Der umfassende Leitfaden zur wissenschaftlichen Validität und Leistungsbewertung gemäß EU-IVDR
EU IVDR Leitfaden zur wissenschaftlichen Validität für In-vitro-Diagnostika
Die Verordnung EU IVDR 2017/746 der Europäischen Union stellt hohe Anforderungen an die Hersteller von In vitro Diagnostika, insbesondere an den Nachweis der wissenschaftlichen Validität mit dem Fokus auf die Sicherheit der Patienten. Das Konzept der wissenschaftlichen Validität ist einer der Kernaspekte der EU IVDR. Es verlangt von den Herstellern für jedes einzelne In vitro Diagnostikum den Nachweis der wissenschaftlichen Validität, um den Zusammenhang mit einem bestimmten medizinischen Zustand oder einer Physiologie zu belegen.
Definition der wissenschaftlichen Validität und ihre Rolle unter der EU IVDR 2017
Gemäß Artikel 56 und Anhang XIII der EU IVDR 2017/746 bezeichnet die wissenschaftliche Validität die Assoziation eines Analyten mit dem klinischen Zustand oder dem physiologischen Zustand, den das In vitro Diagnostikum für seine Zweckbestimmung durch Diagnose, Überwachung oder Vorhersage der Krankheit unterstützen kann. Dies bedeutet, dass eine Verbindung des Analyten mit dem klinischen Zustand vorliegen muss, die erforderlich ist, um die Wirksamkeit von In vitro Diagnostika nachzuweisen, damit diese bei der Diagnose, Überwachung oder Vorhersage einer Krankheit helfen können. Die wissenschaftliche Validität von In vitro Diagnostika sollte auf den neuesten wissenschaftlichen Erkenntnissen basieren, einschließlich einer systematischen Literaturrecherche und Forschungsarbeiten.
Dokumentation der wissenschaftlichen Validität bei Herstellern
Systematische Literaturrecherche: Hersteller müssen eine systematische Literaturrecherche durchführen, die gründlich und objektiv sein muss, um die wissenschaftliche Validität nachzuweisen. Hersteller müssen von Experten begutachtete wissenschaftliche Literatur, Konsenserklärungen und Leitlinien prüfen sowie bei Bedarf Machbarkeitsstudien durchführen.
Rückverfolgbarkeit: Es ist für die Hersteller von entscheidender Bedeutung, sicherzustellen, dass die für den Nachweis der wissenschaftlichen Validität genutzten Quellen rückverfolgbar sind. Die Rückverfolgbarkeit garantiert die Glaubwürdigkeit der wissenschaftlichen Belege und sichert die Verbindung zwischen dem Analyten und dem beabsichtigten medizinischen Zweck des Produkts.
Methoden und Ansatz: Hersteller müssen den Ansatz zur Erfassung und Bewertung wissenschaftlicher Daten im Leistungsbewertungsplan dokumentieren. Dies beinhaltet die Beschreibung der Auswahl, Bewertung und Analyse wissenschaftlicher Daten sowie Informationsquellen, die aus verschiedenen wissenschaftlichen Datenbanken und Expertenmeinungen gewonnen werden können.
Stand der Technik: Hersteller müssen sicherstellen, dass die wissenschaftliche Validität mit dem neuesten Stand der Technik auf dem jeweiligen Gebiet übereinstimmt. Das bedeutet, dass Hersteller relevante Normen, Konsensbeschlüsse und das Wissen der wissenschaftlichen Gemeinschaft über die klinische Bedeutung des Analyten ermitteln müssen.
Leistungsbewertung: Die Leistungsbewertung umfasst neben anderen Kriterien wie der analytischen und klinischen Leistung des Produkts auch den Nachweis der wissenschaftlichen Validität. Die wissenschaftliche Validität belegt den theoretischen Hintergrund des Produkts, die analytische Leistung seine Fähigkeit zur Messung des Analyten und die klinische Leistung seinen klinischen Nutzen.
Kontinuierliche Aktualisierungen: Die Dokumentation der wissenschaftlichen Validität ist kein einmaliger Prozess. Hersteller müssen die Leistungsbewertungsberichte auf der Grundlage neuer Erkenntnisse ständig aktualisieren.
