Klinische Leistungsberichte (CPR) gemäß der IVDR

Was ist ein Clinical Performance Report (CPR)?

Klinische Leistung im Sinne von Artikel 2 Absatz 41 der IVDR 2017/746 bezeichnet die Fähigkeit eines Produkts, Ergebnisse in Korrelation mit einem bestimmten klinischen Zustand oder einem physiologischen oder pathologischen Prozess zu erzielen, sowie die Eignung für die vorgesehene Anwender und Patientengruppe. Nachdem die Leistungsmerkmale der analytischen Leistung nachgewiesen wurden, sollten im nächsten Schritt die klinischen Leistungsstudien folgen. Ihr Zweck besteht darin, bestimmte Aspekte der Leistung des Produkts zu validieren und nachzuweisen, die nicht mithilfe von Laborprüfungen, Literaturdaten und dem normalen diagnostischen Gebrauch bewertet werden können.

Gemäß der EU Verordnung über In-Vitro-Diagnostika (IVDR) [Regulation (EU) 2017/746] ist der CPR ein wesentlicher Bestandteil des umfassenderen Performance Evaluation Report (PER). Der Bericht enthält Informationen aus klinischen Leistungsstudien, wissenschaftlichen Referenzen und Nachweisen aus der Praxis, die belegen, dass das Produkt seine beabsichtigte Funktion in der klinischen Umgebung erfüllt.

Referenz: Artikel 2 Absatz 41, Artikel 56 Absatz 1, Anhang XIII Teil A Abschnitt 1.3.2

Zweck des Clinical Performance Report (CPR)

Der CPR ist ein wichtiges Dokument für:

• Den Nachweis der klinischen Leistung zur Untermauerung der für das IVD Produkt gemachten Leistungsangaben.

• Die Validierung der Zweckbestimmung durch Bereitstellung quantifizierbarer Ergebnisse zu Sensitivität, Spezifität, Vorhersagewerten, negativem Vorhersagewert und Likelihood-Verhältnissen, die in gesunden und kranken Populationen zu erwarten sind.

• Den Nachweis, dass das Produkt die in Anhang I der IVDR dargelegten grundlegenden Sicherheits und Leistungsanforderungen erfüllt.

Der CPR kann als ein Dokument betrachtet werden, das die klinische Begründung für die Feststellung liefert, ob der Nutzen des Produkts die damit verbundenen Risiken überwiegt.

Referenz: Artikel 56 Absatz 1, Anhang I, Anhang XIII Teil A Abschnitt 1.3.2

Was macht einen Clinical Performance Report (CPR) unter der IVDR obligatorisch?

Um die Sicherheit und klinische Zuverlässigkeit der auf dem EU-Markt bereitgestellten IVDs zu gewährleisten, hat die In-Vitro-Diagnostika-Verordnung (IVDR) strenge Bedingungen festgelegt. Ein Clinical Performance Report (CPR) spielt eine wichtige Rolle bei der Erfüllung dieser Bedingungen, da er den Nachweis erbringt, dass ein Produkt so funktioniert, wie es vom Hersteller angegeben wird.

Referenz: Artikel 5 Absatz 3, Artikel 56 Absatz 1, Anhang XIII

Schlüsselaspekte der Sicherheit, Leistung und wissenschaftlichen Validität von Angaben

Der Zweck des CPR besteht darin, nachzuweisen, dass:

• Die Genauigkeit und Zuverlässigkeit des Produkts hoch genug sind, um die Anzahl von Fehldiagnosen zu minimieren.

• Eine wissenschaftliche Grundlage für den medizinischen Zweck des Produkts besteht, da eine Verbindung zwischen dem Analyt beziehungsweise Biomarker und dem klinischen Zustand vorliegt.

• Die Nachweise über das Produkt nicht nur wissenschaftlich fundiert, sondern auch klinisch bedeutsam sind.

Das bedeutet, dass alle Angaben über das Produkt wissenschaftlich und klinisch bewiesen sind.

