klinischen Bewertung

Das Ziel des Prozesses der klinischen Bewertung umfasst Folgendes:

• Validierung der Einhaltung der anwendbaren GSPRs (Anhang I) des Produkts wie vorgesehen.

• Bereitstellung angemessener und glaubwürdiger klinischer Nachweise zur Demonstration von Sicherheit und Leistung (klinischer Nutzen).

• Sicherstellung eines günstigen Nutzen Risiko Verhältnisses auf der Grundlage der verfügbaren klinischen Daten.

• Kontinuierliche Entwicklung klinischer Evidenz während des gesamten Lebenszyklus des Produkts.

Es ist zu beachten, dass die klinische Bewertung kein einmaliges Ereignis ist, sondern ein kontinuierlicher Kreislauf aus Planung, Erfassung, Bewertung, Analyse, Dokumentation, Durchführung von PMCF und Aktualisierung der klinischen Evidenz.

Der Prozess der klinischen Bewertung

Der Prozess der klinischen Bewertung im Rahmen der EU MDR ist ein schrittweises Verfahren, das in Anhang XIV Teil A klar dargelegt ist. Einige der wichtigsten Phasen sind im Folgenden aufgeführt.

Plan für die klinische Bewertung (CEP)

Vor Beginn der Datenerhebung sollte der Hersteller einen umfassenden Plan für die klinische Bewertung gemäß Anhang XIV Teil A(1) erstellen. Zu den Hauptaspekten gehören:

• Zweckbestimmung des Produkts, Indikationen, Zielgruppe, Anwender und Kontext.

• Beschreibung des direkten oder indirekten klinischen Nutzens und des Outcomes.

• Beschreibung der GSPRs (Anhang I), denen das Produkt unterliegt.

• Beschreibung der Methodik der Literaturrecherche, der Ein und Ausschlusskriterien, der Datenbanken, der Suchbegriffe und des Zeitrahmens.

• Gründe für eine etwaige Äquivalenz und Gründe für die Heranziehung von nicht klinischen Daten oder Literatur.

• Beschreibung der Einbindung des klinischen Bewertungsprogramms in das Qualitätsmanagementsystem des Herstellers und in die Risikomanagementakte (ISO 14971).

• Beschreibung der Abstimmung neuer klinischer Prüfungen, falls erforderlich, mit Normen wie der ISO 14155:2020.

Die Leitlinie legt fest, dass der CEP seine Ziele, Methoden und Kriterien klar beschreiben muss und dass er begründet und reproduzierbar sein muss.

Identifizierung und Bewertung der klinischen Datenbasis

Nach der Erstellung des Plans müssen die Hersteller alle verfügbaren klinischen Daten identifizieren. Dazu gehören:

• Veröffentlichte wissenschaftliche Literatur (Fachzeitschriften, Metaanalysen).

• Klinische Prüfungen, die entweder vom Hersteller gesponsert oder unabhängig durchgeführt wurden.

• Überwachung nach dem Inverkehrbringen (PMS), PMCF, klinische Erfahrungen aus der Praxis, Register, Reklamations und Fehlerdatenbanken.

• Daten von äquivalenten Produkten (unter strengen Bedingungen gemäß der MDR).

 Nach der Identifizierung müssen die Daten auf ihre Relevanz, Gültigkeit, Zuverlässigkeit, Methodik, wissenschaftliche Validität (wie Stichprobengröße, Verzerrungskontrolle, Nachbeobachtungszeitraum) und Anwendbarkeit auf das Produkt, seine Indikationen und die Anwenderpopulation hin beurteilt werden.

Die Hersteller sollten zu diesem Zweck spezielle Instrumente verwenden (wie das PICO Schema, Checklisten für das Verzerrungsrisiko und die Evidenzhierarchie). 

Integration des Plans in das Qualitätsmanagementsystem (QMS) des Herstellers und in die Risikomanagementakte (ISO 14971).

Im Falle neuer klinischer Prüfungen erfolgt die Abstimmung mit der ISO 14155:2020.

Es ist wichtig, dass im CEP die Ziele, Methoden und Kriterien genau definiert sind.

Generierung neuer klinischer Daten

Reichen die vorhandenen Daten nicht aus, um die Einhaltung der GSPRs und das Nutzen Risiko Profil nachzuweisen, müssen die Hersteller neue klinische Prüfungen gemäß den Artikeln 62 bis 82 und Anhang XV der MDR durchführen. Dies ist bei Hochrisikoprodukten (Klasse III) und implantierbaren Medizinprodukten sowie bei innovativen Technologien im Allgemeinen zwingend erforderlich, wenn die Äquivalenz nicht überzeugend nachgewiesen werden kann. Solche neuen Daten sollten unter Einhaltung der guten klinischen Praxis (wie ISO 14155) erhoben werden.