Das regulatorische Umfeld: Die EU IVDR und ihre Entwicklung
Die im Jahr 2017 eingeführte und im Mai 2022 in Kraft getretene EU IVDR ist für Hersteller von In vitro Diagnostika erheblich strenger als die vorherige Richtlinie über In vitro Diagnostika. Solche Unterschiede betreffen das Klassifizierungsverfahren, die stärkere Einbindung Benannter Stellen und die zusätzliche Überwachung nach dem Inverkehrbringen. Gemäß der Verordnung müssen alle CE gekennzeichneten In vitro Diagnostika die Kriterien für Sicherheit, Leistung und wissenschaftliche Validität erfüllen. Gesundheitseinrichtungen, die hausinterne In vitro Diagnostika verwenden, müssen grundlegende Sicherheits und Leistungskriterien erfüllen, sind jedoch im Falle einer nicht kommerziellen Verbreitung nicht verpflichtet, ihre Produkte von Regulierungsbehörden bewerten zu lassen. Die IVDR erfordert zusätzliche Dokumentationen, namentlich muss der Hersteller die wissenschaftliche Validität seines Produkts nachweisen, was bedeutet, dass es nicht nur sicher und wirksam, sondern auch wissenschaftlich validiert sein muss.
Kernanforderungen für den Nachweis der wissenschaftlichen Validität
Für jedes In vitro Diagnostikum muss die wissenschaftliche Validität nachgewiesen werden. Zu diesem Zweck sollte der Hersteller Folgendes nachweisen:
Den aktuellen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse über den Biomarker und seine Assoziation mit der Krankheit.
Eine systematische Literaturrecherche mit Schwerpunkt auf von Experten begutachteten Forschungsartikeln, Metaanalysen und klinischen Leitlinien.
Die Rückverfolgbarkeit der Quellen und eine Qualitätsbewertung der gesamten herangezogenen Literatur.
Die Methodik, welche die Literatursuche und die Bewertungsmethode umfasst.
Eine Gesamtschlussfolgerung über die Stärke der Assoziation und gegebenenfalls eine Begründung bei fehlenden oder widersprüchlichen Daten.
Die Validität wissenschaftlicher Belege für die in den Abschnitten 1 bis 9 des Anhangs I genannten allgemeinen Sicherheits und Leistungsanforderungen ist zusammen mit den Leistungsdaten des Produkts von wesentlicher Bedeutung.
Leistungsbewertung unter der IVDR
Die Leistungsbewertung von In vitro Diagnostika erfolgt anhand von drei Hauptkomponenten:
der wissenschaftlichen Validität,
der analytischen Leistung und
der klinischen Leistung.
Die wissenschaftliche Validität ist der Nachweis der wissenschaftlichen Relevanz des Biomarkers für den fraglichen medizinischen Zustand oder physiologischen Zustand. Die analytische Leistung stellt sicher, dass das Produkt in der Lage ist, den gewünschten Analyten zu messen, während die klinische Leistung die Leistung des Produkts mit den klinischen Ergebnissen verknüpft und sicherstellt, dass das Produkt in der Praxis funktioniert. Alle diese drei Komponenten bilden die Grundlage der Leistungsbewertung und jede von ihnen muss in der technischen Dokumentation des Produkts dokumentiert und kontinuierlich aktualisiert werden.
Verfahren zur Einhaltung der wissenschaftlichen Validität in der Herstellung
Gewährleistung eines effizienten Leistungsbewertungsprogramms, das die Bewertung der wissenschaftlichen Validität gemäß Anhang XIII der IVDR umfasst.
Durchführung regelmäßiger Literaturrecherchen, Aufrechterhaltung des aktuellen Stands der Erkenntnisse und Sicherstellung, dass alle Prozesse und Ergebnisse aufgezeichnet werden.
Einrichtung klinischer Bewertungsverfahren, falls eine Literaturlücke besteht, wie beispielsweise Machbarkeitsstudien und klinische Leistungsstudien.
Hinweis: Für den Fall einer interventionellen klinischen Leistungsstudie wurden die analytische Leistung und die wissenschaftliche Validität unter Berücksichtigung des Stands der Technik nachgewiesen. Falls die wissenschaftliche Validität des begleitdiagnostischen Tests nicht nachgewiesen wurde, muss eine wissenschaftliche Begründung für die Verwendung des Biomarkers erfolgen.
Offizielle Leitlinien und unterstützende Materialien
Was die wissenschaftliche Validität der Produkte im Einklang mit der IVDR betrifft, können offizielle Leitlinien wie MDCG Dokumente herangezogen werden, insbesondere das Dokument MDCG 2020-16, das einen Einblick in die Klassifizierung und die Einhaltung der IVDR gibt. Darüber hinaus können Hersteller den Anhang XIII der IVDR prüfen, um sich mit den Verfahren der Leistungsbewertung vertraut zu machen, welche die wissenschaftliche Validität einschließen. Regulierungsbehörden und Beratungsunternehmen stellen unterstützende Materialien zur Verfügung, um Hersteller bei den Prozessen der wissenschaftlichen Validität und Leistungsbewertung unter der IVDR zu unterstützen. Es ist von entscheidender Bedeutung, die regulatorischen Updates der EMA und von Experten begutachtete Artikel ständig zu verfolgen.
