Literaturrecherchebericht (LRR) gemäß IVDR

Einführung

Gemäß der Verordnung über In-vitro-Diagnostika (EU) 2017/746 (IVDR) ist ein Literaturberichtsbericht ein obligatorischer Bestandteil des klinischen Evidenzpakets, das im Rahmen des Leistungsbewertungsberichts (PER) einzureichen ist. Seine Aufgabe besteht darin, einen umfassenden und systematischen Einblick in bestehende veröffentlichte Daten zu geben, die für das IVD-Produkt relevant sind. Die Bewertung soll zeigen, wie durch Peer-Review geprüfte Nachweise die wissenschaftliche Validität, die analytische Leistung und die klinische Leistung des Produkts unterstützen. Die Literaturbewertung ist keine einmalige Aktivität, sondern Teil eines kontinuierlichen Leistungsbewertungsprozesses, der in Zulassungsanträge, Aktualisierungen nach dem Inverkehrbringen und Audits der Benannten Stellen einfließt.

Zuordnung von Evidenz zu wissenschaftlicher Validität, analytischer und klinischer Leistung

IVDR (2017/746): Für In-vitro-Diagnostika sind Hersteller verpflichtet, im Rahmen der klinischen Bewertung eine Leistungsbewertung durchzuführen, die auf drei Säulen basiert:

1. Wissenschaftliche Validität

2. Analytische Leistung

3. Klinische Leistung

Wissenschaftliche Validität - „'wissenschaftliche Validität eines Analyt' bezeichnet die Assoziation eines Analyt mit einer klinischen Erkrankung oder einem physiologischen Zustand.“ (IVDR Artikel 2(38))

Analytische Leistung - „'analytische Leistung' bezeichnet die Fähigkeit eines Produkts, einen bestimmten Analyt korrekt nachzuweisen oder zu messen.“ (IVDR Artikel 2(40))

Klinische Leistung - „'klinische Leistung' bezeichnet die Fähigkeit eines Produkts, Ergebnisse zu liefern, die mit einer bestimmten klinischen Erkrankung oder einem physiologischen oder pathologischen Prozess oder Zustand in Übereinstimmung mit der Zielgruppe und dem vorgesehenen Anwender korrelieren.“ (IVDR Artikel 2(41))

Leistungsbewertung - „'Leistungsbewertung' bezeichnet die Bewertung und Analyse von Daten zur Feststellung oder Überprüfung der wissenschaftlichen Validität, der analytischen und, falls zutreffend, der klinischen Leistung eines Produkts.“ (IVDR Artikel 2(44))
Verweise auf Anhang XIII und Artikel 56:

• Anhang XIII Teil A fordert, dass Ihr PER die wissenschaftliche Validität, die analytische Leistung und die klinische Leistung nachweist und die Methodik der Literatursuche, das Protokoll sowie den Suchbericht enthält.

• Artikel 56 Absatz 3 erfordert ein definiertes und methodisch einwandfreies Verfahren zum Nachweis von (a) wissenschaftlicher Validität, (b) analytischer Leistung und (c) klinischer Leistung, wobei die Schlussfolgerungen die klinische Evidenz des Produkts bilden.

Regulatorischer Rahmen: Literaturberichtsbericht

Gemäß der In-vitro-Diagnostika-Verordnung (IVDR) 2017/746 müssen Hersteller die Evidenz für ihre Produkte durch eine strukturierte Leistungsbewertung erstellen und aufrechterhalten. Diese Bewertung ist erforderlich, um nachzuweisen, dass das Produkt seine vorgesehene Leistung konsistent erbringt und für seinen Verwendungszweck sicher ist. Die IVDR legt klar fest, dass die Leistungsbewertung auf drei miteinander verknüpften Säulen basieren muss:

Wissenschaftliche Validität

Nachweis der Assoziation des Analyt oder Biomarkers mit der klinischen Erkrankung oder dem physiologischen Zustand von Interesse. Dies stellt sicher, dass die dem Produkt zugrunde liegenden wissenschaftlichen Prinzipien fundiert und vertretbar sind.

• Anhang XIII Teil A Abschnitt 1.2.1: Verpflichtet Hersteller, alle verfügbaren wissenschaftlichen Daten einschließlich der Peer-Review-Literatur zu sammeln und zu bewerten, um die Beziehung zwischen dem Analyt beziehungsweise Marker und dem Zustand zu stützen.

