Einführung
Die Verordnung (EU) 2017/746 über In-vitro-Diagnostika (IVDR) der Europäischen Union stellt strenge Anforderungen an IVD-Hersteller, insbesondere im Hinblick auf den Nachweis der wissenschaftlichen Validität. Mit ihrem Schwerpunkt auf Patientensicherheit stellt die IVDR sicher, dass Produkte auf der Grundlage umfassender, transparenter und harmonisierter Nachweisanforderungen bewertet werden. Ein Kernbestandteil der IVDR ist das Konzept der wissenschaftlichen Validität, das Hersteller für jedes In-vitro-Diagnostikum nachweisen müssen, um dessen Assoziation mit einem medizinischen Zustand oder einem physiologischen Zustand zu belegen.
Was ist die wissenschaftliche Validität und ihr Zweck unter der EU-IVDR 2017
Gemäß der EU-IVDR 2017/746 Artikel 56 und Anhang XIII bezieht sich die wissenschaftliche Validität auf den Nachweis einer Assoziation zwischen einem Analyt (der zu messenden Substanz) und einem klinischen Zustand oder physiologischen Zustand. Diese Assoziation ist entscheidend, um die Eignung des IVD-Produkts zu gewährleisten, im Rahmen seiner Zweckbestimmung zu einer Diagnose, Überwachung oder Prognose beizutragen. Die wissenschaftliche Validität von IVD-Produkten muss auf robusten und aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen aus Quellen wie systematischen Literaturrecherchen, klinischen Praxisleitlinien und Peer-Review-Studien basieren. Wenn diese Assoziation nicht nachgewiesen wird, kann das IVD für die CE-Kennzeichnung auf dem europäischen Markt abgelehnt werden, was den Marktzugang erheblich beeinträchtigt.
Wie Hersteller die wissenschaftliche Validität dokumentieren sollten
Systematische Literaturrecherche: Hersteller müssen gründliche und objektive Literaturrecherchen durchführen, um die wissenschaftliche Validität nachzuweisen. Dies umfasst die Überprüfung von Peer-Review-Fachliteratur, Konsensmeinungen, klinischen Leitlinien und bei Bedarf die Durchführung von Proof-of-Concept-Studien.
Rückverfolgbarkeit: Es ist von entscheidender Bedeutung, dass die für den Nachweis der wissenschaftlichen Validität herangezogenen Quellen rückverfolgbar sind. Diese Rückverfolgbarkeit stellt sicher, dass die wissenschaftlichen Erkenntnisse glaubwürdig sind und die Assoziation zwischen dem Analyten und dem beabsichtigten medizinischen Zweck stützen.
Methoden und Ansatz: Die zur Erfassung und Bewertung wissenschaftlicher Daten verwendete Methodik sollte im Leistungsbewertungsplan (PEP) dokumentiert werden. Dies schließt die Festlegung der Methoden zur Auswahl, Bewertung und Analyse relevanter Daten ein, die aus verschiedenen wissenschaftlichen Datenbanken und Expertenmeinungen stammen können.
Stand der Technik: Hersteller müssen sicherstellen, dass die wissenschaftliche Validität mit den neuesten Fortschritten auf dem jeweiligen Gebiet übereinstimmt. Dies beinhaltet die Identifizierung relevanter Normen, Konsensdokumente und des allgemeinen Verständnisses der wissenschaftlichen Gemeinschaft bezüglich der klinischen Relevanz des Analyten.
Leistungsbewertung: Umfasst den Nachweis der wissenschaftlichen Validität als Teil einer umfassenden Bewertung, die auch die analytische und klinische Leistung von IVD-Produkten einschließt. Die wissenschaftliche Validität bestätigt die theoretischen Grundlagen des Produkts, während die analytische Leistung sicherstellt, dass es den Analyten zuverlässig misst, und die klinische Leistung seinen Nutzen in der klinischen Praxis bestätigt.
Kontinuierliche Aktualisierungen: Die Dokumentation zur wissenschaftlichen Validität sollte nicht statisch sein. Sobald neue Erkenntnisse vorliegen, müssen Hersteller ihre Leistungsbewertungsberichte aktualisieren, um sicherzustellen, dass die wissenschaftliche Validität ihres Produkts weiterhin mit den aktuellsten Forschungsarbeiten und klinischen Praktiken übereinstimmt.
