Einleitung

Die EU-Verordnung über In-vitro-Diagnostika (IVDR) 2017/746 legt einen robusten Regulierungsrahmen fest, um die Sicherheit und Leistung von In-vitro-Diagnostika (IVDs) zu gewährleisten, bevor sie auf dem EU-Markt bereitgestellt werden. Eine der Hauptsäulen dieses Rahmens ist der Leistungsnachweis, der sich wie folgt zusammensetzt:

• Wissenschaftliche Validität

• Analytische Leistungsfähigkeit

• Klinische Leistungsfähigkeit

Gemäß Artikel 2 Absatz 40 ist die analytische Leistungsfähigkeit definiert als:

„die Fähigkeit eines Produkts, einen bestimmten Analyt korrekt nachzuweisen oder zu messen.“

Unter der IVDR ist die Leistungsbewertung der kontinuierliche Prozess, der die wissenschaftliche Validität, die analytische Leistungsfähigkeit und (falls zutreffend) die klinische Leistungsfähigkeit zusammenführt, um die Konformität mit den grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen (GSPRs) nachzuweisen. Die analytische Leistungsfähigkeit muss im Rahmen der Leistungsbewertung (Artikel 56 und Anhang XIII) nachgewiesen und dokumentiert werden.

Umfang der analytischen Leistungsfähigkeit: Wo die IVDR Nachweise fordert

 Relevante Abschnitte in der IVDR

• Anhang I, Kapitel II, Abschnitt 9.1: Listet die Merkmale auf, die adressiert werden müssen.

• Anhang II, Abschnitt 6.1: Spezifiziert, welche Nachweise dokumentiert werden müssen.

• Anhang XIII: Beschreibt die Anforderungen an den Leistungsbewertungsbericht (PER), in den die analytischen Daten integriert werden müssen.

Definition der analytischen Leistungsfähigkeit: Schlüsselparameter

GSPR 9.1(a) listet die wichtigsten analytischen Parameter auf: analytische Sensitivität, analytische Spezifität, Richtigkeit (systematische Messabweichung), Präzision (Wiederholbarkeit/Vergleichbarkeit), Genauigkeit (aus Richtigkeit + Präzision), LoD, LoQ, Messbereich, Linearität, Grenzwert (Cut-off) sowie Kriterien für die Probenahme/-handhabung und die Beherrschung von Interferenzen/Kreuzreaktionen.

Genauigkeit: Richtigkeit und Präzision

• Richtigkeit (systematische Messabweichung): Bereitstellung von Daten, die die Nähe zu einer Referenz belegen (sofern zertifizierte Referenzmaterialien/-methoden existieren).

• Präzision: Beschreibung von Wiederholbarkeits- und Reproduzierbarkeitsstudien (Design, Replikate, Faktoren wie Bediener/Geräte/Chargen).

Analytische Sensitivität und analytische Spezifität

• Analytische Sensitivität: Studiendesign, Probe/Matrix, Analytkonzentrationen, Anzahl der Replikate und Berechnungsansatz.

• Analytische Spezifität: Interferenz- und Kreuzreaktivitätsstudien, die endogene/exogene Substanzen abdecken; einschließlich Substanz/Konzentration, Probenart, Analytkonzentration und Ergebnisse.

Linearität und Messbereich

Bereitstellung der Linearitätsbewertung (oder einer alternativen Anpassung) und des Messbereichs (einschließlich LoD). Dokumentation von Probenart, Replikaten, Matrix, Analytkonzentrationen, Methode zur Festlegung der Konzentrationen; Angabe von High-Dose-Hook-Effekt und Gegenmaßnahmen.

 Leerwertgrenze (LoB), Nachweisgrenze (LoD) und Bestimmungsgrenze (LoQ)

• LoB: Höchstes Hintergrundsignal (kein Analyt) → definiert den Schwellenwert, ab dem ein Nachweis erfolgen kann, der zur Festlegung der Nachweisgrenze erforderlich ist; Schritt vor der LoD.

• LoD: Einbindung in den Abschnitt zum Messbereich zusammen mit einer Methode zur Bestimmung der Nachweisfähigkeit.

• LoQ: Erforderliches Merkmal gemäß GSPR 9.1(a); Angabe der niedrigsten Konzentration, die mit akzeptabler Präzision/Genauigkeit quantifiziert werden kann (Methodik begründet).

Bestimmung des Grenzwerts (Cut-off)

Zusammenfassung der analytischen Daten und des Studiendesigns, die zur Festlegung des Assay-Grenzwerts verwendet wurden: untersuchte Population(en), Methode zur Charakterisierung der Proben und statistische Methoden (z. B. ROC) einschließlich etwaiger Grauzonen/unklarer Bereiche.

Robustheit und Stabilität

Robustheit: Obwohl nicht explizit als eigenständiger Unterabschnitt genannt, erwartet die IVDR eine Leistung unter den bestimmungsgemäßen Bedingungen und die Kontrolle von Interferenzen; Auslegung/Herstellung müssen sicherstellen, dass Eigenschaften und Leistung während der gesamten Nutzung geeignet bleiben (siehe GSPR 9.1 und zugehörige Designbestimmungen). Berücksichtigen Sie geringfügige bewusste Abweichungen (z. B. Zeit, Temperatur, Bediener) in Ihren analytischen Studien, um die Belastbarkeit zu demonstrieren.

Stabilität (ohne Probe): Angabe von Haltbarkeit, Gebrauchsstabilität und Stabilität unter Transportbedingungen:

• Haltbarkeit: mindestens drei Chargen; beschleunigte Alterung anfangs zulässig, muss jedoch durch Echtzeitdaten ergänzt werden; einschließlich Protokoll, Akzeptanzkriterien, Intervallen und Schlussfolgerungen.

