Einführung

Gemäß der Verordnung über In-Vitro-Diagnostika (EU) 2017/746 (IVDR) ist ein Literaturrecherche-Bericht ein zwingend erforderlicher Bestandteil des klinischen Evidenzpakets, das im Rahmen des Leistungsbewertungsberichts (Performance Evaluation Report – PER) eingereicht wird. Seine Aufgabe ist es, einen umfassenden, systematischen Einblick in bestehende veröffentlichte Daten zu geben, die für das IVD-Produkt relevant sind. Die Bewertung soll zeigen, wie wissenschaftlich begutachtete (Peer-Reviewed) Nachweise die wissenschaftliche Validität, die analytische Leistung und die klinische Leistung des Produkts belegen. Die Literaturrecherche ist keine einmalige Aktivität, sondern Teil eines kontinuierlichen Leistungsbewertungsprozesses, der als Grundlage für behördliche Einreichungen, Aktualisierungen nach dem Inverkehrbringen und Audits durch Benannte Stellen dient.

Zuordnung von Nachweisen zur wissenschaftlichen Validität, analytischen und klinischen Leistung

IVDR (2017/746): Für In-Vitro-Diagnostika sind Hersteller verpflichtet, im Rahmen der klinischen Bewertung eine Leistungsbewertung durchzuführen, die auf drei Säulen basiert:

1. Wissenschaftliche Validität

2. Analytische Leistung

3. Klinische Leistung

Wissenschaftliche Validität – „‚wissenschaftliche Validität eines Analyten‘ bezeichnet die Assoziation eines Analyten mit einem klinischen Zustand oder einem physiologischen Zustand;“ (IVDR Artikel 2(38))

Analytische Leistung – „‚analytische Leistung‘ bezeichnet die Fähigkeit eines Produkts, einen bestimmten Analyten korrekt nachzuweisen oder zu messen;“ (IVDR Artikel 2(40))

Klinische Leistung – „‚klinische Leistung‘ bezeichnet die Fähigkeit eines Produkts, Ergebnisse zu liefern, die mit einem bestimmten klinischen Zustand oder einem physiologischen oder pathologischen Prozess oder Zustand im Einklang mit der Zielgruppe und dem vorgesehenen Anwender korrelieren;“ (IVDR Artikel 2(41))

Leistungsbewertung – „‚Leistungsbewertung‘ bezeichnet die Bewertung und Analyse von Daten mit dem Ziel, die wissenschaftliche Validität, die analytische Leistung und gegebenenfalls die klinische Leistung eines Produkts festzustellen oder zu überprüfen;“ (IVDR Artikel 2(44))
Querverweise auf Anhang XIII und Artikel 56:

• Anhang XIII, Teil A verlangt, dass Ihr PER die wissenschaftliche Validität, die analytische Leistung und die klinische Leistung nachweist und die Methodik der Literatursuche, das Protokoll sowie den Suchbericht enthält.

• Artikel 56(3) erfordert ein definiertes und methodisch fundiertes Verfahren zum Nachweis von (a) wissenschaftlicher Validität, (b) analytischer Leistung und (c) klinischer Leistung, wobei die Schlussfolgerungen die klinische Evidenz des Produkts bilden.

Regulatorischer Rahmen: Literaturrecherche-Bericht

Gemäß der In-Vitro-Diagnostika-Verordnung (IVDR) 2017/746 müssen Hersteller Nachweise für ihre Produkte im Rahmen einer strukturierten Leistungsbewertung erstellen und pflegen. Diese Bewertung ist erforderlich, um nachzuweisen, dass das Produkt seine vorgesehene Leistung konsequent erbringt und für seinen Zweck sicher ist. Die IVDR legt klar fest, dass sich die Leistungsbewertung auf drei miteinander verknüpfte Säulen stützen muss:

Wissenschaftliche Validität

Nachweis der Assoziation des Analyten oder Biomarkers mit dem interessierenden klinischen Zustand oder physiologischen Zustand. Dadurch wird sichergestellt, dass die dem Produkt zugrunde liegenden wissenschaftlichen Prinzipien fundiert und vertretbar sind.