Die Regulierungslandschaft: Die EU-IVDR und ihre Entwicklung
Die EU-IVDR, die 2017 in Kraft trat und im Mai 2022 anwendbar wurde, führte im Vergleich zu ihrer Vorgängerin, der IVD-Richtlinie (IVDD), wesentlich strengere Anforderungen an IVD-Hersteller ein. Diese Änderungen umfassen ein umfassenderes Klassifizierungssystem, eine stärkere Überwachung durch Benannte Stellen und eine intensivierte Überwachung nach dem Inverkehrbringen. Die Verordnung verlangt, dass alle CE-gekennzeichneten IVDs die Einhaltung von Sicherheits-, Leistungs- und wissenschaftlichen Validitätsstandards nachweisen. Gesundheitseinrichtungen, die „hausinterne“ Produkte verwenden, müssen grundlegende Sicherheits- und Leistungsstandards einhalten, müssen sich jedoch keiner vollständigen regulatorischen Bewertung unterziehen, solange sie nicht kommerziell vertrieben werden. Die IVDR hat die Notwendigkeit einer detaillierteren Dokumentation eingeführt, die insbesondere verlangt, dass Hersteller eine gründliche Bewertung der wissenschaftlichen Validität ihrer Produkte vorlegen, um sicherzustellen, dass diese nicht nur in ihrer Leistung zuverlässig, sondern auch wissenschaftlich fundiert sind.
Kernanforderungen für den Nachweis der wissenschaftlichen Validität (SV)
Die wissenschaftliche Validität muss für jedes IVD-Produkt nachgewiesen werden. Der Hersteller muss Folgendes dokumentieren:
Den aktuellen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse über den Biomarker und seinen Zusammenhang mit dem medizinischen Zustand.
Eine systematische Literaturrecherche von Peer-Review-Studien, Metaanalysen und klinischen Praxisleitlinien.
Die Rückverfolgbarkeit der Quellen und eine robuste Bewertung der Qualität und Relevanz der gesamten verwendeten Literatur.
Eine klar formulierte Methodik, einschließlich des Auswahl- und Bewertungsprozesses der Literatur.
Eine umfassende Schlussfolgerung hinsichtlich der Stärke der Assoziation mit Begründung, falls die Datenlage begrenzt oder umstritten ist.
Die in den Abschnitten 1 bis 9 von Anhang I aufgeführten allgemeinen Sicherheits- und Leistungsanforderungen müssen durch valide wissenschaftliche Erkenntnisse sowie Daten zur analytischen und klinischen Leistung gestützt werden.
Leistungsbewertung unter der IVDR
Die Leistungsbewertung für IVDs umfasst drei Schlüsselelemente:
wissenschaftliche Validität,
analytische Leistung und
klinische Leistung.
Die wissenschaftliche Validität zeigt, dass der Biomarker wissenschaftlich relevant für den medizinischen Zustand oder den physiologischen Zustand ist. Die analytische Leistung stellt sicher, dass das Produkt den interessierenden Analyten zuverlässig erkennen und messen kann, während die klinische Leistung die Ergebnisse des Produkts mit klinischen Outcomes korreliert und dessen Praxistauglichkeit bestätigt. Diese Komponenten bilden zusammen das Rückgrat der Leistungsbewertung des Produkts und müssen alle kontinuierlich in der technischen Dokumentation des Produkts dokumentiert und aktualisiert werden. Dieser in den Anhängen I und XIII der IVDR beschriebene Prozess stellt sicher, dass das IVD-Produkt im klinischen Umfeld nicht nur wissenschaftlich valide, sondern auch zuverlässig und wirksam ist.
Schritte für Hersteller zur Einhaltung der Anforderungen an die wissenschaftliche Validität
Einrichtung eines strengen Leistungsbewertungsprozesses unter Integration der Bewertung der wissenschaftlichen Validität gemäß IVDR Anhang XIII.
Durchführung regelmäßiger Literaturrecherchen, Aktualisierung der Evidenz und Dokumentation aller Verfahren und Ergebnisse.
Entwicklung von Systemen für die klinische Bewertung, falls Lücken in der Literatur bestehen, wie Proof-of-Concept- und klinische Leistungsstudien.
Hinweis: Bei interventionellen klinischen Leistungsstudien wird davon ausgegangen, dass die analytische Leistung und die wissenschaftliche Validität unter Berücksichtigung des Standes der Technik nachgewiesen wurden. In Fällen, in denen die wissenschaftliche Validität für therapiebegleitende Diagnostika (Companion Diagnostics) nicht nachgewiesen ist, muss die wissenschaftliche Begründung für die Verwendung des Biomarkers vorgelegt werden.
