Der umfassende Leitfaden zur wissenschaftlichen Validität und Leistungsbewertung gemäß EU-IVDR
Wissenschaftliche Validität in der EU-IVDR 2017/746 für IVD-Geräte
Einführung
Die Verordnung EU IVDR 2017/746 der Europäischen Union legt strenge Anforderungen für In vitro Diagnostika Hersteller fest, insbesondere im Hinblick auf den Nachweis der wissenschaftlichen Validität. Mit ihrem Schwerpunkt auf der Patientensicherheit stellt die IVDR sicher, dass Produkte auf der Grundlage umfassender, transparenter und harmonisierter Nachweisanforderungen bewertet werden. Ein Kernbestandteil der IVDR ist das Konzept der wissenschaftlichen Validität, die Hersteller für jedes In vitro Diagnostikum nachweisen müssen, um dessen Assoziation mit einem medizinischen Zustand oder einem physiologischen Status zu belegen.
Was ist die wissenschaftliche Validität und ihr Zweck gemäß EU IVDR 2017
Gemäß der EU IVDR 2017/746 Artikel 56 und Anhang XIII bezieht sich die wissenschaftliche Validität auf den Nachweis einer Assoziation zwischen einem Analyt (der zu messenden Substanz) und einem klinischen Zustand oder physiologischen Status. Diese Assoziation ist entscheidend, um die Fähigkeit des In vitro Diagnostikums sicherzustellen, im Rahmen seiner Zweckbestimmung zur Diagnose, Überwachung oder Vorhersage beizutragen. Die wissenschaftliche Validität bei In vitro Diagnostika muss auf robusten und aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen aus Quellen wie systematischen Literaturrecherchen, klinischen Leitlinien und von Fachkollegen geprüften Studien beruhen. Wird diese Assoziation nicht nachgewiesen, kann das In vitro Diagnostikum für die CE Kennzeichnung auf dem europäischen Markt abgelehnt werden, was dessen Marktzugang erheblich beeinträchtigt.
Wie Hersteller die wissenschaftliche Validität dokumentieren sollten
Systematische Literaturrecherche: Hersteller müssen gründliche und objektive Literaturrecherchen durchführen, um die wissenschaftliche Validität nachzuweisen. Dies umfasst die Überprüfung von wissenschaftlicher Fachliteratur mit Peer Review, Konsensmeinungen, klinischen Leitlinien und bei Bedarf die Durchführung von Machbarkeitsstudien.
Rückverfolgbarkeit: Es ist unerlässlich, dass die für den Nachweis der wissenschaftlichen Validität herangezogenen Quellen rückverfolgbar sind. Diese Rückverfolgbarkeit stellt sicher, dass die wissenschaftlichen Erkenntnisse glaubwürdig sind und die Assoziation zwischen dem Analyt und dem beabsichtigten medizinischen Zweck stützen.
Methoden und Ansatz: Die Methodik zur Erfassung und Bewertung wissenschaftlicher Daten sollte im Leistungsbewertungsplan dokumentiert werden. Dazu gehört die Festlegung der Methoden zur Auswahl, Bewertung und Analyse relevanter Daten, die aus verschiedenen wissenschaftlichen Datenbanken und Expertenmeinungen stammen können.
Stand der Technik: Hersteller müssen sicherstellen, dass die wissenschaftliche Validität mit den neuesten Fortschritten auf dem jeweiligen Gebiet übereinstimmt. Dies beinhaltet die Identifizierung relevanter Normen, Konsensdokumente und des allgemeinen Verständnisses der wissenschaftlichen Gemeinschaft bezüglich der klinischen Relevanz des Analyt.
Leistungsbewertung: Sie umfasst den Nachweis der wissenschaftlichen Validität als Teil einer umfassenden Bewertung, die auch die analytische und klinische Leistung von In vitro Diagnostika einschließt. Die wissenschaftliche Validität bestätigt die theoretischen Grundlagen des Produkts, während die analytische Leistung sicherstellt, dass es den Analyt zuverlässig misst, und die klinische Leistung dessen Nutzen in der klinischen Praxis bestätigt.