• Die Literaturbewertung hilft hierbei, ein solides wissenschaftliches Fundament für die Behauptungen aufzubauen.

Analytische Leistung

Nachweis, wie gut das Produkt den Analyt misst, den es zu messen vorgibt (zum Beispiel Präzision, Richtigkeit, Nachweisgrenze). Diese Säule konzentriert sich auf laborbasierte Nachweise und nicht auf klinische Studien.

• Obwohl sie primär auf internen Prüfungen basiert, kann die Literaturbewertung die Angaben zur analytischen Leistung unterstützen oder ergänzen, insbesondere wenn ähnliche Produkte oder Methoden in Peer-Review-Publikationen beschrieben werden.

• Anhang XIII Teil A Abschnitt 1.2.2

Klinische Leistung

Nachweis der Fähigkeit des Produkts, Ergebnisse zu liefern, die mit einer definierten klinischen Erkrankung oder einem physiologischen Zustand korrelieren, wodurch der klinische Nutzen belegt wird.

• Anhang XIII Teil A Abschnitt 1.2.3: Weist ausdrücklich darauf hin, dass klinische Leistungsdaten aus klinischen Leistungsstudien, Literaturbewertungen oder einer Kombination aus beidem abgeleitet werden können.

• Hier kann die Literaturbewertung häufig neue Studien ersetzen, insbesondere bei Produkten mit geringerem Risiko oder gut etablierten Tests, solange die Daten robust, relevant und systematisch sind.

Integration in den Leistungsbewertungsbericht (PER)

Die IVDR schreibt vor, dass die Ergebnisse der Literaturbewertung, welche die wissenschaftliche Validität, die analytische Leistung und die klinische Leistung abdecken, im Leistungsbewertungsbericht (PER) zusammengeführt werden müssen:

• Anhang XIII Teil A Abschnitt 2.3.2: Bestimmt, dass der PER eine umfassende, kritische Bewertung der gesammelten Evidenz, einschließlich der Literatur, enthalten muss. Dieser Bericht belegt die Konformität des Produkts mit den grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen (GSPRs) gemäß Anhang I.

• Der PER dient als Dokument, welches alle Nachweise einschließlich der Literaturbefunde zusammenfasst, und ist Teil der technischen Dokumentation, die der Benannten Stelle zur Prüfung vorgelegt wird.

Warum dies wichtig ist

• Rückverfolgbarkeit: Literaturbefunde müssen transparent mit spezifischen Leistungsansprüchen verknüpft sein.

• Systematischer Ansatz: Suchmethoden, Ein- und Ausschlusskriterien sowie die kritische Bewertung müssen dokumentiert werden, um der Prüfung durch die Benannte Stelle standzuhalten.

• Kontinuierliche Aktualisierung: Anhang XIII erfordert zudem, dass die Literaturbewertung regelmäßig im Rahmen des Prozesses der Leistungsnachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen (PMPF) aktualisiert wird, um eine fortlaufende Compliance zu gewährleisten.

Der Literaturberichtsbericht (LRR) im Rahmen der IVDR ist ein wesentlicher Bestandteil des Leistungsbewertungsplans (PEP) und des Leistungsbewertungsberichts (PER). Er unterstützt direkt die drei von der IVDR vorgeschriebenen Säulen und liefert die dokumentarischen Nachweise, die für den Nachweis der Konformität mit den EU-Anforderungen erforderlich sind.

Wo sich die Literaturbewertung in die Leistungsbewertung einfügt

Die Literaturbewertung ist ein wesentlicher Bestandteil des Leistungsbewertungsprozesses gemäß IVDR Artikel 56 und Anhang XIII. Sie unterstützt direkt die drei Kernsäulen der Evidenz, die im Leistungsbewertungsbericht (PER) behandelt werden müssen.

Bericht über die wissenschaftliche Validität (SVR): Weist nach, dass der vom Produkt anvisierte Analyt oder Marker wissenschaftlich mit der klinischen Erkrankung oder dem physiologischen Zustand verknüpft ist, den es erkennen oder überwachen soll.

Bericht über die analytische Leistung (APR): Legt durch Studien und unterstützende Literatur den Nachweis vor, dass das Produkt den vorgesehenen Analyt präzise und zuverlässig messen kann.