Vergleichsstudie: EU IVDR im Vergleich zu anderen internationalen regulatorischen Rahmenbedingungen für In vitro Diagnostika
Um ein klares Verständnis davon zu bekommen, wie sich die EU IVDR von anderen internationalen Rahmenbedingungen unterscheidet, finden Sie hier die Vergleichstabelle:
Aspekt | EU IVDR 2017/746 | US FDA (510(k) / PMA) | Japan (PMDA) | Kanada (Health Canada) | Indien (CDSCO) |
|---|---|---|---|---|---|
Risikoklassifizierungssystem | Vier-Klassen-System (A, B, C, D) | Risikobasiert, kein offizielles Klassifizierungsschema | Risikobasiert, ähnlich wie die Systeme der USA und der EU | Ähnlich wie das Klassifizierungssystem der EU | Risikobasiert, an globalen Normen ausgerichtet |
Anforderung an die wissenschaftliche Validität | Muss die Assoziation des Analyten mit dem klinischen Zustand nachweisen | Für neue Tests erforderlich, aber weniger strukturiert | Ähnlich wie in der EU, erfordert Validierungsstudien | Ähnlich wie in der EU, erfordert Nachweise für die klinische Validität | Zwingend erforderlich für alle In vitro Diagnostika, dokumentierte Nachweise erforderlich |
Leistungsbewertung | Muss die wissenschaftliche Validität sowie die analytische und klinische Leistung dokumentieren | Konzentriert sich auf die analytische Leistung, klinische Leistung in einigen Fällen erforderlich | Betont die klinische und analytische Leistung | Erfordert die Validierung sowohl der analytischen als auch der klinischen Leistung | Erfordert wissenschaftliche Validität und Leistungsdaten |
Risikoklassifizierung und wissenschaftliche Validität
Gemäß der EU IVDR Verordnung hängt der Umfang der zum Nachweis der wissenschaftlichen Validität erforderlichen Belege von der Risikoklassifizierung des Produkts ab. Die risikobasierte Klassifizierung ist gemäß der IVDR in vier Kategorien unterteilt: Klasse A, B, C und D. Klasse A stellt die Kategorie mit dem geringsten Risiko dar, während Klasse D die Kategorie mit dem höchsten Risiko ist.
Klasse A: Produkte mit geringem Risiko müssen durch eine Literaturrecherche wissenschaftlich validiert werden und es müssen genügend Informationen vorliegen, um die Relevanz des Biomarkers für den medizinischen Zweck nachzuweisen. Die Anzahl der Referenzen und die Datenmenge sind unter Umständen nicht so hoch wie bei anderen Produkttypen.
Klasse B: Diese Produkte bergen ein mäßiges Risiko und der Nachweis der wissenschaftlichen Validität sollte umfassend sein. In diesem Fall sollte mindestens eine systematische Literaturrecherche vorliegen, es können jedoch auch andere Beweisquellen herangezogen werden, die die Verbindung zwischen dem Analyten und der Krankheit belegen.
Klasse C: Produkte mit hohem Risiko erfordern das höchste Maß an Nachweisen für die wissenschaftliche Validität. Zu diesem Zweck sollten zahlreiche Referenzen und Informationen über die klinische Validierung und Forschung vorliegen.
Klasse D: Die Produkte mit dem höchsten Risiko erfordern das allerhöchste Maß an Nachweisen für die wissenschaftliche Validität. Es sollte das höchstmögliche Niveau an Belegen für die wissenschaftliche Validität vorliegen, einschließlich von Experten begutachteter Literatur und klinischer Validierung.
Validität von In vitro Diagnostika der Klasse A unter Regel 5(b) der IVDR
Die IVDR Regel 5 klassifiziert eine breite Palette von In vitro Diagnostika in verschiedene Gruppen, darunter In vitro Diagnostika der Klasse A. Regel 5(b) beschreibt Instrumente, die von Herstellern speziell für die Verwendung in In vitro Diagnoseverfahren hergestellt wurden, als In vitro Diagnostika der Klasse A.