Kontinuierliche Aktualisierungen: Die Dokumentation der wissenschaftlichen Validität sollte nicht statisch sein. Sobald neue Erkenntnisse vorliegen, müssen Hersteller ihre Leistungsbewertungsberichte aktualisieren, um sicherzustellen, dass die wissenschaftliche Validität ihres Produkts weiterhin mit den aktuellsten Forschungsarbeiten und klinischen Praktiken übereinstimmt
Die regulatorische Landschaft: Die EU IVDR und ihre Entwicklung
Die EU IVDR, die 2017 in Kraft getreten ist und seit Mai 2022 gilt, hat im Vergleich zu ihrer Vorgängerin, der Richtlinie über In vitro Diagnostika (IVDD), wesentlich strengere Anforderungen für In vitro Diagnostika Hersteller eingeführt. Diese Änderungen umfassen ein umfassenderes Klassifizierungssystem, eine stärkere Überwachung durch Benannte Stellen und eine intensivierte Überwachung nach dem Inverkehrbringen. Die Verordnung verlangt, dass alle CE gekennzeichneten In vitro Diagnostika die Einhaltung von Sicherheits, Leistungs und wissenschaftlichen Validitätsstandards nachweisen. Gesundheitseinrichtungen, die hausinterne Produkte verwenden, müssen grundlegende Sicherheits und Leistungsstandards einhalten, müssen sich jedoch keiner vollständigen behördlichen Bewertung unterziehen, sofern sie nicht kommerziell vertrieben werden. Die IVDR hat die Notwendigkeit einer detaillierteren Dokumentation eingeführt, die insbesondere verlangt, dass Hersteller eine gründliche Bewertung der wissenschaftlichen Validität ihrer Produkte vorlegen, um sicherzustellen, dass diese nicht nur in ihrer Leistung zuverlässig, sondern auch wissenschaftlich fundiert sind.
Kernanforderungen für den Nachweis der wissenschaftlichen Validität
Die wissenschaftliche Validität muss für jedes In vitro Diagnostikum nachgewiesen werden. Der Hersteller muss Folgendes dokumentieren:
Den aktuellen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse über den Biomarker und seine Beziehung zum medizinischen Zustand.
Eine systematische Literaturrecherche von Peer Review Studien, Metaanalysen und klinischen Leitlinien.
Die Rückverfolgbarkeit der Quellen und eine solide Bewertung der Qualität und Relevanz aller verwendeten Literaturquellen.
Eine klar formulierte Methodik, einschließlich des Prozesses der Literaturauswahl und der Bewertung.
Eine umfassende Schlussfolgerung hinsichtlich der Stärke der Assoziation mit einer Begründung, falls die Datenlage begrenzt oder umstritten ist
Die in den Abschnitten 1 bis 9 des Anhangs I aufgeführten allgemeinen Sicherheits und Leistungsanforderungen müssen durch valide wissenschaftliche Erkenntnisse sowie Daten zur analytischen und klinischen Leistung untermauert werden.
Leistungsbewertung unter der IVDR
Die Leistungsbewertung für In vitro Diagnostika umfasst drei Schlüsselelemente:
die wissenschaftliche Validität,
die analytische Leistung und
die klinische Leistung.
Die wissenschaftliche Validität belegt, dass der Biomarker für den medizinischen Zustand oder den physiologischen Status wissenschaftlich relevant ist. Die analytische Leistung stellt sicher, dass das Produkt den interessierenden Analyt zuverlässig erkennen und messen kann, während die klinische Leistung die Ergebnisse des Produkts mit klinischen Resultaten korreliert und so dessen praktische Anwendbarkeit bestätigt. Diese Komponenten bilden zusammen das Rückgrat der Leistungsbewertung des Produkts und müssen alle kontinuierlich in der technischen Dokumentation des Produkts dokumentiert und aktualisiert werden. Dieser in den Anhängen I und XIII der IVDR beschriebene Prozess stellt sicher, dass das In vitro Diagnostikum nicht nur wissenschaftlich valide, sondern auch im klinischen Umfeld zuverlässig und wirksam ist.
Schritte für Hersteller zur Erfüllung der Anforderungen an die wissenschaftliche Validität
Etablierung eines strengen Leistungsbewertungsprozesses unter Integration der Bewertung der wissenschaftlichen Validität gemäß IVDR Anhang XIII.
Durchführung regelmäßiger Literaturrecherchen, Aktualisierung der Evidenz und Dokumentation aller Verfahren und Ergebnisse.
Entwicklung von Systemen für die klinische Bewertung, falls Lücken in der Literatur bestehen, wie etwa Machbarkeitsstudien und klinische Leistungsstudien.
Hinweis: Bei interventionellen klinischen Leistungsstudien gilt die analytische Leistung und die wissenschaftliche Validität unter Berücksichtigung des Stands der Technik als nachgewiesen. In Fällen, in denen die wissenschaftliche Validität für therapiebegleitende Diagnostika nicht etabliert ist, muss die wissenschaftliche Begründung für die Verwendung des Biomarkers vorgelegt werden.