Bericht über die klinische Leistung (CPR): Liefert Daten zur klinischen Wirksamkeit des Produkts, gestützt auf klinische Studien, Daten aus der Praxis oder veröffentlichte Peer-Review-Literatur.

Gemäß Anhang XIII muss die Literaturbewertung im Leistungsbewertungsplan (PEP) im Voraus definiert werden. Dieser Plan sollte das Ziel der Bewertung, die Suchmethodik, die Auswahlkriterien sowie die Art und Weise der Bewertung und Nutzung der Literatur festlegen. Wenn der Hersteller keine klinische Leistungsstudie durchführt, ist die Literaturbewertung umso entscheidender, um klinische Ansprüche oder die Äquivalenz mit anderen Produkten zu begründen.

Der PER selbst muss Folgendes enthalten:

• Eine klar beschriebene Methodik der Literatursuche: welche Datenbanken verwendet wurden, Suchbegriffe, Filter sowie Ein- und Ausschlusskriterien.

• Das Suchprotokoll: Definition von Parametern wie Zeitrahmen, Sprachbeschränkungen und der Beschränkung auf ausschließlich durch Peer-Review geprüfte Quellen.

• Den Suchbericht: einschließlich Übersichtstabellen der identifizierten Literatur, kritischer Bewertungen und Verknüpfungen zu Leistungsansprüchen.

Referenz: Verordnung (EU) 2017/746, Anhang XIII Teil A, Abschnitte 1.2 und 1.3

Entwurf eines konformen Suchprotokolls für die Literaturbewertung

• Datenbanken: Nutzen Sie primäre wissenschaftliche Verzeichnisse wie PubMed, Embase, Scopus und Cochrane Library, NIH Clinical Trials, NICE sowie Zmed (Livivo), MAUDE (das Meldesystem für unerwünschte Ereignisse der FDA), MHRA (Großbritannien), HPRA (Irland) und TGA (Australien), um qualitativ hochwertige Peer-Review-Daten zu gewährleisten.

• Filter: Legen Sie klare Grenzen für Sprache und Veröffentlichungsdatum fest, die auf die Produktentwicklung und die regulatorischen Anforderungen abgestimmt sind.

• Boolesche Strategien: Kombinieren Sie Schlüsselwörter mithilfe boolescher Logik (AND, OR, NOT), um die Suchergebnisse im Hinblick auf Sensitivität und Spezifität abzustimmen.

• Auswahlkriterien: Definieren Sie Ein- und Ausschlussregeln basierend auf dem Studiendesign (zum Beispiel klinische Studien, Reviews), der Relevanz für die Population, der Produkttechnologie und dem Anwendungskontext.

Aktualisierungen, PMS beziehungsweise PSUR und PMPF Verknüpfungen

Literaturbewertungen im Rahmen der IVDR sind Teil eines fortlaufenden, dynamischen Leistungsbewertungsprozesses. Sie müssen regelmäßig aktualisiert werden, um neue Daten zu berücksichtigen, die nach dem Inverkehrbringen des Produkts gewonnen wurden. Dies ist besonders wichtig für Produkte der Klassen C und D, bei denen Artikel 56 Absatz 6 und Anhang XIII Teil A Abschnitt 1.3.2 vorschreiben, dass der Leistungsbewertungsbericht (PER) mindestens jährlich zu aktualisieren ist.

Integration der Überwachung nach dem Inverkehrbringen (PMS)

Ihr PMS-Plan muss in Übereinstimmung mit den Artikeln 78 bis 80 festlegen, wie Sie kontinuierlich relevante klinische und Leistungsdaten sammeln und bewerten. Dies umfasst:

• Nutzerfeedback, Kundenreklamationen und Vigilanzberichte

• Markterfahrung und technische Fehler

• Neu veröffentlichte wissenschaftliche Literatur über das Produkt oder ähnliche Produkte

Alle diese Datenquellen müssen im Hinblick auf ihre Auswirkungen auf bestehende Leistungsansprüche überprüft werden. Weisen sie auf potenzielle Probleme oder neue Vorteile hin, muss die Literaturbewertung entsprechend angepasst werden.

