Einleitung
Gemäß der Verordnung über In-vitro-Diagnostika (EU) 2017/746 (IVDR) ist ein Literaturberichtsbericht ein obligatorischer Bestandteil des Pakets zum klinischen Nachweis, das im Rahmen des Leistungsbewertungsberichts (PER) eingereicht wird. Seine Aufgabe besteht darin, einen umfassenden, systematischen Einblick in bestehende veröffentlichte Daten zu geben, die für das IVD-Produkt relevant sind. Die Überprüfung sollte zeigen, wie peer-reviewed Nachweise die wissenschaftliche Validität, die analytische Leistung und die klinische Leistung des Produkts unterstützen. Die Literaturrecherche ist keine einmalige Aktivität, sondern Teil eines kontinuierlichen Leistungsbewertungsprozesses, der in regulatorische Einreichungen, Post-Market-Updates und Audits durch Benannte Stellen einfließt.
Zuordnung von Nachweisen zu wissenschaftlicher Validität, analytischer & klinischer Leistung
IVDR (2017/746): Für In-vitro-Diagnostika müssen Hersteller im Rahmen der klinischen Bewertung eine Leistungsbewertung durchführen, die auf drei Säulen basiert:
Wissenschaftliche Validität
Analytische Leistung
Klinische Leistung
Wissenschaftliche Validität – „‚wissenschaftliche Validität eines Analyten‘ bezeichnet den Zusammenhang eines Analyten mit einem klinischen Zustand oder einem physiologischen Zustand;“ (IVDR Artikel 2(38))
Analytische Leistung – „‚analytische Leistung‘ bezeichnet die Fähigkeit eines Produkts, einen bestimmten Analyten korrekt nachzuweisen oder zu messen;“ (IVDR Artikel 2(40))
Klinische Leistung – „‚klinische Leistung‘ bezeichnet die Fähigkeit eines Produkts, Ergebnisse zu liefern, die mit einem bestimmten klinischen Zustand oder einem physiologischen oder pathologischen Prozess oder Zustand im Einklang mit der Zielgruppe und dem vorgesehenen Anwender korrelieren;“ (IVDR Artikel 2(41))
Leistungsbewertung – „‚Leistungsbewertung‘ bezeichnet die Bewertung und Analyse von Daten zur Feststellung oder Überprüfung der wissenschaftlichen Validität, der analytischen und gegebenenfalls der klinischen Leistung eines Produkts;“ (IVDR Artikel 2(44))
Querverweise auf Anhang XIII und Artikel 56:
Anhang XIII, Teil A erfordert, dass Ihr PER die wissenschaftliche Validität, die analytische Leistung und die klinische Leistung nachweist und die Methodik der Literatursuche, das Protokoll und den Suchbericht enthält.
Artikel 56 Absatz 3 erfordert ein definiertes und methodisch zweifelsfreies Verfahren zum Nachweis (a) der wissenschaftlichen Validität, (b) der analytischen Leistung und (c) der klinischen Leistung, wobei die Schlussfolgerungen den klinischen Nachweis des Produkts bilden.
Regulatorischer Rahmen : Literaturberichtsbericht
Gemäß der In-vitro-Diagnostika-Verordnung (IVDR) 2017/746 müssen Hersteller Nachweise für ihre Produkte im Rahmen einer strukturierten Leistungsbewertung erstellen und pflegen. Diese Bewertung ist erforderlich, um nachzuweisen, dass das Produkt die vorgesehene Leistung stets erbringt und für seinen vorgesehenen Zweck sicher ist. Die IVDR legt klar fest, dass die Leistungsbewertung auf drei miteinander verknüpften Säulen basieren muss:
Wissenschaftliche Validität
Sicherstellung des Zusammenhangs des Analyten oder Biomarkers mit dem klinischen Zustand oder dem physiologischen Zustand von Interesse. Dies stellt sicher, dass die dem Produkt zugrunde liegenden wissenschaftlichen Prinzipien fundiert und vertretbar sind.
Anhang XIII, Teil A, Abschnitt 1.2.1: Verpflichtet Hersteller, alle verfügbaren wissenschaftlichen Daten, einschließlich der Peer-Review-Literatur, zu sammeln und zu bewerten, um die Beziehung zwischen Analyt/Marker und Zustand zu unterstützen.