• Gebrauchsstabilität: geöffnetes Fläschchen / On-Board-Stabilität (eine Charge, die die Routineanwendung widerspiegelt); Kalibrierungsstabilität einbeziehen, falls deklariert.

• Transport: reale und/oder simulierte Bedingungen; einschließlich Protokoll, Methode zur Simulation und empfohlener Bedingungen.

Struktur eines Berichts über die analytische Leistungsfähigkeit

Gemäß Anhang XIII Teil A muss die analytische Leistungsfähigkeit in einem Bericht über die analytische Leistungsfähigkeit (APR) nachgewiesen und dokumentiert werden. Dies ist eine der erforderlichen Komponenten (zusammen mit SVR und CPR), die in den Leistungsbewertungsbericht (PER) einfließen, welcher Teil der technischen Dokumentation (Anhang II / Abschnitt 6) ist. 

Studiendesigns zum Nachweis der Konformität

Konzipieren Sie analytische Studien entsprechend der Zweckbestimmung und den Risiken des Produkts. Die Anforderungen an den Plan für die klinische Leistungsstudie (CPSP) listen Kernbestandteile des Designs auf (Zweckbestimmung, Anwender, Kalibrierung/Kontrolle, statistisches Design, Minimierung von Verzerrungen). Während der CPSP auf die klinische Leistung abzielt, verlangt Anhang XIII standardmäßig, dass auch die analytische Leistung durch analytische Leistungsstudien generiert wird, mit begründeten Ausnahmen für neuartige Marker.

Integration von analytischer und klinischer Leistung

Hersteller müssen die wissenschaftliche Validität, die analytische Leistungsfähigkeit und die klinische Leistungsfähigkeit gemeinsam bewerten, um den klinischen Nachweis zu erbringen; die Schlussfolgerungen werden im PER zusammengefasst und über PMPF/PMS während des gesamten Lebenszyklus aktualisiert.

Dokumentation und Einreichungsstrategie

In die technische Dokumentation (Anhang II) aufzunehmen:

• Analytische Leistungsmerkmale und detaillierte Begründungen (Abschnitt 6.1.2), metrologische Rückführbarkeit (9.3), Interferenzen, Messbereich/LoD und Assay-Cut-off; einschließlich des APR und PER.

• Stabilitätsergebnisse (Abschnitt 6.3).

• Sicherstellen, dass die Gebrauchsanweisung (IFU) die wesentlichen analytischen Merkmale enthält (Anhang I / 20.4(w)).

• Der PER, der SVR/APR/CPR enthält, ist Teil der technischen Dokumentation und muss durch PMS/PMPF auf dem neuesten Stand gehalten werden.

Best Practices für Hersteller

• Ordnen Sie jedem Merkmal aus GSPR 9.1(a) entsprechende Studienergebnisse zu; begründen Sie eventuelle Auslassungen.

• Stellen Sie die metrologische Rückführbarkeit von Kalibratoren/Kontrollen auf höherwertige Referenzen sicher, sofern verfügbar.

• Nutzen Sie die MDCG-Leitlinien, um die Erwartungen an Nachweise, die Zusammenführung im PER und Aktualisierungen im Lebenszyklus zu strukturieren (MDCG 2022-2 allgemeine Grundsätze; MDCG 2025-5 zum Umfang analytischer Studien und deren Verknüpfung mit den GSPRs).

Fazit 

Die analytische Leistungsfähigkeit ist von zentraler Bedeutung für die IVDR-Konformität: Sie ist in GSPR 9.1(a) explizit aufgeführt, muss durch analytische Studien nachgewiesen werden, im APR dokumentiert und im PER zusammengefasst werden. Die analytische Leistungsfähigkeit ist ein Eckpfeiler der IVDR-Konformität. Sie liefert den objektiven Nachweis, dass ein IVD einen Analyten mit der erforderlichen Zuverlässigkeit nachweisen oder messen kann. Jeder analytische Parameter muss durch validierte Methoden bewertet und in die technische Dokumentation sowie in die Leistungsbewertung des Produkts integriert werden.

• Durch die Ausrichtung an den Anforderungen der Anhänge I und II können Hersteller sicherstellen, dass ihre IVD-Produkte sicher und wirksam sind und für die CE-Kennzeichnung unter der IVDR 2017/746 infrage kommen.

• Der PER ist ein lebendes Dokument, das mit PMPF/PMS-Daten aktualisiert wird, um die Konformität über den gesamten Lebenszyklus des Produkts aufrechtzuerhalten.

Schnellreferenz: Wo Sie in der IVDR nachschlagen können

• Artikel 56 (Leistungsbewertung und klinischer Nachweis).

• Anhang I, Kapitel II, 9.1(a) (Parameter der analytischen Leistungsfähigkeit).

• Anhang II, Abschnitt 6.1.2 (Details zur analytischen Leistungsfähigkeit inkl. Richtigkeit, Präzision, Sensitivität/Spezifität, Messbereich/Linearität, LoD, Grenzwert).

• Anhang II, Abschnitt 6.3 (Stabilitätsstudien).

• Anhang XIII, Teil A (Struktur von APR/CPR/SVR und PER; Anforderungen an den Nachweis). Anhang I, 9.3 (Metrologische Rückführbarkeit). 

Referenzen

1. MDCG 2022-2 Leitlinie zu den allgemeinen Grundsätzen des klinischen Nachweises für In-vitro-Diagnostika (IVDs) - Link

2. . VERORDNUNG (EU) 2017/746