Referenz: Artikel 56 Absatz 1, MDCG 2022-2

Vergleich mit dem alten Ansatz der IVDD

Nach der alten Richtlinie 98/79/EG über In-Vitro-Diagnostika (IVDD) hatten die Hersteller mehr Spielraum und mussten in den meisten Fällen kaum klinische Nachweise vorlegen. In vielen Fällen konnten Medizinprodukte mit nur wenigen Informationen über ihre klinische Leistung auf den Markt gelangen, insbesondere wenn es sich um Produkte mit geringem und mittlerem Risiko handelte.

Mit der IVDR hat sich das jedoch geändert:

• Der CPR ist zu einem obligatorischen Bestandteil des Leistungsbewertungsprozesses geworden.

• Hersteller sollten in ihren CPR Daten aus klinischen Leistungsstudien, wissenschaftlicher Literatur und Post-Market-Leistungsdaten aufnehmen.

• Der CPR sollte kontinuierlich mit Post-Market-Leistungsdaten aus der kontinuierlichen Leistungsnachbeobachtung (PMPF) aktualisiert werden.

Referenz: Artikel 56 Absatz 1, Anhang XIII, MDCG 2022-2

Dieser Übergang ist unter anderem das Ergebnis des Engagements der EU für eine höhere Patientensicherheit und die Zuverlässigkeit von Daten.

Was sollte in einem Clinical Performance Report (CPR) enthalten sein?

Ein von der IVDR geforderter Clinical Performance Report (CPR) ist nicht nur ein zusammenfassender Bericht. Tatsächlich handelt es sich um einen Bericht, der den Nachweis erbringt, dass ein IVD Produkt klinische Validität und Zuverlässigkeit besitzt. 

Folgendes sollte in einem CPR enthalten sein:

1. Beschreibung der klinischen Leistungsstudie

Der CPR sollte eine vollständige Beschreibung der mit dem Produkt durchgeführten klinischen Studien enthalten. Er sollte Folgendes umfassen:

• Ziele der Studie

• In der Studie verwendetes Design und Methodik

• Untersuchte Population

• Testmethoden und Endpunkte

• Daten, welche die Leistung des Produkts in der tatsächlichen klinischen Praxis zeigen

Dies trägt dazu bei, die Art und Weise der Datenerhebung zu verdeutlichen und zu zeigen, dass der Test unter realistischen Bedingungen der Produktnutzung durchgeführt wurde.

2. Wissenschaftliche Validität und analytische Leistung

Darüber hinaus sollte der CPR zeigen, dass:

Eine wissenschaftliche Begründung für den getesteten Biomarker beziehungsweise Analyt vorliegt und dieser mit einem bestimmten klinischen Zustand in Verbindung steht.

Eine angemessene analytische Leistung des Produkts gegeben ist, einschließlich Richtigkeit, Präzision, Wiederholbarkeit, Nachweisgrenzen und Interferenzprüfungen.

3. Statistische Analyse und Interpretation der Daten

Es ist von entscheidender Bedeutung, dass die im CPR enthaltenen Daten durch eine ordnungsgemäße statistische Analyse gestützt werden. Dies besteht normalerweise aus:

• Sensitivität, Spezifität und Vorhersagewerten

• Konfidenzintervallen und Fehlern

• Vergleich mit derzeit verfügbaren Tests und Methoden

• Begründung der Akzeptanzkriterien und Akzeptanzniveaus

Dadurch wird sichergestellt, dass die Angaben zum Produkt einer regulatorischen Überprüfung auf der Grundlage von Nachweisen standhalten können.

Referenz: Anhang XIII Teil A Abschnitte 1.2 und 1.3.2

In welcher Beziehung steht der CPR zum PEP und PER?

Der CPR ist kein eigenständiges Dokument, sondern Teil des umfassenderen Rahmens für das Leistungsbewertungsverfahren im Rahmen der IVDR. Aus diesem Grund ist es wichtig, seine Beziehung zum Leistungsbewertungsplan (PEP) und zum Leistungsbewertungsbericht (PER) zu erörtern.

Integration in den Lebenszyklus der Leistungsbewertung

• Leistungs Evaluation Plan (PEP)

• Hier fängt alles an.

• Er umfasst die Methodik, die das Unternehmen zur Erfassung und Bewertung von Daten im Zusammenhang mit der wissenschaftlichen Validität, der analytischen Leistung und der klinischen Leistung anzuwenden gedenkt.