• Anhang XIII, Teil A, Abschnitt 1.2.1: Verpflichtet Hersteller zur Erfassung und Bewertung aller verfügbaren wissenschaftlichen Daten, einschließlich Fachliteratur, um den Zusammenhang zwischen Analyt/Marker und Zustand zu untermauern.

• Die Literaturrecherche hilft hierbei, ein solides wissenschaftliches Fundament für die Behauptungen zu schaffen.

Analytische Leistung

Nachweis, wie gut das Produkt den Analyten misst, für den es ausgelegt ist (z. B. Präzision, Richtigkeit, Nachweisgrenze). Diese Säule konzentriert sich auf laborgestützte Nachweise und nicht auf klinische Studien.

• Obwohl sie primär auf internen Tests basiert, kann die Literaturrecherche Ansprüche an die analytische Leistung unterstützen oder ergänzen, insbesondere wenn ähnliche Produkte oder Methoden in Fachpublikationen beschrieben sind.

• Anhang XIII, Teil A Abschnitt 1.2.2 

Klinische Leistung

Nachweis der Fähigkeit des Produkts, Ergebnisse zu liefern, die mit einem definierten klinischen Zustand oder physiologischen Zustand korrelieren, und damit Beleg des klinischen Nutzens.

• Anhang XIII, Teil A, Abschnitt 1.2.3: Weist explizit darauf hin, dass klinische Leistungsdaten aus klinischen Leistungsstudien, Literaturrecherchen oder einer Kombination aus beidem gewonnen werden können.

• Hier kann die Literaturrecherche oft neue Studien ersetzen, insbesondere bei Produkten mit geringerem Risiko oder etablierten Tests, sofern die Daten robust, relevant und systematisch sind.

Integration in den Leistungsbewertungsbericht (PER)

Die IVDR schreibt vor, dass die Ergebnisse der Literaturrecherche zur wissenschaftlichen Validität, analytischen Leistung und klinischen Leistung im Leistungsbewertungsbericht (PER) zusammengeführt werden müssen:

• Anhang XIII, Teil A, Abschnitt 2.3.2: Bestimmt, dass der PER eine umfassende, kritische Bewertung der gesammelten Nachweise, einschließlich der Fachliteratur, enthalten muss. Dieser Bericht belegt die Konformität des Produkts mit den grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen (GSPRs) gemäß Anhang I.

• Der PER fungiert als Dokument, welches alle Nachweise einschließlich der Literaturergebnisse zusammenfasst, und ist Teil der technischen Dokumentation, die der Benannten Stelle zur Prüfung vorgelegt wird.

Warum dies wichtig ist

• Rückverfolgbarkeit: Literaturergebnisse müssen transparent mit spezifischen Leistungsansprüchen verknüpft sein.

• Systematischer Ansatz: Suchmethoden, Ein- und Ausschlusskriterien sowie die kritische Bewertung müssen so dokumentiert werden, dass sie der Prüfung durch eine Benannte Stelle standhalten.

• Kontinuierliche Aktualisierung: Anhang XIII verlangt außerdem, dass die Literaturrecherche im Rahmen des Post-Market-Performance-Follow-Up-Prozesses (PMPF) regelmäßig aktualisiert wird, um eine fortlaufende Compliance zu gewährleisten.

Der Literaturrecherche-Bericht (Literature Review Report – LRR) im Rahmen der IVDR ist ein integraler Bestandteil des Leistungsbewertungsplans (PEP) und des Leistungsbewertungsberichts (PER). Er unterstützt direkt die drei von der IVDR vorgeschriebenen Säulen und liefert die dokumentarischen Nachweise, die zum Nachweis der Konformität mit den EU-Anforderungen erforderlich sind.

Wo die Literaturrecherche in die Leistungsbewertung passt

Die Literaturrecherche ist ein wesentlicher Bestandteil des Leistungsbewertungsprozesses gemäß IVDR Artikel 56 und Anhang XIII. Sie stützt direkt die drei Kernsäulen, die im Leistungsbewertungsbericht (PER) behandelt werden müssen.

Bericht über die wissenschaftliche Validität (SVR): Zeigt auf, dass der vom Produkt anvisierte Analyt oder Marker wissenschaftlich mit dem klinischen Zustand oder physiologischen Zustand verknüpft ist, den es erkennen oder überwachen soll.

