Literaturrecherchebericht LRR unter der IVDR

Die Verordnung (EU) 2017/746 über In-vitro-Diagnostika (IVDR) verlangt den Literaturbericht als obligatorischen Bestandteil des klinischen Nachweises, der in den Leistungsbewertungsbericht (PER) aufgenommen wird. Sein Zweck ist es, ein systematisches Verständnis der vorhandenen Daten aus veröffentlichten Quellen im Zusammenhang mit dem In-vitro-Diagnostikum zu vermitteln. Die Literaturbewertung sollte die Verbindung zwischen den wissenschaftlichen Erkenntnissen aus der von Fachkreisen geprüften Literatur und der wissenschaftlichen Gültigkeit, der analytischen Leistung sowie der klinischen Leistung des Produkts aufzeigen.

Zuordnung von Nachweisen zur Validität der Instrumente

IVDR (2017/746): Hersteller von In-vitro-Diagnostika müssen im Rahmen ihrer klinischen Bewertung eine Leistungsbewertung durchführen, die auf drei Säulen basiert:

1. Wissenschaftliche Validität

2. Analytische Leistung

3. Klinische Leistung

Validität (wissenschaftlich) - „‚wissenschaftliche Validität eines Analyt‘ bezeichnet die Beziehung zwischen einem Analyt und einem klinischen Zustand oder einem physiologischen Zustand.“ (Artikel 2 (38), IVDR)

Leistung (analytisch) - „‚analytische Leistung‘ bezeichnet die Fähigkeit eines Produkts, einen bestimmten Analyt korrekt nachzuweisen oder zu messen.“ (Artikel 2 (40), IVDR)

Leistung (klinisch) - „‚klinische Leistung‘ bezeichnet die Fähigkeit eines Produkts, Ergebnisse zu liefern, die mit einem bestimmten klinischen Zustand oder einem physiologischen oder pathologischen Prozess oder Zustand korrelieren.“ (Artikel 2 (41), IVDR)

Leistungsbewertung - „‚Leistungsbewertung‘ bezeichnet die Bewertung und Analyse von Daten zur Feststellung oder Bestätigung der wissenschaftlichen Validität, der analytischen und gegebenenfalls der klinischen Leistung eines Produkts.“ (Artikel 2 (44), IVDR)

Verknüpfungen mit Anhang XIII und Artikel 56:

• Teil A von Anhang XIII besagt, dass Ihr PER die wissenschaftliche Validität, die analytische Leistung und die klinische Leistung aufzeigen sowie die Methodik, das Protokoll und den Suchbericht der Literatursuche enthalten muss.

• Artikel 56 Absatz 3 besagt, dass eine klar definierte und wissenschaftlich fundierte Methode zur Erbringung des Nachweises der wissenschaftlichen Validität (a), der analytischen Leistung (b) und der klinischen Leistung (c) vorhanden sein muss, welche die klinischen Daten des Produkts bilden.

Regulatorischer Rahmen: Literaturbericht

• Gemäß der In-vitro-Diagnostika-Verordnung (IVDR) 2017/746 müssen Hersteller Nachweise für ihr Produkt erstellen und aufbewahren, indem sie eine systematische Leistungsbewertung durchführen. Diese Leistungsbewertung ist erforderlich, um sicherzustellen, dass das Produkt in seiner beabsichtigten Leistung wirksam und zudem sicher ist. Gemäß der IVDR muss die Leistungsbewertung auf drei voneinander abhängigen Säulen beruhen: Wissenschaftliche Validität.

• Nachweis, dass eine Beziehung zwischen dem Analyt oder Biomarker und dem klinischen oder physiologischen Zustand besteht. Dies belegt, dass die wissenschaftliche Grundlage des Produkts fundiert und gerechtfertigt ist.

• Anhang XIII, Teil A, Abschnitt 1.2.1: Hersteller müssen alle verfügbaren wissenschaftlichen Daten (einschließlich von Fachkreisen geprüfter Literatur) sammeln und analysieren, um die Beziehung zwischen Analyt beziehungsweise Marker und Zustand nachzuweisen.

Leistung der analytischen Messung

• Nachweis der Fähigkeit des Messsystems, die Konzentration des Zielanalyt zu bestimmen, die es angeblich bestimmen kann (zum Beispiel Präzision, Richtigkeit, Nachweisgrenze). Bei dieser Säule geht es ausschließlich um laborbasierte Nachweise, nicht um klinische Evidenz.

• Während die Nachweise für diese Säule hauptsächlich aus internen Prüfungen stammen, kann die Literaturbewertung zusätzliche Informationen liefern.

• Anhang XIII, Teil A, Abschnitt 1.2.2

Klinische Leistung

• Die Fähigkeit des Produkts, Ergebnisse zu liefern, die mit einem bestimmten klinischen Zustand oder physiologischen Zustand korrelieren, und somit den klinischen Nutzen zu belegen.