• Dies ist der Plan zur Erfassung von Nachweisen, die für den PER und den CPR verwendet werden.

Leistungsbewertungsbericht (PER)

• Dies ist das Hauptdokument, das den gesamten Bewertungsprozess abdeckt.

• Er führt alle gemäß dem PEP gesammelten Nachweise zusammen, einschließlich der Literaturbewertung, der klinischen Prüfung und der Informationen aus der Post-Market-Phase.

• Im PER befasst sich der CPR ausschließlich mit dem Aspekt der klinischen Leistung.

Clinical Performance Report (CPR)

• Ein zielgerichteter Bericht, der den Schwerpunkt auf den klinischen Aspekt der Leistungsbewertung legt.

• Er belegt die Sicherheit und Wirksamkeit des Produkts aus klinischer Sicht.

• Er ist ein Anhang oder ein wesentlicher Bestandteil des PER und stellt sicher, dass die klinischen Informationen gemäß Anhang XIII der IVDR klar identifizierbar sind.

Referenz: Artikel 56 Absatz 1, Anhang XIII Teil A 1.2 bis 1.3

Häufigkeit der Aktualisierung des Clinical Performance Report (CPR)

Der Clinical Performance Report (CPR) ist kein einmaliges Dokument. Gemäß der IVDR müssen Hersteller den CPR als ein dynamisches Dokument betrachten, das ständig mit neuen Informationen aktualisiert werden sollte, um die kontinuierliche Einhaltung der Sicherheits und Leistungskriterien zu gewährleisten.

CPR-Häufigkeit in Abhängigkeit von der Produktklassifizierung

Produkte der Klasse C und Klasse D

• Solche IVDs gelten als Produkte mit hohem Risiko und werden in der Regel in kritischen Bereichen der Diagnostik wie Infektionen, Krebs oder Blut eingesetzt. Bei Produkten der Klasse C und Klasse D ist es erforderlich, den CPR mindestens einmal jährlich zu überarbeiten.

Produkte der Klasse A und Klasse B

• Die Häufigkeit der Überarbeitung des IVD kann je nach Risikobewertung, Überwachung nach dem Inverkehrbringen und klinischer Bedeutung des Produkts seltener als einmal im Jahr sein. Obwohl im Gegensatz zu den Klassen C und D keine Verpflichtung zu einer jährlichen Überarbeitung besteht, muss der Hersteller den Aktualisierungszeitplan begründen.

 Referenz: Artikel 10 Absatz 9, Artikel 56 Absatz 1, Anhang XIII Teil A Abschnitt 1.3.2, Anhang III Abschnitt 1

 Verbindung zwischen PMS- und PMPF-Aktivitäten und dem CPR

• Die CPR-Aktualisierung steht in direktem Zusammenhang mit der Überwachung nach dem Inverkehrbringen (PMS) und der kontinuierlichen Leistungsnachbeobachtung (PMPF):

• Informationen aus PMS-Aktivitäten wie Reklamationen, Vigilanzberichte und Nutzerfeedback können auf Trends hinweisen, die eine Aktualisierung des CPR erforderlich machen könnten.

• Nachweise über die Leistung des Produkts in der tatsächlichen klinischen Praxis, die im Rahmen von PMPF-Maßnahmen gesammelt wurden, müssen im CPR berücksichtigt werden, um die klinische Relevanz seiner Leistung nachzuweisen.

Die Verbindung zwischen PMS und PMPF ermöglicht es, den CPR auf dem neuesten Stand, evidenzbasiert und relevant für die Zweckbestimmung des Medizinprodukts zu halten.

Referenz: Artikel 78, Artikel 79, Anhang III Abschnitt 1, Anhang XIII Teil A Abschnitt 1.3.2

Typische Fehler bei der Erstellung eines Clinical Performance Report (CPR)

Die Erstellung eines CPR kann kompliziert sein und viele Hersteller machen Fehler, die leicht vermeidbar sind. Das Erkennen dieser typischen Fehler kann Ihre Chancen auf die Erstellung eines angemessenen Berichts erheblich verbessern.