Die Literaturrecherche hilft hier, ein solides wissenschaftliches Fundament für die Behauptungen aufzubauen.
Analytische Leistung
Nachweis, wie gut das Produkt den Analyten misst, den es zu messen vorgibt (z. B. Präzision, Richtigkeit, Nachweisgrenze). Diese Säule konzentriert sich auf laborbasierte Nachweise und nicht auf klinische Studien.
Obwohl sie in erster Linie auf internen Prüfungen basiert, kann die Literaturrecherche Angaben zur analytischen Leistung unterstützen oder ergänzen, insbesondere wenn ähnliche Produkte oder Methoden in Peer-Review-Publikationen beschrieben werden.
Anhang XIII, Teil A, Abschnitt 1.2.2
Klinische Leistung
Nachweis der Fähigkeit des Produkts, Ergebnisse zu liefern, die mit einem definierten klinischen Zustand oder physiologischen Zustand korrelieren, wodurch der klinische Nutzen nachgewiesen wird.
Anhang XIII, Teil A, Abschnitt 1.2.3: Weist ausdrücklich darauf hin, dass klinische Leistungsdaten aus klinischen Leistungsstudien, Literaturrecherchen oder einer Kombination aus beiden abgeleitet werden können.
Hier kann die Literaturrecherche oft neue Studien ersetzen, insbesondere bei Produkten mit geringerem Risiko oder etablierten Tests, sofern die Daten robust, relevant und systematisch sind.
Integration in den Leistungsbewertungsbericht (PER)
Die IVDR schreibt vor, dass Ergebnisse aus der Literaturrecherche bezüglich der wissenschaftlichen Validität, der analytischen Leistung und der klinischen Leistung im Leistungsbewertungsbericht (PER) zusammengeführt werden müssen:
Anhang XIII, Teil A, Abschnitt 2.3.2: Legt fest, dass der PER eine umfassende, kritische Bewertung der gesammelten Nachweise, einschließlich der Literatur, enthalten muss. Dieser Bericht belegt die Konformität des Produkts mit den grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen (GSPRs) gemäß Anhang I.
Der PER fungiert als Dokument, das alle Nachweise, einschließlich der Literaturergebnisse, zusammenfasst und Teil der technischen Dokumentation ist, die der Benannten Stelle zur Prüfung vorgelegt wird.
Warum dies wichtig ist
Rückverfolgbarkeit: Literaturergebnisse müssen transparent mit bestimmten Leistungsansprüchen verknüpft sein.
Systematischer Ansatz: Suchmethoden, Ein- und Ausschlusskriterien sowie die kritische Bewertung müssen dokumentiert werden, um der Prüfung durch die Benannte Stelle standzuhalten.
Kontinuierliche Aktualisierung: Anhang XIII verlangt außerdem, dass die Literaturrecherche im Rahmen des Post-Market Performance Follow-Up (PMPF)-Prozesses regelmäßig aktualisiert wird, um eine kontinuierliche Konformität zu gewährleisten.
Der Literaturberichtsbericht (LRR) unter der IVDR ist ein integraler Bestandteil des Leistungsbewertungsplans (PEP) und des Leistungsbewertungsberichts (PER). Er unterstützt direkt die drei von der IVDR vorgeschriebenen Säulen und liefert den dokumentarischen Nachweis, der für den Nachweis der Konformität mit den EU-Anforderungen erforderlich ist.
Wo die Literaturrecherche in die Leistungsbewertung passt
Die Literaturrecherche ist ein wesentlicher Bestandteil des Leistungsbewertungsprozesses gemäß IVDR Artikel 56 und Anhang XIII. Sie unterstützt direkt die drei Kernsäulen für Nachweise, die im Leistungsbewertungsbericht (PER) behandelt werden müssen.
Bericht über die wissenschaftliche Validität (SVR): Weist nach, dass der vom Produkt anvisierte Analyt oder Marker wissenschaftlich mit dem klinischen Zustand oder dem physiologischen Zustand verknüpft ist, zu dessen Erkennung oder Überwachung er bestimmt ist.