• Anhang XIII, Teil A, Abschnitt 1.2.3: Besagt direkt, dass die Daten zur klinischen Leistung durch eine klinische Leistungsstudie, eine Literaturbewertung oder eine Kombination aus beiden gewonnen werden können.

• In diesem Fall kann die Literaturbewertung selbst anstelle der Durchführung neuer Studien ausreichen, insbesondere bei Produkten mit geringem Risiko oder bereits bewährten Tests.

Einbindung in den Leistungsbewertungsbericht (PER)

• Gemäß den IVDR-Richtlinien ist es erforderlich, die im Rahmen der Literaturbewertung gewonnenen Informationen zur wissenschaftlichen, analytischen und klinischen Leistung in den Leistungsbewertungsbericht (PER) aufzunehmen:

• Anhang XIII, Teil A, Abschnitt 2.3.2: Der PER muss eine kritische Bewertung der gesammelten Nachweise, einschließlich der Literatur, enthalten. Dieses Dokument zeigt die Konformität des Produkts mit den GSPR des Anhangs I.

• Der PER dient als Zusammenfassung der Nachweise, welche die Literaturinformationen enthält, und ist Teil der von der Benannten Stelle geprüften technischen Dokumentation.

Die Bedeutung dieses Schrittes

Rückverfolgbarkeit: Literaturergebnisse müssen auf bestimmte Leistungsansprüche genau rückverfolgbar sein.

Systematischer Ansatz: Der systematische Ansatz bei der Identifizierung von Literatur, die Auswahlkriterien und die kritische Bewertung müssen für die Begutachtung durch die Benannte Stelle vollständig dokumentiert werden.

Kontinuierliche Aktualisierungen: Darüber hinaus müssen kontinuierliche Aktualisierungen der Literaturbewertung über die Leistungsnachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen (PMPF) erfolgen.

Der Literaturbericht ist ein obligatorischer Bestandteil des Leistungsbewertungsplans und des Leistungsbewertungsberichts unter der IVDR. Dieses Dokument unterstützt die drei von der IVDR geforderten Säulen und dient als notwendige Dokumentation zum Nachweis der Konformität mit EU-Standards.

Wo die Literaturbewertung bei der Leistungsbewertung eine Rolle spielt

Eine Literaturbewertung spielt eine Schlüsselrolle bei dem gemäß IVDR Artikel 56 und Anhang XIII geforderten Leistungsbewertungsverfahren, da sie dazu beiträgt, die drei Hauptsäulen für Nachweise zu liefern, die im Leistungsbewertungsbericht (PER) abgedeckt werden müssen.

Bericht über die wissenschaftliche Validität (SVR): Weist nach, dass eine wissenschaftlich etablierte Beziehung zwischen dem vom Produkt gemessenen Marker oder Analyt und dem untersuchten klinischen oder physiologischen Zustand besteht.

Bericht über die analytische Leistung (APR): Zeigt die Studien und Literatur, die belegen, dass das Produkt in der Lage ist, den Analyt genau zu messen.

Bericht über die klinische Leistung (CPR): Enthält die Daten, welche die klinische Leistung des Produkts durch klinische Studien, Daten aus der Praxis oder von Fachkreisen geprüfte Literatur belegen.

Gemäß Anhang XIII sollte die Literaturbewertung im Leistungsbewertungsplan (PEP) vordefiniert sein, in dem das Ziel der Bewertung, die Suchstrategie, die Einschluss und Ausschlusskriterien sowie die Bewertung der Literatur enthalten sein sollten. Wenn der Hersteller keine klinische Leistungsstudie durchführt, wird die Literaturbewertung zudem noch wichtiger.

Der PER sollte Folgendes enthalten:

Methodik der Literatursuche: Informationen zu den durchsuchten Datenbanken, Suchbegriffen und angewandten Filtern.

• Suchprotokoll: Festlegung der Suchparameter wie Zeitrahmen, Sprachbeschränkungen und der Beschränkung auf ausschließlich von Fachkreisen geprüfte Artikel.

• Suchbericht: mit Übersichtstabellen der relevanten geprüften Literatur, der kritischen Bewertung und den Leistungsansprüchen.

• Referenzen: Verordnung (EU) 2017/746, Anhang XIII Teil A, Abschnitte 1.2 und 1.3

Gestaltung der Literaturbewertung zur Erfüllung der Anforderungen

Suchstrategie

• Datenbanken: Stellen Sie sicher, dass Sie anerkannte wissenschaftliche Datenbanken nutzen, darunter PubMed, Embase, Scopus und Cochrane Library, NIH Clinical Trials, NICE und Zmed (Livivo), MAUDE (das System der FDA zur Meldung von unerwünschten Ereignissen), MHRA (Großbritannien), HPRA (Irland) und TGA (Australien).

• Filter: Geben Sie die entsprechende Sprache und das Veröffentlichungsdatum basierend auf dem Zweck der Forschung und dem Produktdesign an.