Offizielle Leitlinien und Ressourcen
In Bezug auf die wissenschaftliche Validität unter der IVDR sollten sich Hersteller auf offizielle Leitlinien beziehen, wie die Dokumente der Koordinierungsgruppe Medizinprodukte (MDCG), insbesondere MDCG 2020-16, weches Klarstellungen zur Klassifizierung und IVDR-Konformität liefert. Hersteller sollten auch Anhang XIII der IVDR konsultieren, der die Prozesse der Leistungsbewertung einschließlich der wissenschaftlichen Validität detailliert beschreibt. Darüber hinaus stellen Regulierungsbehörden und Beratungsunternehmen Ressourcen und Leitfäden zur Verfügung, um die Prozesse der wissenschaftlichen Validität und Leistungsbewertung unter der IVDR zu bewältigen. Es ist wichtig, regelmäßig die regulatorischen Updates der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) sowie Peer-Review-Artikel zu konsultieren, um über die neuesten regulatorischen Änderungen und Best Practices informiert zu bleiben.
Vergleichende Studie: EU-IVDR vs. andere globale IVD-Vorschriften
Um besser zu verstehen, wie die EU-IVDR im Vergleich zu anderen globalen Vorschriften für IVDs dasteht, zeigt die folgende Tabelle die wichtigsten Unterschiede auf:
Aspekt | EU-IVDR 2017/746 | US FDA (510(k) / PMA) | Japan (PMDA) | Kanada (Health Canada) | Indien (CDSCO) |
|---|---|---|---|---|---|
Risikoklassifizierungssystem | Vierklassen-System (A, B, C, D) | Risikobasiert, kein offizielles Klassifizierungsschema | Risikobasiert, ähnlich den Systemen der USA und der EU | Ähnlich dem Klassifizierungssystem der EU | Risikobasiert, an globalen Normen ausgerichtet |
Anforderung an wissenschaftliche Validität | Assoziation des Analyten mit dem klinischen Zustand muss nachgewiesen werden | Für neue Tests erforderlich, aber weniger strukturiert | Ähnlich wie in der EU, erfordert Validierungsstudien | Ähnlich wie in der EU, erfordert Nachweise für die klinische Validität | Verpflichtend für alle IVDs, dokumentierte Nachweise erforderlich |
Leistungsbewertung | Wissenschaftliche Validität, analytische und klinische Leistung müssen dokumentiert werden | Fokus liegt auf der analytischen Leistung; klinische Leistung in einigen Fällen erforderlich | Betont klinische und analytische Leistung | Erfordert Validierung sowohl der analytischen als auch der klinischen Leistung | Erfordert wissenschaftliche Validität und Leistungsdaten |
Risikoklassifizierung und wissenschaftliche Validität
Unter der EU-IVDR variiert das erforderliche Maß an Evidenz zum Nachweis der wissenschaftlichen Validität je nach Risikoklasse des Produkts. Das risikobasierte Klassifizierungssystem unter der IVDR unterteilt IVD-Produkte in vier Kategorien: Klasse A, B, C und D, wobei Klasse A das geringste Risiko und Klasse D das höchste Risiko darstellt.
Klasse A: Für Produkte mit geringem Risiko müssen Hersteller die wissenschaftliche Validität durch eine gründliche Literaturrecherche nachweisen und ausreichende Belege vorlegen, die die Relevanz des Biomarkers für die beabsichtigte medizinische Zweckbestimmung stützen. Die Nachweise können weniger umfangreich sein als bei Produkten mit höherem Risiko, müssen aber dennoch robust und rückverfolgbar sein.
Klasse B: Diese Produkte gelten als Produkte mit mittlerem Risiko, und die Nachweise für die wissenschaftliche Validität müssen umfassender sein. Dies beinhaltet häufig eine systematische Literaturrecherche und potenziell zusätzliche Studien oder klinische Daten, um die Beziehung zwischen dem Analyten und dem medizinischen Zustand zu untermauern.
Klasse C: Für Produkte mit hohem Risiko muss die wissenschaftliche Validität mit einem hohen Maß an wissenschaftlicher Evidenz nachgewiesen werden. Dies umfasst in der Regel umfangreiche klinische Daten, Peer-Review-Studien und Metaanalysen. Vom Hersteller kann auch die Vorlage klinischer Leistungsstudien und eine detailliertere Dokumentation verlangt werden.