Bericht über die analytische Leistung (APR): Liefert Nachweise – durch Studien und unterstützende Literatur –, dass das Produkt den vorgesehenen Analyten genau und zuverlässig messen kann.
Bericht über die klinische Leistung (CPR): Liefert Daten, die die klinische Wirksamkeit des Produkts belegen, unterstützt durch klinische Studien, Real-World-Daten oder veröffentlichte Peer-Review-Literatur.
Gemäß Anhang XIII muss die Literaturrecherche im Leistungsbewertungsplan (PEP) vordefiniert sein. Dieser Plan sollte das Ziel der Recherche, die Suchmethodik, die Auswahlkriterien und die geplante Bewertung und Verwendung der Literatur festlegen. Führt der Hersteller keine klinische Leistungsstudie durch, ist die Literaturrecherche umso kritischer, um klinische Ansprüche oder die Gleichwertigkeit mit anderen Produkten zu begründen.
Der PER selbst muss Folgendes enthalten:
Eine klar beschriebene Methodik der Literatursuche: welche Datenbanken verwendet wurden, Suchbegriffe, Filter, Ein-/Ausschlusskriterien.
Das Suchprotokoll: Definition von Parametern wie Zeitrahmen, Sprachbeschränkungen und Beschränkungen auf ausschließlich Peer-Review-Veröffentlichungen.
Den Suchbericht: einschließlich Übersichtstabellen der identifizierten Literatur, kritischer Bewertungen und Verknüpfungen zu Leistungsansprüchen.
Referenz: Verordnung (EU) 2017/746, Anhang XIII Teil A, Abschnitte 1.2 und 1.3
Entwurf eines konformen Protokolls für die Literatursuche
Datenbanken: Nutzen Sie primäre wissenschaftliche Repositorien wie PubMed, Embase, Scopus und Cochrane Library, NIH Clinical Trials, NICE und Zmed (Livivo), MAUDE (FDA-Datenbank für Meldungen über unerwünschte Ereignisse), MHRA (UK), HPRA (Irland) und TGA (Australien), um qualitativ hochwertige Peer-Review-Daten zu gewährleisten.
Filter: Legen Sie klare Grenzen für Sprache und Veröffentlichungsdatum fest, die auf die Produktentwicklung und die regulatorischen Anforderungen abgestimmt sind.
Boolesche Strategien: Kombinieren Sie Schlüsselwörter unter Verwendung der booleschen Logik (AND, OR, NOT), um die Suchergebnisse für Sensitivität und Spezifität fein abzustimmen.
Auswahlkriterien: Definieren Sie Ein- und Ausschlussregeln basierend auf dem Studiendesign (z. B. klinische Studien, Reviews), der Relevanz für die Population, der Produkttechnologie und dem Anwendungskontext.
Aktualisierungen, PMS/PSUR und PMPF-Verknüpfungen
Literaturrecherchen unter der IVDR sind Teil eines fortlaufenden, dynamischen Leistungsbewertungsprozesses. Sie müssen routinemäßig aktualisiert werden, um neue Daten widerzuspiegeln, die nach dem Inverkehrbringen des Produkts gewonnen wurden. Dies ist besonders wichtig für Produkte der Klassen C und D, bei denen Artikel 56 Absatz 6 und Anhang XIII Teil A Abschnitt 1.3.2 vorschreiben, dass der Leistungsbewertungsbericht (PER) mindestens jährlich aktualisiert werden muss.
Integration der Post-Market Surveillance (PMS)
Ihr PMS-Plan muss im Einklang mit den Artikeln 78–80 festlegen, wie Sie kontinuierlich relevante klinische und Leistungsdaten sammeln und bewerten. Dazu gehören:
Anwender-Feedback, Kundenreklamationen und Vigilanzmeldungen
Markterfahrung und technische Fehler
Neu veröffentlichte wissenschaftliche Literatur zum Produkt oder zu ähnlichen Produkten
Alle diese Datenquellen müssen im Hinblick auf ihre Auswirkungen auf bestehende Leistungsansprüche geprüft werden. Deuten sie auf potenzielle Probleme oder neue Vorteile hin, muss die Literaturrecherche entsprechend überarbeitet werden.