Analyse und Nutzen Risiko Bewertung

Nach Abschluss der Datenerhebung und Bewertung ist der Hersteller für die Analyse der zusammengeführten klinischen Daten verantwortlich, um:

• Nachzuweisen, dass das Produkt wie vorgesehen funktioniert und den angestrebten Nutzen bringt.

• Zu zeigen, dass die Restrisiken unter Berücksichtigung des Nutzens vertretbar sind (Nutzen Risiko Verhältnis).

• Die klinischen Ergebnisse mit den GSPRs und der Risikomanagementdokumentation zu verknüpfen.

• Verschiedene Varianten des Produkts, Zubehör, Anwendungsdauer, Untergruppen von Anwendern und nicht abgedeckte Indikationen zu berücksichtigen. Es ist zu beachten, dass in den Leitlinien die Notwendigkeit von produktspezifischen, indikationsspezifischen und populationsspezifischen Schlussfolgerungen betont wird.

Die Schlussfolgerung des Herstellers muss klar aufzeigen, ob die verfügbaren Informationen ausreichen, welche Mängel eventuell vorliegen und welche Restunsicherheiten noch bestehen.

Klinischer Bewertungsbericht (CER)

• Die Ergebnisse der Bewertung müssen in einem klinischen Bewertungsbericht (CER) festgehalten werden. Der CER muss:

• Den Bewertungsplan, die Datenquellen, die Bewertungsmethoden, die Analyse, die Ergebnisse und alle Aktualisierungen zusammenfassen.

• Mit der technischen Dokumentation, den Risikomanagementakten und den PMS und PMCF Daten des Produkts verknüpft sein.

• Sowohl positive als auch negative Informationen enthalten (transparenter Ansatz).

• Von einem qualifizierten Bewerter genehmigt und in die technische Dokumentation aufgenommen werden, die der Benannten Stelle (NB) im Rahmen des Konformitätsbewertungsverfahrens vorgelegt wird. Vorlagen für den CER finden sich in Leitfäden wie der MDCG 2020-13.

• Während des gesamten Lebenszyklus des Medizinprodukts aktualisiert werden, sobald neue relevante Daten vorliegen.

Äquivalenz und die damit verbundenen Probleme

Im Zusammenhang mit der MDR kann eine Äquivalenz auf der Grundlage klinischer Daten des gleichwertigen Produkts geltend gemacht werden, sofern bestimmte Anforderungen erfüllt sind. Dies ist in Anhang XIV Teil A(3) festgelegt.

Die Anforderungen für die Geltendmachung der Äquivalenz sind wie folgt:

• Nachweis der Gleichwertigkeit in Bezug auf die technischen, biologischen und klinischen Merkmale.

• Zugang zu allen technischen Informationen über das gleichwertige Produkt (Design, Herstellung, Materialien, Sterilisation, biologische Sicherheit, Restrisiko).

• Das gleichwertige Produkt muss selbst die Anforderungen der MDR an die klinische Bewertung erfüllen.

Aufgrund der hohen Anforderungen fällt es vielen Herstellern schwer, die Äquivalenz geltend zu machen, und die Benannten Stellen fordern stattdessen die Durchführung klinischer Studien.

Klinische Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen (PMCF) und Lebenszyklus Ansatz, PMCF Pflichten

Im Rahmen der MDR muss die klinische Bewertung während des gesamten Lebenszyklus des Produkts fortgesetzt werden. Anhang XIV Teil B beschreibt die Aktivitäten und Verpflichtungen für die PMCF. Zu den wichtigen PMCF Aktivitäten gehören:

• Kontinuierliche Aktualisierung und Analyse von Literaturrecherchen.

• Erfassung von Informationen über die klinische Leistung des Produkts in der tatsächlichen Praxis (aus Registern, Umfragen, Beobachtungsstudien).

• Identifizierung und Analyse neuer oder aktualisierter Risiken sowie die Sicherstellung, dass die Akzeptanz des Nutzen Risiko Verhältnisses weiterhin gegeben ist.

• Off Label Use, Fehlgebrauch, Änderungen am Produkt, neuartige Anwenderpopulationen, Zubehör. 

Der Hersteller sollte einen PMCF Plan und einen PMCF Bewertungsbericht erstellen; Letzterer wird in den CER aufgenommen.

Lebenszyklus Pflege der klinischen Bewertung

Gemäß Artikel 61(12) müssen die aktuellen Informationen in den klinischen Bewertungen gepflegt werden. Bei Hochrisikoprodukten oder implantierbaren Produkten ist eine jährliche Überprüfung wichtig; bei Produkten mit geringem Risiko muss die Überprüfung das Risiko und die PMS Ergebnisse berücksichtigen. Es wird empfohlen, die klinische Bewertung als einen dynamischen Prozess zu betrachten.