Offizielle Leitlinien und Ressourcen
In Bezug auf die wissenschaftliche Validität im Rahmen der IVDR sollten sich Hersteller auf offizielle Leitlinien wie die Dokumente der Koordinierungsgruppe Medizinprodukte (MDCG) beziehen, insbesondere auf MDCG 2020-16, welches Klarstellungen zur Klassifizierung und IVDR Konformität enthält. Hersteller sollten auch Anhang XIII der IVDR konsultieren, der die Prozesse zur Leistungsbewertung einschließlich der wissenschaftlichen Validität detailliert beschreibt. Darüber hinaus stellen Aufsichtsbehörden und Beratungsunternehmen Ressourcen und Richtlinien zur Verfügung, um die Prozesse zur wissenschaftlichen Validität und Leistungsbewertung unter der IVDR zu bewältigen. Es ist wichtig, regelmäßig die regulatorischen Updates der Europäischen Arzneimittel Agentur (EMA) sowie Fachartikel mit Peer Review zu konsultieren, um über die neuesten regulatorischen Änderungen und Best Practices informiert zu bleiben.
Vergleichsstudie: EU IVDR im Vergleich zu anderen globalen Vorschriften für In vitro Diagnostika
Um besser zu verstehen, wie die EU IVDR im Vergleich zu anderen weltweiten Vorschriften für In vitro Diagnostika abschneidet, zeigt die folgende Tabelle die wesentlichen Unterschiede:
Aspekt | EU IVDR 2017/746 | US FDA (510(k) / PMA) | Japan (PMDA) | Kanada (Health Canada) | Indien (CDSCO) |
|---|---|---|---|---|---|
Risikoklassifizierungssystem | System mit vier Klassen (A, B, C, D) | Risikobasiert, kein offizielles Klassifizierungsschema | Risikobasiert, ähnlich den Systemen der USA und der EU | Ähnlich dem Klassifizierungssystem der EU | Risikobasiert, an globalen Standards ausgerichtet |
Anforderung an die wissenschaftliche Validität | Assoziation des Analyt mit dem klinischen Zustand muss nachgewiesen werden | Erforderlich für neue Tests, aber weniger strukturiert | Ähnlich wie in der EU, erfordert Validierungsstudien | Ähnlich wie in der EU, erfordert Nachweise für die klinische Validität | Verpflichtend für alle In vitro Diagnostika, dokumentierte Nachweise erforderlich |
Leistungsbewertung | Wissenschaftliche Validität, analytische und klinische Leistung müssen dokumentiert werden | Fokus auf analytischer Leistung; klinische Leistung in einigen Fällen erforderlich | Betont klinische und analytische Leistung | Erfordert Validierung sowohl der analytischen als auch der klinischen Leistung | Erfordert wissenschaftliche Validität und Leistungsdaten |
Risikoklassifizierung und wissenschaftliche Validität
Unter der EU IVDR variiert das erforderliche Maß an Evidenz für den Nachweis der wissenschaftlichen Validität je nach Risikoklasse des Produkts. Das risikobasierte Klassifizierungssystem unter der IVDR unterteilt In vitro Diagnostika in vier Kategorien: Klasse A, B, C und D, wobei Klasse A das geringste Risiko und Klasse D das höchste Risiko darstellt.
Klasse A: Bei Produkten mit geringem Risiko müssen Hersteller die wissenschaftliche Validität durch eine gründliche Literaturrecherche nachweisen und ausreichende Belege vorlegen, die die Relevanz des Biomarkers für die beabsichtigte medizinische Zweckbestimmung stützen. Die Belege können im Vergleich zu Produkten mit höherem Risiko weniger umfangreich sein, müssen jedoch dennoch robust und rückverfolgbar sein.
Klasse B: Diese Produkte gelten als Produkte mit mittlerem Risiko, und die Belege für die wissenschaftliche Validität müssen umfassender sein. Dies umfasst häufig eine systematische Literaturrecherche und potenziell zusätzliche Studien oder klinische Daten, um die Beziehung zwischen dem Analyt und dem medizinischen Zustand zu untermauern.
Klasse C: Bei Produkten mit hohem Risiko muss die wissenschaftliche Validität durch ein hohes Maß an wissenschaftlicher Evidenz nachgewiesen werden. Dies umfasst in der Regel umfangreiche klinische Daten, Studien mit Peer Review und Metaanalysen. Von den Herstellern kann auch die Vorlage von klinischen Leistungsstudien und eine detailliertere Dokumentation verlangt werden.
