IVDR-Anforderungen an die analytische Leistungsfähigkeit: Ein praktischer Leitfaden für IVD-Hersteller

Die EU Verordnung über In Vitro Diagnostika (IVDR) 2017/746 bietet einen effizienten Regulierungsrahmen, der die Sicherheit und Leistung von IVDs vor deren Inverkehrbringen in der EU gewährleistet. Die vier Säulen dieses Regulierungsrahmens umfassen den Nachweis der Leistung, welcher die folgenden Elemente beinhaltet:

1. Wissenschaftliche Validität

2. Analytische Leistungsfähigkeit

3. Klinische Leistungsfähigkeit

Gemäß Artikel 2(40) bezeichnet die analytische Leistungsfähigkeit:

„Die Fähigkeit eines Produkts, einen bestimmten Analyten korrekt nachzuweisen oder zu messen.“

Die Leistungsbewertung gemäß IVDR ist eine kontinuierliche Aktivität, bei der die wissenschaftliche Validität und die analytische Leistungsfähigkeit sowie gegebenenfalls die klinische Leistungsfähigkeit zu einem Ganzen zusammengeführt werden, um die Konformität mit den GSPRs nachzuweisen. Die analytische Leistungsfähigkeit muss im Rahmen der Leistungsbewertung nachgewiesen und dokumentiert werden (Artikel 56 und Anhang XIII).

Umfang der analytischen Leistungsfähigkeit: Wo die IVDR Nachweise fordert

Relevante Artikel in der IVDR:

• IVDR Anhang I, Kapitel II, Abschnitt 9.1: Beschreibt detailliert die Merkmale, die abgedeckt werden müssen.

• IVDR Anhang II, Abschnitt 6.1: Skizziert, welche Nachweise erforderlich sind.

• IVDR Anhang XIII: Skizziert die Anforderungen an den PER.

Definition der analytischen Leistungsmerkmale: Wichtige Parameter

Die in GSPR 9.1(a) beschriebenen Parameter umfassen die analytische Sensitivität, die analytische Spezifität, die Richtigheit (systemische Messabweichung), die Präzision (Wiederholbarkeit und Vergleichbarkeit), die Genauigkeit (eine Kombination aus Richtigheit und Präzision), die Nachweisgrenze (LoD), die Bestimmungsgrenze (LoQ), den Messbereich, die Linearität und den Grenzwert (Cut off)

Genauigkeit: Richtigheit und Präzision

• Richtigheit (systemische Messabweichung): Bereitstellung von Daten, die die Nähe zum Referenzwert belegen (sofern zertifizierte Referenzmaterialien oder Referenzmethoden verfügbar sind).

• Präzision: Beschreibung der Experimente zur Wiederholbarkeit und Vergleichbarkeit (Design, Replikate, Einflussfaktoren wie Bediener, Instrumente und Chargen).

Analytische Sensitivität und analytische Spezifität

Analytische Sensitivität

• Studiendesign, Probenmatrix, Analytkonzentrationen, Anzahl der Replikate und Analysemethode.

Analytische Spezifität

• Interferenzen und Kreuzreaktionen bei endogenen sowie exogenen Substanzen. Substanz, Konzentration, Probenart, Analytkonzentration und Ergebnisse.

Linearität und Messbereich

Beschreibung der Linearitätsbewertung (oder einer alternativen Modellierung) und des Messbereichs (einschließlich der Nachweisgrenze). Enthält Probenart, Anzahl der Replikate, Matrix, Analytkonzentrationen, Methode zur Einstellung der Analytkonzentrationen sowie den High Dose Hook Effekt, falls vorhanden.

Leerwertgrenze (LoB), Nachweisgrenze (LoD) und Bestimmungsgrenze (LoQ)

• LoB: Maximale Hintergrundreaktion (Abwesenheit des Analyten), definiert die Grenze, ab der ein Nachweis möglich ist, und ist vor der LoD für die Festlegung der Nachweisgrenze unerlässlich.

• LoD: Zusammen mit der Methodik zur Bestimmung der Nachweisfähigkeit der Beschreibung des Messbereichs hinzufügen.

• LoQ: Zwingendes Merkmal gemäß GSPR 9.1(a); Angabe der niedrigsten Konzentration, die mit angemessener Präzision und Genauigkeit quantifiziert werden kann (unterstützt durch die Methodik).

Bestimmung des Grenzwerts (Cut off)

Zusammenfassung der Datenanalyse und des Designs der Studien zur Festlegung des Grenzwerts für den Assay: untersuchte Populationen, Ansatz zur Probencharakterisierung und angewandte Statistiken (wie ROC), einschließlich Grauzonen beziehungsweise uneindeutiger Zonen, falls zutreffend.

Robustheit und Stabilität

• Robustheit: Obwohl nicht formal als separater Abschnitt gekennzeichnet, verlangt die IVDR eine Robustheit der Leistung unter den vorgesehenen Bedingungen sowie das Management von Interferenzen. Design und Produktion sollten sicherstellen, dass die Eigenschaften und die Leistung über den gesamten Lebenszyklus hinweg angemessen sind (siehe GSPR 9.1 und die damit verbundenen Designkriterien). Achten Sie darauf, geringfügige kontrollierte Abweichungen wie Zeit, Temperatur und Bediener in Ihrer Analyse zu berücksichtigen.