Bericht über die analytische Leistung (APR): Liefert Nachweise – durch Studien und unterstützende Literatur –, dass das Produkt den vorgesehenen Analyten präzise und zuverlässig messen kann.

Bericht über die klinische Leistung (CPR): Bietet Daten zur klinischen Wirksamkeit des Produkts, gestützt durch klinische Studien, Real-World-Daten oder veröffentlichte, wissenschaftlich begutachtete Fachliteratur.

Gemäß Anhang XIII muss die Literaturrecherche im Leistungsbewertungsplan (PEP) vordefiniert sein. Dieser Plan sollte das Ziel der Recherche, die Suchmethodik, die Auswahlkriterien sowie die Bewertung und Verwendung der Literatur festlegen. Wenn der Hersteller keine klinische Leistungsstudie durchführt, wird die Literaturrecherche noch kritischer, um klinische Ansprüche oder die Äquivalenz mit anderen Produkten zu rechtfertigen.

Der PER selbst muss Folgendes enthalten:

• Eine klar beschriebene Methodik der Literatursuche: welche Datenbanken verwendet wurden, Suchbegriffe, Filter, Ein- und Ausschlusskriterien.

• Das Suchprotokoll: Definition von Parametern wie Zeitrahmen, Sprachgrenzen und Beschränkung auf ausschließlich wissenschaftlich begutachtete Quellen.

• Den Suchbericht: einschließlich Übersichtstabellen der identifizierten Literatur, kritischer Bewertungen und Verknüpfungen zu Leistungsansprüchen.

Referenz: Verordnung (EU) 2017/746, Anhang XIII Teil A, Abschnitte 1.2 und 1.3

So entwerfen Sie ein konformes Suchprotokoll für die Literaturrecherche

• Datenbanken: Nutzen Sie primäre wissenschaftliche Quellen wie PubMed, Embase, Scopus, Cochrane Library, NIH Clinical Trials, NICE und Zmed (Livivo), MAUDE (FDA-Meldesystem für unerwünschte Ereignisse), MHRA (UK), HPRA (Irland) und TGA (Australien), um qualitativ hochwertige, peer-reviewed Daten sicherzustellen.

• Filter: Legen Sie klare Filter für Sprache und Veröffentlichungsdatum fest, die auf die Produktentwicklung und die regulatorischen Anforderungen abgestimmt sind.

• Boolesche Operatoren: Kombinieren Sie Schlüsselwörter unter Verwendung boolescher Logik (AND, OR, NOT), um die Suchergebnisse hinsichtlich Sensitivität und Spezifität zu optimieren.

• Auswahlkriterien: Definieren Sie Ein- und Ausschlussregeln basierend auf dem Studiendesign (z. B. klinische Studien, Reviews), der Relevanz für die Zielgruppe, der Produkttechnologie und dem Anwendungskontext.

Updates, PMS/PSUR und PMPF-Verknüpfungen

Literaturrecherchen unter der IVDR sind Teil eines fortlaufenden, dynamischen Leistungsbewertungsprozesses. Sie müssen routinemäßig aktualisiert werden, um neue Daten zu berücksichtigen, die nach dem Inverkehrbringen des Produkts gewonnen werden. Dies ist besonders wichtig für Produkte der Klassen C und D, für die Artikel 56(6) und Anhang XIII Teil A, Abschnitt 1.3.2 verlangen, dass der Leistungsbewertungsbericht (PER) mindestens jährlich aktualisiert wird.

Integration der Post-Market Surveillance (PMS)

Ihr PMS-Plan muss gemäß den Artikeln 78–80 festlegen, wie Sie kontinuierlich relevante klinische und Leistungsdaten sammeln und bewerten. Dazu gehören:

• Anwender-Feedback, Kundenreklamationen und Vigilanzberichte

• Markterfahrung und technische Ausfälle

• Neu veröffentlichte wissenschaftliche Literatur zum Produkt oder zu ähnlichen Produkten

Alle diese Datenquellen müssen im Hinblick auf ihre Auswirkungen auf bestehende Leistungsansprüche überprüft werden. Deuten sie auf potenzielle Risiken oder neue Vorteile hin, muss die Literaturrecherche entsprechend angepasst werden.