Aktualisierungen sollten in Betracht gezogen werden bei: Änderungen des Designs oder der Zweckbestimmung des Produkts, neuen klinischen Daten, Korrekturmaßnahmen aufgrund von PMS sowie technologischem Fortschritt (Stand der Technik).

Häufige Herausforderungen und Compliance Probleme

Hersteller stehen unter anderem vor den folgenden Herausforderungen:

Mangel an einer angemessenen Literaturrecherche: unzureichend, nicht reproduzierbar, Fehlen von grauer Literatur oder wissenschaftlicher Literaturbewertung. Dies mindert die Glaubwürdigkeit des CER.

• Unzureichende Beurteilungen: Fehlen einer Bewertung der methodischen Qualität, einer Bewertung von Verzerrungen, einer statistischen Bewertung oder einer Zuordnung von Daten zu den GSPRs und den damit verbundenen Risiken.

• Äquivalenz ohne ausreichende Dokumentation: Benannte Stellen lehnen die Begründung der Äquivalenz in der Regel ab, wenn der Hersteller nicht in der Lage ist, eine ausreichende Dokumentation für die Äquivalenz vorzulegen. 

• Unzureichende klinische Daten, falls erforderlich: Bei neuartigen Produkten können die Literatur allein oder selbst Literatur in Kombination mit Äquivalenz unzureichend sein. 

• Unzureichende Verknüpfung zwischen Risikomanagement und klinischer Bewertung: Der CER muss sich auf Restrisiken aus den Risikobewertungsakten beziehen und klinische Beweise vorlegen, die sich mit diesen befassen.

• Mangelnde PMCF Integration: Einige Hersteller betrachten die klinische Bewertung als eine Aktivität, die vor der Markteinführung durchgeführt wird, die MDR verlangt jedoch regelmäßige Aktualisierungen des CER und dessen Integration in die Aktivitäten zur Überwachung nach dem Inverkehrbringen.

Um solche Fehler zu vermeiden, ist eine abteilungsübergreifende Zusammenarbeit (Zulassung, Klinik, Qualität, Herstellung), eine ordnungsgemäße Versionskontrolle sowie eine Methodik für die Literatur und Datenbewertung erforderlich.

Wichtige Erkenntnisse für Hersteller

• Die klinische Bewertung ist eine obligatorische Aktivität für alle Medizinprodukte, die unter die MDR fallen (Artikel 5(3), 61 in Verbindung mit Anhang XIV).

• Es handelt sich um einen Prozess über den gesamten Lebenszyklus des Produkts und nicht um eine einmalige Aktivität.

• Der CEP definiert den Plan; der CER belegt dessen Begründung und Ergebnisse.

• Nachweise sollten produktspezifisch und indikationsspezifisch sein und sich auf die Zielgruppe und die Anwenderumgebung beziehen.

• Äquivalenz ist nur unter strengen Voraussetzungen möglich; die meisten Unternehmen werden eigene klinische Daten benötigen.

• PMCF und Lebenszyklusmanagement garantieren, dass das Produkt auch nach dem Inverkehrbringen sicher ist und ordnungsgemäß funktioniert.

• Stellen Sie sicher, dass Sie das Verfahren der klinischen Bewertung gemäß den neuesten Leitlinien (MDCG 2020-6, 2020-5, 2020-13) und das QMS entsprechend aktualisiert haben.

Fazit

In der heutigen Ära der Regulierung auf der Grundlage der EU MDR 2017/745 geht es bei einem wirksamen klinischen Bewertungsprozess nicht mehr nur um die bloße Einhaltung von Vorschriften. Er ist ein Instrument, das den Marktzugang erleichtert, die Patientensicherheit gewährleistet und den Wert des Produkts während seines gesamten Lebenszyklus sichert. Für Hersteller, die den klinischen Bewertungsprozess in das gesamte QMS und PMS integrieren, bringt dies erhebliche Vorteile bei der Interaktion mit Benannten Stellen.

Wie Morulaa Ihnen helfen kann

Morulaa unterstützt Hersteller in allen Phasen des klinischen Bewertungsprozesses gemäß der EU MDR 2017/745. Unsere Dienstleistungen umfassen die Erstellung von Plänen für die klinische Bewertung (CEP), die systematische Literaturrecherche, die Bewertung der Äquivalenz und die Erstellung des CER gemäß Artikel 61 und Anhang XIV. Unsere Experten stellen sicher, dass die Daten auf die GSPRs rückführbar sind, und erstellen Pläne für die klinische Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen sowie für Lebenszyklusänderungen bei Hochrisikoprodukten. Morulaa verfügt über umfassende Kenntnisse im Bereich der ISO 14155 und MDR konformer Dokumente.