Klasse D: Für Produkte mit dem höchsten Risiko sind die Anforderungen an den Nachweis der wissenschaftlichen Validität am strengsten. Hersteller müssen die robustesten wissenschaftlichen Nachweise vorlegen, einschließlich umfassender klinischer Validierung, Peer-Review-Literatur und Leistungsdaten aus der Praxis. Diese Produkte unterliegen der strengsten Prüfung und erfordern eine umfangreiche technische Dokumentation.
Anforderungen an die wissenschaftliche Validität für In-vitro-Diagnostika der Klasse A gemäß Regel 5(b) der IVDR
Produkte der Klasse A, wie in Regel 5 der In-vitro-Diagnostika-Verordnung (IVDR) definiert, umfassen eine Vielzahl von Produkten, die für den allgemeinen Laborbedarf und spezifische In-vitro-Diagnoseverfahren bestimmt sind. Regel 5(b) legt fest, dass Geräte, die vom Hersteller speziell für die Verwendung in solchen Diagnoseverfahren bestimmt sind, unter die Kategorie der Klasse A fallen.
Die wissenschaftliche Validität für diese Produkte ist von großer Bedeutung, um sicherzustellen, dass sie ihre beabsichtigte Funktion zuverlässig erfüllen, insbesondere bei der Verwendung im diagnostischen Kontext. Für Produkte, die unter Regel 5(b) fallen, bezieht sich die wissenschaftliche Validität auf den Nachweis, dass das Produkt bestimmte Kriterien erfüllt, um genaue und reproduzierbare Ergebnisse zu gewährleisten. Dies gilt nicht nur für das Design und die Zweckbestimmung der Produkte, sondern auch für ihre Fähigkeit, klinische oder labordiagnostische Diagnosen wie vom Hersteller angegeben zu unterstützen.
Obwohl Regel 5 die grundlegende Klassifizierung umreißt, muss die wissenschaftliche Validität dieser Produkte auch durch robuste Nachweise belegt werden, die mit den Anforderungen der IVDR an Sicherheit, Leistung und Rückverfolgbarkeit übereinstimmen. Hersteller von Produkten der Klasse A müssen eine Dokumentation pflegen, die belegt, dass die Leistung des Instruments für die beabsichtigten In-vitro-Diagnoseverfahren geeignet ist, selbst wenn das Produkt selbst ein relativ geringes Risiko aufweist.
Identifizierung relevanter Softwaremodelle und Nachweis der wissenschaftlichen Validität für IVD MDSW
Bei der Betrachtung von Medizinprodukte-Software (MDSW) im Kontext von In-vitro-Diagnostika (IVDs) müssen Hersteller sicherstellen, dass ihre Software angemessen klassifiziert und im Hinblick auf ihre wissenschaftliche Validität bewertet wird. Dies ist entscheidend für den Nachweis der Konformität mit den grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen (GSPRs) gemäß der IVDR (EU 2017/746).
Es gibt verschiedene Softwaremodelle basierend auf ihrer Zweckbestimmung:
Eigenständige MDSW mit klinischem Nutzen: Software für medizinische Zwecke, die einen direkten klinischen Nutzen bietet und eine umfassende klinische Bewertung und Leistungsbewertung erfordert (z. B. Software, die Krankheiten erkennt oder bei der Diagnose hilft).
Software, die ein anderes Medizinprodukt steuert oder beeinflusst: Software, die ein Medizinprodukt unterstützt oder steuert, ohne einen direkten klinischen Nutzen zu haben (z. B. Software zur Steuerung von Insulinpumpen). In solchen Fällen wird die klinische Leistung in Verbindung mit dem unterstützten Produkt bewertet.
Wissenschaftliche Validität für IVD MDSW
Um die wissenschaftliche Validität für IVD MDSW nachzuweisen, müssen Hersteller verifizieren, dass die Ergebnisse der Software – basierend auf ihren Eingaben und Algorithmen – wissenschaftlich fundiert sind und mit den durch ihre Zweckbestimmung definierten klinischen Zuständen oder physiologischen Zuständen übereinstimmen. Diese valide klinische Assoziation wird unterstützt durch:
Literaturrecherchen,
klinische Leistungsstudien,
Daten aus kuratierten Datenbanken oder Registern und
eigene klinische Prüfungen des Herstellers.