Regelmäßiger aktualisierter Bericht über die Sicherheit (PSUR)

Für Produkte der Klassen C und D muss der PSUR (gemäß Artikel 81) mindestens jährlich erstellt werden und Folgendes enthalten:

• Eine Zusammenfassung der PMS-Ergebnisse

• Wichtige Erkenntnisse aus den Aktivitäten zum Post-Market-Performance-Follow-Up (PMPF)

• Eine aktualisierte Nutzen-Risiko-Abwägung

Der PSUR stützt sich direkt auf den aktualisierten PER und die Literaturrecherche. Wenn die Literaturrecherche neu auftretende Risiken oder einen Wirksamkeitsverlust aufzeigt, muss sich dies im PSUR widerspiegeln.

Verbindung zwischen PMPF und Literaturrecherche

PMPF-Aktivitäten (beschrieben in Anhang XIII Teil B) dienen der Erfassung klinischer und leistungsbezogener Praxisdaten nach dem Inverkehrbringen. Dies kann Nachbeobachtungsstudien, Register oder Umfragen umfassen. Erkenntnisse aus dem PMPF:

• Helfen, die kontinuierliche wissenschaftliche Validität und klinische Relevanz zu bestätigen

• Identifizieren Bereiche, die einer weiteren Untersuchung oder Beweisführung bedürfen

• Fließen in die Literaturrecherche und den PER zurück

Der Rückkopplungskreis (Feedback Loop)

Benannte Stellen erwarten einen gut dokumentierten Rückkopplungsprozess:

1. PMS erfasst neue Daten

2. Daten werden auf ihre Relevanz für Leistungsansprüche geprüft

3. Die Literaturrecherche wird entsprechend aktualisiert

4. Updates fließen in den PER, den SSP und den PSUR ein

Referenzen: Verordnung (EU) 2017/746 – Artikel 56(6), 78 bis 81; Anhang XIII Teil A Abschnitt 1.3.2; Anhang XIII Teil B

Fazit

Der Literaturrecherche-Bericht ist ein Eckpfeiler für den Nachweis der Konformität mit der IVDR. Er bietet eine wissenschaftlich fundierte und ressourceneffiziente Möglichkeit, Leistungsnachweise zu erbringen – insbesondere dann, wenn klinische Studien unpraktisch oder unnötig sind. Um eine dauerhafte Compliance zu gewährleisten, sollten Hersteller LRRs als lebende Dokumente behandeln und sie im Rahmen von PMS/PMPF-Aktivitäten kontinuierlich aktualisieren. Sorgfältig durchgeführt, stärkt ein LRR die Glaubwürdigkeit der Leistungsansprüche des Produkts und erleichtert den Zulassungsprozess.

Referenzen

1. Artikel 56 – Leistungsbewertung und klinische Evidenz (Umfang, Methodik, Aktualisierungsintervall).

2. Anhang XIII Teil A – Anforderungen an den PER, einschließlich der Methodik/des Protokolls/des Berichts der Literatursuche und der Teildokumente.

3. Artikel 29 – Kurzbericht über Sicherheit und Leistung (C/D), Abstimmung mit dem PER.

4. Artikel 78 bis 81 – PMS-System, PMS-Bericht (A/B), PSUR (C/D) und Nutzung von Literatur im PMS.

5. Artikel 2 – Definitionen von wissenschaftlicher Validität, analytischer Leistung, klinischer Leistung und Leistungsbewertung. 

6. MDCG 2022-2 - Leitfaden zu den allgemeinen Grundsätzen der klinischen Evidenz für In-Vitro-Diagnostika (IVDs)

Wie Morulaa Sie unterstützt

Morulaa unterstützt IVD-Hersteller bei der Einhaltung der IVDR durch die Durchführung strukturierter Literaturrecherchen, die Erstellung vollständiger Leistungsbewertungsberichte (SVR, APR, CPR) und die Ausrichtung der Dokumentation an Artikel 56 und Anhang XIII. Wir helfen bei der Umsetzung von PMS-Plänen, bereiten PSURs für Produkte der Klasse C/D vor und konzipieren PMPF-Strategien. Unser Team stellt die Rückverfolgbarkeit von Ansprüchen sicher, schließt technische Lücken und bereitet Sie mit aktuellen, auditbereiten Dokumenten auf Prüfungen durch Benannte Stellen vor.