1. Unzureichende wissenschaftliche Daten

Das Fehlen solider wissenschaftlicher Nachweise ist einer der häufigsten Fehler bei der Erstellung eines CPR. Der Bericht muss klare und rückverfolgbare Daten enthalten, welche die diagnostischen Angaben des IVD Produkts belegen. Ohne eine starke wissenschaftliche Basis werden die Prüfer die im Bericht gezogenen Schlussfolgerungen anzweifeln. Die Nachweise können entweder aus einer Forschungsstudie, wissenschaftlicher Literatur oder Leistungsdaten aus der Praxis stammen, nicht jedoch aus bloßen allgemeinen Annahmen.

2. Fehlen einer systematischen Literaturbewertung

Eine Literaturbewertung wird in einen CPR aufgenommen, um die wissenschaftliche Validität nachzuweisen. In der Praxis fehlt jedoch in vielen CPRs ein systematischer Bewertungsprozess. Es besteht die Gefahr, dass relevante Studien übersehen werden, Ein und Ausschlusskriterien nicht ordnungsgemäß befolgt werden oder eine breite Palette von Referenzen nicht analysiert wird. Daher muss die Bewertung ordnungsgemäß dokumentiert und organisiert werden, um nachzuweisen, dass alle relevanten Daten berücksichtigt wurden.

3. Schwache Verknüpfung mit der Zweckbestimmung

Selbst wenn es Ihnen gelungen ist, eine beträchtliche Menge an stichhaltigen wissenschaftlichen Nachweisen vorzulegen, besteht ein weiterer häufiger Fehler darin, die Daten nicht mit der Zweckbestimmung zu verknüpfen. Ihre Leistungsergebnisse müssen belegen, dass das Produkt sowohl für seine Verwendung als auch für die Zielgruppe geeignet ist. Selbst bei starken wissenschaftlichen Nachweisen wird Ihr CPR nicht anerkannt, wenn die Verbindung zur Zweckbestimmung fehlt.

Referenz: MDCG 2022-2, Anhang XIII Teil A Abschnitt 1.3.2

Tipps für die Erstellung eines guten Clinical Performance Report (CPR)

Die Qualität Ihres CPR kann der Schlüssel zu einem reibungslosen behördlichen Verfahren oder zu endlosen Diskussionen mit benannten Stellen sein. Es kommt nicht nur darauf an, welche Art von Daten Sie gesammelt haben, sondern auch darauf, wie Sie diese präsentieren.

1. Nutzen Sie verschiedene Quellen glaubwürdiger Daten

Um einen guten CPR zu erstellen, müssen Sie Nachweise aus verschiedenen glaubwürdigen Quellen sammeln, wie beispielsweise:

• Ergebnisse klinischer Leistungsstudien, die gemäß den IVDR-Vorschriften durchgeführt wurden.

• Wissenschaftliche Literatur mit Peer-Review, welche die Angaben zu Ihrem Produkt bestätigt.

• Register und klinische Datenbanken.

Aus verschiedenen Quellen gesammelte Nachweise belegen die Validität der erhaltenen Ergebnisse.

2. Nutzen Sie Nachweise aus der Praxis (Real World Evidence, RWE)

Neben kontrollierten klinischen Studien ist es von Vorteil, den Regulierungsbehörden Informationen über die Leistung Ihres Produkts in der tatsächlichen klinischen Praxis zur Verfügung zu stellen. Solche Nachweise können stammen aus:

• Überwachung nach dem Inverkehrbringen (Reklamationen, Vigilanzdaten, Anwenderfeedback).

• Aktivitäten der Post market performance follow up (PMPF), die Nachweise auf der Grundlage der täglichen Praxis liefern.

• Registern für die klinische Anwendung und groß angelegten Datenerhebungen.

Dies zeigt, dass Ihr Produkt auch in der realen Welt gut funktioniert.

3. Nutzen Sie klinische Studien

Klinische Studien bilden das Herzstück Ihres CPR. Um sie korrekt zu nutzen, müssen Sie:

• Ihr Studiendesign mit allen Details beschreiben (Ziele, Stichprobengröße, Endpunkte).

• Zeigen, wie Ihre Ergebnisse mit der Zweckbestimmung Ihres Produkts zusammenhängen.

• Ihre Ergebnisse statistisch analysieren und Informationen über Sensitivität, Spezifität, Vorhersagewerte und Konfidenzintervalle bereitstellen.