Klasse D: Für Produkte mit dem höchsten Risiko sind die Anforderungen an den Nachweis der wissenschaftlichen Validität am strengsten. Hersteller müssen die robustesten wissenschaftlichen Nachweise vorlegen, einschließlich umfangreicher klinischer Validierung, wissenschaftlicher Fachliteratur und Daten aus der realen Anwendung. Diese Produkte unterliegen der strengsten Prüfung und erfordern eine umfassende technische Dokumentation.
Anforderungen an die wissenschaftliche Validität für In vitro Diagnostika der Klasse A gemäß Regel 5(b) der IVDR
Produkte der Klasse A, wie sie unter Regel 5 der Verordnung über In vitro Diagnostika (IVDR) definiert sind, umfassen eine Vielzahl von Produkten, die für den allgemeinen Laborbedarf und spezifische In vitro Diagnoseverfahren bestimmt sind. Regel 5(b) legt fest, dass Instrumente, die vom Hersteller speziell für die Verwendung in solchen Diagnoseverfahren bestimmt sind, unter die Klasse A fallen.
Die wissenschaftliche Validität ist für diese Produkte von Bedeutung, um sicherzustellen, dass sie ihre beabsichtigte Funktion zuverlässig erfüllen, insbesondere wenn sie im diagnostischen Kontext eingesetzt werden. Für Produkte, die unter Regel 5(b) fallen, bezieht sich die wissenschaftliche Validität auf den Nachweis, dass das Produkt bestimmte Kriterien erfüllt, um genaue und reproduzierbare Ergebnisse zu gewährleisten. Dies gilt nicht nur für das Design und die Zweckbestimmung der Produkte, sondern auch für deren Eignung, die vom Hersteller angegebenen klinischen oder labordiagnostischen Diagnosen zu unterstützen.
Obwohl Regel 5 die grundlegende Klassifizierung umreißt, muss die wissenschaftliche Validität dieser Produkte auch durch robuste Nachweise belegt werden, die mit den Anforderungen der IVDR an Sicherheit, Leistung und Rückverfolgbarkeit übereinstimmen. Hersteller von Produkten der Klasse A müssen eine Dokumentation führen, die beweist, dass die Leistung des Instruments für die beabsichtigten In vitro Diagnoseverfahren geeignet ist, selbst wenn das Produkt selbst ein relativ geringes Risiko aufweist.
Identifizierung relevanter Softwaremodelle und Etablierung der wissenschaftlichen Validität für In vitro Diagnostika MDSW
Bei der Betrachtung von Medizinprodukte Software (MDSW) im Kontext von In vitro Diagnostika (IVDs) müssen Hersteller sicherstellen, dass ihre Software angemessen klassifiziert und auf ihre wissenschaftliche Validität hin bewertet wird. Dies ist entscheidend, um die Konformität mit den grundlegenden Sicherheits und Leistungsanforderungen (GSPRs) gemäß der IVDR (EU 2017/746) nachzuweisen.
Es gibt verschiedene Softwaremodelle basierend auf ihrer Zweckbestimmung:
Eigenständige MDSW mit klinischem Nutzen: Software für medizinische Zwecke, die einen direkten klinischen Nutzen bietet und eine umfassende klinische und Leistungsbewertung erfordert (z. B. Software, die Krankheiten erkennt oder bei der Diagnose unterstützt).
Software, die ein anderes Medizinprodukt steuert oder beeinflusst: Software, die ein Medizinprodukt unterstützt oder steuert, ohne einen direkten klinischen Nutzen zu haben (z. B. Software zur Steuerung von Insulinpumpen). In solchen Fällen wird die klinische Leistung in Verbindung mit dem unterstützten Produkt bewertet.