Stabilität (ohne Proben): Angabe von Haltbarkeit, Gebrauchs- und Transportstabilität:

• Haltbarkeit: mindestens drei Chargen; beschleunigte Tests sind anfangs akzeptabel, müssen jedoch durch tatsächliche Daten ergänzt werden; einschließlich Prüfprotokoll, Akzeptanzkriterien, Zeitpunkten und Schlussfolgerungen.

• Im Gebrauch: geöffnetes Fläschchen und oder auf dem Gerät (eine Charge); einschließlich Kalibrierungsstabilität, falls angezeigt.

• Transport: tatsächliche und oder simulierte Bedingungen; einschließlich Prüfprotokoll und simulierten Bedingungen.

Struktur des Berichts über die analytische Leistungsfähigkeit

Wie in Anhang XIII, Teil A festgelegt, muss die analytische Leistung anhand eines Berichts über die analytische Leistungsfähigkeit (APR) nachgewiesen und belegt werden. Dieser ist eines der erforderlichen Dokumente (neben SVR und CPR), die den Leistungsbewertungsbericht (PER) bilden.

Studiendesigns zum Nachweis der Konformität

Gestaltung der Analyse-Studien auf der Grundlage der Zweckbestimmung und der Risiken des Medizinprodukts. Die CPSP Designkriterien skizzieren alle wesentlichen Komponenten des Designs (Zweckbestimmung, Anwender, Kalibrierung und Kontrolle, statistisches Design, Minimierung von Verzerrungen). Obwohl der Schwerpunkt von CPSP auf der klinischen Leistung liegt, sind die analytischen Leistungsstudien gemäß Anhang XIII ebenfalls eine Voraussetzung für die Erstellung der analytischen Leistung.

Integration von analytischer und klinischer Leistungsfähigkeit

Analytische Leistung und klinische Leistung müssen von den Herstellern bewertet werden, um klinische Evidenz zu erhalten. Dies geschieht durch den PER und wird durch PMPF und PMS weiter verfeinert.

Dokumentation und Ansatz für die Einreichung

In die technische Dokumentation aufzunehmen (Anhang II):

• Analytische Leistungsmerkmale zusammen mit den Nachweisen (Abschnitt 6.1.2), metrologische Rückführbarkeit (9.3), Interferenzen, Messbereich sowie LoD und Grenzwert des Assays; Einbeziehung von APR und PER.

• Stabilitätsstudien (Abschnitt 6.3).

• Gebrauchsanweisung (IFU) zur Aufnahme wichtiger analytischer Leistungsmerkmale (Anhang I/20.4(w)).

• Der PER, der SVR, APR und CPR umfasst, ist Teil der technischen Dokumentation und sollte durch PMS und PMPF auf dem neuesten Stand gehalten werden.

Best Practices für Hersteller

• Abgleich der Merkmale von GSPR 9.1(a) mit den Nachweisen aus der Studie; Begründung für eventuelle Nichtberücksichtigungen.

• Sicherstellen, dass Kalibratoren und Kontrollen nach Möglichkeit eine metrologische Rückführbarkeit auf Referenzmaterialien oder Referenzmessverfahren höherer Ordnung aufweisen

• Befolgen Sie die MDCG Leitlinien, um den Dokumentationsbedarf, die Konsolidierung im PER und die Aktualisierung des Lebenszyklus zu definieren (MDCG 2022-2 allgemeine Grundsätze; MDCG 2025-5 Umfang analytischer Studien und Beziehung zu GSP

Fazit

Die Bedeutung der Leistung des IVD kann nicht hoch genug eingeschätzt werden. Sie fällt unter GSPR 9.1(a) und muss durch Nachweise aus den analytischen Studien belegt und im APR sowie PER dokumentiert werden. Die Leistung des IVD ist entscheidend für den Nachweis der Konformität mit den IVDR Vorschriften. Die Leistung wird objektiv beweisen, dass das IVD in der Lage ist, den Analyten in der erwarteten Leistungsstufe nachzuweisen oder zu quantifizieren.

• Durch die Einhaltung der Bestimmungen von Anhang I und Anhang II sind die IVD Produkte sicher und wirksam und können das CE Kennzeichen gemäß IVDR 2017/746 tragen.

• Der PER ist ein lebendes Dokument, das kontinuierlich mit den Informationen aus PMPF und PMS aktualisiert wird.

Kurzreferenz: Wo man in der IVDR nachschlagen muss

• Artikel 56 (Leistungsbewertung und klinischer Nachweis).

• Anhang I, Kapitel II, 9.1(a) (Analytische Leistungsparameter).

• Anhang II, Abschnitt 6.1.2 (Details zur analytischen Leistung einschließlich Richtigheit, Präzision, Sensitivität und Spezifität, Messbereich und Linearität, LoD, Grenzwert).

• Anhang II, Abschnitt 6.3 (Stabilitätsstudien).

• Anhang XIII, Teil A (Struktur von APR, CPR, SVR und PER; Nachweisanforderungen). Anhang I, 9.3 (Metrologische Rückführbarkeit).