• Eine Erklärung der Grenzen Ihrer Studien liefern.

Auf diese Weise demonstrieren Sie den Regulierungsbehörden, dass Ihre Nachweise solide und relevant sind.

Referenz: MDCG 2022-2, Artikel 56 Absatz 1, Anhang XIII

IVDR-CPR-Anforderungen im Vergleich zu anderen Regionen: EU, Indien, USA

IVDR CPR im Vergleich zu klinischen Nachweisen von CDSCO (Indien)

• Die IVDR schreibt einen strukturierten CPR vor, der die wissenschaftliche Validität, die analytische Leistung und die klinische Leistung umfasst.

• Die CDSCO (Indien) schreibt klinische Nachweise vor, lässt jedoch die Freiheit der Abhängigkeit von ausländischen Daten zu, falls das Medizinprodukt bereits an anderer Stelle zugelassen wurde.

Vergleich der Erwartungen der FDA

• Die FDA schreibt die Validierung der analytischen Leistung und in vielen Fällen der klinischen Leistung vor, wie sie durch Zusammenfassungen wie 510(k) oder PMA nachgewiesen wird.

• Im Gegensatz zur IVDR legt die FDA mehr Wert auf den Nachweis einer wesentlichen Äquivalenz oder auf Nachweise der Sicherheit und Wirksamkeit als auf einen strukturierten CPR.

Schritte zur Angleichung der globalen Daten für die EU-Einreichung

• Abstimmung der Studienprotokolle sowohl auf die Anforderungen der FDA als auch der IVDR.

• Erfassung von Leistungsdaten aus verschiedenen geografischen Regionen zur Abdeckung globaler Märkte.

Regulatorische Referenzen

Der CPR wird in den folgenden Teilen der IVDR direkt erwähnt:

• Artikel 56 Absatz 1 – Umreißt die Notwendigkeit eines dokumentierten Leistungsbewertungsplans und -berichts, einschließlich Aspekten der klinischen Leistung.

• Anhang XIII Teil A Abschnitt 1.3.2 – Spezifiziert die Struktur und den Inhalt, die in einem Bericht über eine klinische Leistungsstudie und dessen Integration in die Gesamtleistungsbewertung erforderlich sind.

• MDCG 2022-2 - Leitfaden zu den allgemeinen Grundsätzen klinischer Nachweise für In-Vitro-Diagnostika (IVDs) 

• Article 2 of Regulation (EU) 2017/745 

• MDCG 2022-2: Allgemeine Grundsätze für klinische Nachweise für IVDs

• Artikel 2 Absatz 41: Definiert die klinische Leistung

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der CPR alle klinischen Daten konsolidiert, die den realen diagnostischen Nutzen eines IVD Produkts bestätigen, und Transparenz, Rückverfolgbarkeit und wissenschaftliche Strenge in Übereinstimmung mit der IVDR gewährleistet.

Wie wir helfen können

Hier bei Morulaa HealthTech konzentrieren wir uns auf die Bereitstellung von Beratungsdienstleistungen für Medizinprodukte und IVDs und helfen Ihnen, sich in den notwendigen Vorschriften für den Eintritt in internationale Märkte zurechtzufinden. Obwohl die Erstellung eines Clinical Performance Report (CPR) nicht einfach ist, können Sie dank unserer Erfahrung ein organisiertes, konformes und effizientes Verfahren erwarten.

Beratungsunterstützung durch unser Team

• Umfassende CPR-Entwicklung – Wir erstellen, überprüfen und überarbeiten Clinical Performance Reports gemäß den IVDR-Vorschriften.

• Gap-Analyse – Fehlende Informationen oder Schwachstellen in Ihren bestehenden Dokumenten werden von unseren Spezialisten identifiziert, zusammen mit Möglichkeiten zu deren Verbesserung.

• Lifecycle-Compliance – Wir unterstützen Sie bei der Vorbereitung der Markteinführung und der kontinuierlichen Leistungsnachbeobachtung (PMPF) Ihres CPR.

• Maßgeschneiderter Ansatz – Die maßgeschneiderte Lösung für Ihr spezifisches Produkt, Ihre Klassifizierung und Ihre Zielgruppe.