Die wissenschaftliche Validität solcher In vitro Diagnostika ist wichtig, um zu gewährleisten, dass das Produkt seinen vorgesehenen Zweck wirksam und effizient erfüllt. Die wissenschaftliche Validität für In vitro Diagnostika in Regel 5(b) wird als Nachweis dafür beschrieben, dass das Produkt bestimmte Qualitätsstandards erfüllt, um ein genaues Ergebnis zu liefern. Dieser Standard umfasst nicht nur die Herstellung und den Verwendungszweck des Produkts, sondern auch die Fähigkeit des Produkts, eine vom Hersteller angegebene Diagnose zu liefern.
Hersteller von In vitro Diagnostika müssen den Nachweis der Eignung für die Leistung des Instruments erbringen, wie es die Regeln der IVDR vorschreiben. Die bereitgestellte Dokumentation sollte belegen, dass die Leistung des Instruments trotz seines relativ geringen Risikos für die vorgesehenen In vitro Diagnoseverfahren geeignet ist.
Identifizierung relevanter Softwaremodelle und Erstellung der wissenschaftlichen Validität für IVD MDSW
Für den Fall, dass medizinische Gerätesoftware im Zusammenhang mit In vitro Diagnostika steht, ist es für Hersteller wichtig, sicherzustellen, dass sie die Software im Hinblick auf die wissenschaftliche Validität klassifizieren.
Es gibt verschiedene Softwaremodelle je nach ihrem Verwendungszweck:
Eigenständige MDSW mit klinischem Nutzen: Das Softwaremodell, das für medizinische Zwecke bestimmt ist, um einen klinischen Nutzen zu bieten, benötigt daher eine umfassende klinische und Leistungsbewertung wie beispielsweise Software, die Krankheiten erkennen oder bei deren Diagnose helfen kann
Software, die ein anderes Medizinprodukt steuert oder beeinflusst: Software, die ein anderes Medizinprodukt steuert oder beeinflusst und nicht für den direkten klinischen Nutzen bestimmt ist wie beispielsweise Software zur Steuerung von Insulinpumpen. Hier wird die klinische Leistung durch das Produkt bestimmt, das sie steuert.
Wissenschaftliche Validität für IVD MDSW
Um die wissenschaftliche Validität für IVD MDSW nachzuweisen, müssen die Hersteller belegen, dass die Ergebnisse der Software auf der Grundlage der Softwareeingaben und der verwendeten Algorithmen wissenschaftlich valide sind und mit dem klinischen Zustand oder dem physiologischen Zustand zusammenhängen, der das Ziel des Produkts darstellt.
Dies kann nachgewiesen werden durch:
Literaturrecherche,
klinische Leistungsstudien,
kuratierte Datenbanken oder Registerdaten und
eigene klinische Prüfungen des Herstellers
Anforderungen an die wissenschaftliche Validität von Kalibratoren und Kontrollmaterialien in In vitro Diagnostika
Die wissenschaftliche Validität von Kalibratoren und Kontrollmaterialien in In vitro Diagnostika ist von wesentlicher Bedeutung, um die Richtigkeit und Zuverlässigkeit der erzielten Ergebnisse zu gewährleisten. Gemäß der IVDR kann die wissenschaftliche Validität eines Produkts als Verbindung zwischen einem Analyten und einem klinischen Zustand oder physiologischen Zustand definiert werden. Bei Kalibratoren und Kontrollmaterialien sollte die wissenschaftliche Validität durch den Nachweis bestätigt werden, dass die darin enthaltenen Analyten eine genaue Korrelation mit bestimmten klinischen Zuständen aufweisen. Es kann möglich sein, bereits verfügbare Informationen aus der Literatur oder anderen Quellen zu nutzen, um die wissenschaftliche Validität zu bestätigen. In Fällen jedoch, in denen nicht genügend Informationen zu diesem Thema vorliegen oder es sich um ein neues Produkt handelt, können zusätzliche Informationen wie beispielsweise Leistungsstudien erforderlich sein.
Auswirkungen der Durchsetzung der IVDR
Um die Durchsetzung der IVDR zu erfüllen, muss der Hersteller im Rahmen der Konformitätsbewertung und der technischen Dokumentation wissenschaftlich valide und aktualisierte Informationen vorlegen. Dies bedeutet in diesem Fall, dass der Hersteller im Zuge der Einreichung unter der IVDR nicht nur Aktualisierungen der technischen Dokumentation vornehmen, sondern auch deren wissenschaftliche Validität nach den neuesten wissenschaftlichen Standards nachweisen muss. Der Prozess umfasst eine Bewertung von Biomarkern und anderen wissenschaftlichen Daten, was aufgrund der hohen Standards, die durch das Einreichungsverfahren unter der IVDR gesetzt werden, Zeit in Anspruch nehmen kann.
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