Wissenschaftliche Validität für In vitro Diagnostika MDSW
Um die wissenschaftliche Validität für In vitro Diagnostika MDSW zu etablieren, müssen Hersteller überprüfen, ob die Ergebnisse der Software basierend auf deren Eingabedaten und Algorithmen wissenschaftlich fundiert sind und mit den durch die Zweckbestimmung definierten klinischen Zuständen oder physiologischen Status übereinstimmen. Diese valide klinische Assoziation wird unterstützt durch:
Literaturrecherchen,
klinische Leistungsstudien,
Daten aus kuratierten Datenbanken oder Registern sowie
eigene klinische Prüfungen des Herstellers
Anforderungen an die wissenschaftliche Validität für Kalibratoren und Kontrollmaterialien in In vitro Diagnostika
Die wissenschaftliche Validität für Kalibratoren und Kontrollmaterialien in In vitro Diagnostika (IVDs) ist entscheidend, um die Genauigkeit und Zuverlässigkeit von Testergebnissen zu gewährleisten. Gemäß der IVDR bezieht sich die wissenschaftliche Validität auf die Verbindung zwischen einem Analyt und einem klinischen Zustand oder physiologischen Status. Für Kalibratoren und Kontrollmaterialien muss die wissenschaftliche Validität nachgewiesen werden, indem belegt wird, dass die darin enthaltenen Analyten präzise mit bestimmten klinischen Zuständen verknüpft sind. Dieser Validierungsprozess kann die Nutzung bestehender Daten aus wissenschaftlicher Fachliteratur, klinischen Studien oder historischen Daten umfassen. In Fällen, in denen solche Daten unzureichend sind oder es sich um ein neuartiges Produkt handelt, können zusätzliche Nachweise wie Leistungsstudien erforderlich sein. Die kontinuierliche Bewertung der wissenschaftlichen Validität ist integraler Bestandteil zur Aufrechterhaltung der IVDR Konformität und stellt sicher, dass In vitro Diagnostika einschließlich Kalibratoren und Kontrollmaterialien über ihren gesamten Lebenszyklus hinweg konstant die beabsichtigte Leistung erbringen.
Die Auswirkungen des IVDR Inkrafttretens
Das Inkrafttreten der IVDR verlangt von den Herstellern, im Rahmen ihrer Konformitätsbewertung und technischen Dokumentation aktuelle, wissenschaftlich valide Nachweise vorzulegen. Dies bedeutet, dass Hersteller im Zuge des IVDR Einreichungsverfahrens nicht nur ihre technischen Unterlagen aktualisieren, sondern auch sicherstellen müssen, dass die wissenschaftliche Validität ihrer Daten robust ist und den neuesten wissenschaftlichen Standards entspricht. Dies beinhaltet eine gründliche Überprüfung von Biomarkern und anderen wissenschaftlichen Belegen, was zu Verzögerungen führen kann, während die Hersteller daran arbeiten, diese strengen Anforderungen zu erfüllen. Infolgedessen wird das IVDR Einreichungsverfahren ein höheres Maß an wissenschaftlicher Stringenz erfordern und einen Präzedenzfall für globale Regulierungspraktiken im Bereich der In vitro Diagnostika schaffen.
Referenzen:
Verordnung (EU) 2017/746: Vollständiger Text verfügbar bei EUR-Lex
MDCG Leitlinie 2020-16: Klarstellung zur Klassifizierung von In vitro Diagnostika
MDCG 2020-1: Leitlinie zur klinischen Bewertung (MDR) / Leistungsbewertung (IVDR) von Medizinprodukte Software
MDCG 2022-2: Leitlinie zu den allgemeinen Grundsätzen des klinischen Nachweises für In vitro Diagnostika (IVDs)
GHTF: Klinischer Nachweis für In vitro Diagnostika – Bestimmung der wissenschaftlichen Validität und Leistungsbewertung
FAQ
Was ist die wissenschaftliche Validität unter der EU IVDR 2017/746?
Die wissenschaftliche Validität stellt sicher, dass ein In vitro Diagnostikum seinen beabsichtigten Analyt präzise nachweisen kann, wobei eine wissenschaftlich untermauerte Verbindung zwischen dem Analyt und dem klinischen Zustand besteht, gestützt durch relevante Daten und Belege.Wie weisen Hersteller die wissenschaftliche Validität für In vitro Diagnostika nach?
Hersteller weisen die wissenschaftliche Validität nach, indem sie klinische Evidenz vorlegen, wie etwa Fachliteratur mit Peer Review, Validierungsstudien oder Daten, die die Beziehung zwischen Analyt und Erkrankung aufzeigen, häufig unterstützt durch analytische Tests und die Zusammenarbeit mit Experten.Was sind die Anforderungen an die Leistungsbewertung gemäß EU IVDR?
Die EU IVDR schreibt die Leistungsbewertung von In vitro Diagnostika vor, einschließlich der analytischen Validierung (Richtigkeit, Präzision) und der klinischen Leistung (Sensitivität, Spezifität). Die Überwachung nach dem Inverkehrbringen stellt die kontinuierliche Konformität und Sicherheit durch laufende Datenerhebung sicher.
Wie unterscheidet sich die wissenschaftliche Validität von der analytischen und klinischen Leistung? Die wissenschaftliche Validität zeigt die Verbindung zwischen Analyt und Erkrankung, während die analytische Leistung die technische Genauigkeit beim Nachweis prüft. Die klinische Leistung bewertet die Wirksamkeit unter realen Bedingungen und konzentriert sich auf Sensitivität, Spezifität und Patientenergebnisse im klinischen Umfeld.
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