• Boolesche Operatoren: Nutzen Sie Schlüsselwörter in Kombination mit booleschen Operatoren (AND, OR, NOT), um die Sensitivität und Spezifität der Suche zu erhöhen.

• Einschluss und Ausschlusskriterien: Geben Sie die Kriterien für das Studiendesign (unter anderem klinische Studien, Übersichtsstudien), die Relevanz für die Population, die Technologie und die Produktanwendung an.

Verknüpfungen zwischen Aktualisierungen, PMS/PSUR und PMPF

Die gemäß den Anforderungen der IVDR durchgeführten Literaturbewertungen sind Teil des kontinuierlichen, dynamischen Leistungsbewertungsprozesses und sollten regelmäßig auf der Grundlage neuer Daten aktualisiert werden, die nach dem Inverkehrbringen des Medizinprodukts gewonnen werden. Dies ist besonders bei Produkten der Klassen C und D wichtig, da Artikel 56 Absatz 6 und Anhang XIII Teil A Abschnitt 1.3.2 die Notwendigkeit jährlicher Aktualisierungen des PER vorschreiben.

Integration der Überwachung nach dem Inverkehrbringen (PMS)

Ihr PMS-Plan muss in Übereinstimmung mit den Artikeln 78 bis 80 einen Rahmen für Ihre kontinuierliche Sammlung und Bewertung geeigneter klinischer und leistungsbezogener Informationen vorgeben, der Folgendes umfasst:

• Feedback von Anwendern und Kundenreklamationen

• Markterfahrung und technische Fehlfunktionen

• Neu verfügbare wissenschaftliche Literatur zum Produkt und zu Produkten ähnlicher Art

Diese Daten müssen im Hinblick auf ihre Auswirkungen auf Ihre aktuellen Leistungsansprüche analysiert werden.

Regelmäßiger aktualisierter Bericht über die Sicherheit (PSUR)

Für Medizinprodukte der Klasse C und Klasse D sollte der PSUR (Artikel 81) mindestens einmal jährlich wie folgt erstellt werden:

• Zusammenfassung der PMS-Ergebnisse

• Wichtige Ergebnisse der Aktivitäten zur Leistungsnachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen (PMPF)

• Abschließende Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses

Der PSUR muss die neuesten Daten berücksichtigen, die aus dem PER und der Literaturbewertung stammen. Alle neuen Risiken oder mangelnden Wirksamkeiten, die durch die Literaturbewertung offenkundig werden, müssen in den PSUR aufgenommen werden.

Beziehung zwischen PMPF und Literaturbewertung

Aktivitäten zur PMPF, die in Anhang XIII Teil B erläutert werden, sammeln reale Daten zur klinischen Leistung nach der Einführung eines Produkts auf dem Markt. Diese können aus Studien, Registern und Umfragen gewonnen werden. Durch PMPF-Aktivitäten gewonnene Informationen:

• Helfen bei der Stärkung der wissenschaftlichen Grundlage und der klinischen Relevanz

• Helfen dabei, Lücken zu identifizieren, die einer weiteren Untersuchung bedürfen

• Helfen bei der Überarbeitung der Literaturbewertung und des PER

Rückkopplungsschleife

1. Benannte Stellen verlangen eine gut dokumentierte Rückkopplungsschleife:

2. PMS generiert neue Daten

3. Daten werden basierend auf ihrer Relevanz für Leistungsansprüche gefiltert

4. Die Literaturbewertung wird entsprechend aktualisiert

5. Aktualisierte Informationen fließen in den PER, den SSP und den PSUR ein

Referenzen: Verordnung (EU) 2017/746 — Artikel 56 Absatz 6, Artikel 78 bis 81; Anhang XIII Teil A Abschnitt 1.3.2; Anhang XIII Teil B

Fazit

Der Literaturbericht (LRR) ist ein zentrales Dokument zum Nachweis der Einhaltung der IVDR. Er ist eine wissenschaftliche, wirksame Methode zur Erfassung von Daten über die Leistung von Medizinprodukten, insbesondere wenn klinische Studien nicht erforderlich oder unmöglich durchzuführen sind. Um die Konformität zu wahren, sollte der Hersteller den Literaturbericht als dynamisches Dokument behandeln und ihn im Rahmen der Aktivitäten zur Überwachung nach dem Inverkehrbringen regelmäßig aktualisieren.

Wie Morulaa Sie unterstützt

Morulaa unterstützt IVD-Hersteller bei der Einhaltung der IVDR-Anforderungen durch Literaturbewertungen und die Erstellung des Leistungsbewertungsberichts (SVR, APR, CPR). Wir helfen bei der Umsetzung von PMS-Plänen und PSURs für Produkte der Klassen C und D. Wir stellen die Rückverfolgbarkeit Ihrer Ansprüche sicher und bereiten Sie auf die Prüfung durch die benannten Stellen vor.