Regelmäßiger aktualisierter Bericht über die Sicherheit (PSUR)
Für Produkte der Klassen C und D muss der PSUR (gemäß Artikel 81) mindestens jährlich erstellt werden und Folgendes enthalten:
Eine Zusammenfassung der PMS-Ergebnisse
Wichtige Ergebnisse aus den Post-Market Performance Follow-up (PMPF)-Aktivitäten
Eine aktualisierte Nutzen-Risiko-Schlussfolgerung
Der PSUR stützt sich direkt auf den aktualisierten PER und die Literaturrecherche. Wenn die Literaturrecherche neu auftretende Risiken oder einen Wirksamkeitsverlust aufzeigt, muss sich dies im PSUR widerspiegeln.
Verbindung zwischen PMPF und Literaturrecherche
PMPF-Aktivitäten (beschrieben in Anhang XIII Teil B) erfassen nach dem Inverkehrbringen klinische und Leistungsdaten aus der Praxis. Dies kann Folgestudien, Register oder Umfragen umfassen. Erkenntnisse aus dem PMPF:
Helfen, die laufende wissenschaftliche Validität und klinische Relevanz zu bestätigen
Identifizieren Bereiche, die einer weiteren Untersuchung oder weiterer Nachweise bedürfen
Fließen zurück in die Literaturrecherche und den PER
Die Feedback-Schleife
Benannte Stellen erwarten eine gut dokumentierte Feedback-Schleife:
PMS erfasst neue Daten
Daten werden auf Relevanz für Leistungsansprüche geprüft
Die Literaturrecherche wird entsprechend aktualisiert
Updates fließen in den PER, SSP und PSUR ein
Referenzen: Verordnung (EU) 2017/746 – Artikel 56 Absatz 6, Artikel 78 bis 81; Anhang XIII Teil A Abschnitt 1.3.2; Anhang XIII Teil B
Fazit
Der Literaturberichtsbericht ist ein Eckpfeilerdokument zum Nachweis der Konformität mit der IVDR. Er bietet eine wissenschaftlich fundierte und ressourceneffiziente Möglichkeit, Leistungsnachweise zu sammeln, insbesondere wenn klinische Prüfungen unpraktisch oder unnötig sind. Um eine kontinuierliche Konformität zu gewährleisten, sollten Hersteller LRRs als lebende Dokumente behandeln und sie im Rahmen von PMS/PMPF-Aktivitäten aktualisieren. Bei gründlicher Durchführung stärkt ein LRR die Glaubwürdigkeit der Leistungsansprüche des Produkts und erleichtert die behördliche Genehmigung.
Referenzen
Artikel 56 – Leistungsbewertung & klinischer Nachweis (Umfang, Methodik, Aktualisierungsfrequenz).
Anhang XIII Teil A – Anforderungen an den Inhalt des PER, einschließlich der Methodik/des Protokolls/des Berichts der Literatursuche und der Teilberichte.
Artikel 29 – Kurzbericht über Sicherheit und Leistung (C/D), Abstimmung mit PER.
Artikel 78 bis 81 – PMS-System, PMS-Bericht (A/B), PSUR (C/D) und Nutzung von Literatur im PMS.
Artikel 2 – Definitionen von wissenschaftlicher Validität, analytischer Leistung, klinischer Leistung, Leistungsbewertung.
MDCG 2022-2 - Leitfaden zu allgemeinen Grundsätzen des klinischen Nachweises für In-vitro-Diagnostika (IVDs)
Wie Morulaa Sie unterstützt
Morulaa unterstützt IVD-Hersteller bei der IVDR-Konformität durch die Durchführung strukturierter Literaturrecherchen, die Erstellung vollständiger Leistungsbewertungsberichte (SVR, APR, CPR) und die Abstimmung der Dokumentation mit Artikel 56 und Anhang XIII. Wir helfen bei der Implementierung von PMS-Plänen, bereiten PSURs für Produkte der Klasse C/D vor und entwerfen PMPF-Strategien. Unser Team stellt die Rückverfolgbarkeit von Ansprüchen sicher, schließt technische Lücken und bereitet Sie mit aktuellen, auditbereiten Unterlagen auf die Überprüfung durch Benannte Stellen vor.