Regelmäßiger aktualisierter Bericht über die Sicherheit (PSUR)

Für Produkte der Klassen C und D muss der PSUR (gemäß Artikel 81) mindestens jährlich erstellt werden und Folgendes enthalten:

• Eine Zusammenfassung der PMS-Ergebnisse

• Wichtige Ergebnisse aus den Aktivitäten der Leistungsnachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen (PMPF)

• Eine aktualisierte Nutzen-Risiko-Schlussfolgerung

Der PSUR stützt sich direkt auf den aktualisierten PER und die Literaturbewertung. Identifiziert die Literaturbewertung neu auftretende Risiken oder einen Wirksamkeitsverlust, muss sich dies im PSUR widerspiegeln.

Verbindung zwischen PMPF und Literaturbewertung

PMPF-Aktivitäten (beschrieben in Anhang XIII Teil B) erfassen nach dem Inverkehrbringen klinische und Leistungsdaten aus der Praxis. Dies kann Nachbeobachtungsstudien, Register oder Umfragen umfassen. Erkenntnisse aus dem PMPF-Prozess:

• Helfen bei der Bestätigung der laufenden wissenschaftlichen Validität und klinischen Relevanz

• Identifizieren Bereiche, die weiterer Untersuchungen oder Evidenz bedürfen

• Fließen in die Literaturbewertung und den PER zurück

Der Rückkopplungskreislauf

Benannte Stellen erwarten einen gut dokumentierten Rückkopplungskreislauf:

1. PMS erfasst neue Daten

2. Daten werden auf Relevanz für die Leistungsansprüche geprüft

3. Die Literaturbewertung wird entsprechend aktualisiert

4. Aktualisierungen fließen in den PER, den SSP und den PSUR ein

Referenzen: Verordnung (EU) 2017/746 — Artikel 56(6), 78 bis 81; Anhang XIII Teil A Abschnitt 1.3.2; Anhang XIII Teil B

Fazit

Der Literaturberichtsbericht ist ein Eckpfeiler für den Nachweis der Konformität mit der IVDR. Er bietet eine wissenschaftlich fundierte und ressourceneffiziente Möglichkeit, Leistungsnachweise zu erbringen, insbesondere wenn klinische Studien unpraktikabel oder unnötig sind. Um eine kontinuierliche Compliance zu gewährleisten, sollten Hersteller diese Berichte als lebendige Dokumente behandeln und sie im Rahmen der PMS- beziehungsweise PMPF-Aktivitäten aktualisieren. Ein sorgfältig erstellter Literaturberichtsbericht stärkt die Glaubwürdigkeit der Leistungsansprüche des Produkts und erleichtert ein reibungsloseres Zulassungsverfahren.

Referenzen

1. Artikel 56 – Leistungsbewertung und klinische Evidenz (Umfang, Methodik, Aktualisierungszyklus).

2. Anhang XIII Teil A – Anforderungen an den PER, einschließlich der Methodik, des Protokolls und des Berichts zur Literatursuche sowie der Teilberichte.

3. Artikel 29 – Kurzbericht über Sicherheit und Leistung (C/D), Abstimmung mit dem PER.

4. Artikel 78 bis 81 – PMS-System, PMS-Bericht (A/B), PSUR (C/D) und Nutzung von Literatur im Rahmen des PMS.

5. Artikel 2 – Definitionen von wissenschaftlicher Validität, analytischer Leistung, klinischer Leistung und Leistungsbewertung.

6. MDCG 2022-2 - Leitfaden zu den allgemeinen Grundsätzen der klinischen Evidenz für In-vitro-Diagnostika (IVDs)

Wie Morulaa Sie unterstützt

Morulaa unterstützt IVD-Hersteller bei der Einhaltung der IVDR durch die Durchführung strukturierter Literaturbewertungen, die Erstellung vollständiger Leistungsbewertungsberichte (SVR, APR, CPR) und die Abstimmung der Dokumentation mit Artikel 56 und Anhang XIII. Wir helfen bei der Umsetzung von PMS-Plänen, bereiten PSURs für Produkte der Klassen C und D vor und entwerfen PMPF-Strategien. Unser Team sorgt für die Rückverfolgbarkeit von Ansprüchen, schließt technische Lücken und bereitet Sie mit aktuellen, auditbereiten Dokumenten auf die Überprüfungen durch Benannte Stellen vor.