Anforderungen an die wissenschaftliche Validität für Kalibratoren und Kontrollmaterialien in IVDs
Die wissenschaftliche Validität von Kalibratoren und Kontrollmaterialien in In-vitro-Diagnostika (IVDs) ist von entscheidender Bedeutung, um die Richtigkeit und Zuverlässigkeit von Testergebnissen zu gewährleisten. Gemäß der IVDR bezieht sich die wissenschaftliche Validität auf den Zusammenhang zwischen einem Analyten und einem klinischen Zustand oder physiologischen Zustand. Für Kalibratoren und Kontrollmaterialien muss die wissenschaftliche Validität nachgewiesen werden, indem belegt wird, dass die darin enthaltenen Analyten präzise mit bestimmten klinischen Zuständen verknüpft sind. Dieser Validierungsprozess kann die Nutzung bestehender Daten aus Peer-Review-Literatur, klinischen Studien oder historischen Daten beinhalten. In Fällen, in denen solche Daten unzureichend sind oder das Produkt neuartig ist, können zusätzliche Nachweise, wie Leistungsstudien, erforderlich sein. Die kontinuierliche Bewertung der wissenschaftlichen Validität ist integraler Bestandteil der Aufrechterhaltung der IVDR-Konformität und stellt sicher, dass IVDs, einschließlich Kalibratoren und Kontrollmaterialien, über ihren gesamten Lebenszyklus hinweg konsistent die bestimmungsgemäße Leistung erbringen.
Die Auswirkungen des IVDR-Vollzugs
Der Vollzug der IVDR verlangt von den Herstellern, aktuelle, wissenschaftlich valide Nachweise im Rahmen ihrer Konformitätsbewertung und technischen Dokumentation vorzulegen. Dies bedeutet, dass Hersteller im Zuge des IVDR-Einreichungsprozesses nicht nur ihre technischen Unterlagen aktualisieren, sondern auch sicherstellen müssen, dass die wissenschaftliche Validität ihrer Daten robust ist und den neuesten wissenschaftlichen Standards entspricht. Dies schließt eine gründliche Überprüfung von Biomarkern und anderen wissenschaftlichen Nachweisen ein, was zu Verzögerungen führen kann, während die Hersteller an der Erfüllung dieser strengen Anforderungen arbeiten. Folglich wird der IVDR-Einreichungsprozess ein höheres Maß an wissenschaftlicher Stringenz erfordern und einen Präzedenzfall für globale Regulierungspraktiken im Bereich der IVDs schaffen.
Referenzen:
Verordnung (EU) 2017/746: Vollständiger Text verfügbar auf EUR-Lex
MDCG-Leitfaden 2020-16: Klarstellung zur IVD-Klassifizierung
MDCG 2020-1: Leitfaden zur klinischen Bewertung (MDR) / Leistungsbewertung (IVDR) von Medizinprodukte-Software
MDCG 2022-2: Leitfaden zu allgemeinen Grundsätzen klinischer Nachweise für In-vitro-Diagnostika (IVDs)
GHTF: Klinische Nachweise für IVD-Medizinprodukte – Bestimmung der wissenschaftlichen Validität und Leistungsbewertung
FAQ
Was ist die wissenschaftliche Validität unter der EU-IVDR 2017/746?
Die wissenschaftliche Validität stellt sicher, dass ein IVD-Produkt seinen beabsichtigten Analyten präzise nachweisen kann, wobei eine wissenschaftlich untermauerte Verbindung zwischen dem Analyten und dem klinischen Zustand besteht, die durch relevante Daten und Nachweise gestützt wird.Wie weisen Hersteller die wissenschaftliche Validität für IVDs nach?
Hersteller weisen die wissenschaftliche Validität nach, indem sie klinische Evidenz vorlegen, wie Peer-Review-Literatur, Validierungsstudien oder Daten, die die Beziehung zwischen Analyt und Erkrankung belegen, oft unterstützt durch analytische Tests und die Zusammenarbeit mit Experten.Welche Anforderungen stellt die EU-IVDR an die Leistungsbewertung?
Die EU-IVDR schreibt die Leistungsbewertung von IVD-Produkten vor, einschließlich der analytischen Validierung (Richtigkeit, Präzision) und der klinischen Leistung (Sensitivität, Spezifität). Die Überwachung nach dem Inverkehrbringen stellt durch laufende Datenerhebung die kontinuierliche Konformität und Sicherheit sicher.
Wie unterscheidet sich die wissenschaftliche Validität von der analytischen und klinischen Leistung? Die wissenschaftliche Validität zeigt die Verbindung zwischen Analyt und Erkrankung auf, während die analytische Leistung die technische Genauigkeit beim Nachweis prüft. Die klinische Leistung bewertet die Wirksamkeit unter realen Bedingungen und konzentriert sich auf Sensitivität, Spezifität und Patienten-Outcomes im klinischen Umfeld.