Valutazione clinica ai sensi del regolamento MDR dell'UE

Ai sensi del regolamento europeo sui dispositivi medici EU MDR, la valutazione clinica è una procedura sistematica e continua con cui il fabbricante dimostra che il dispositivo medico da immettere sul mercato dell'Unione Europea è conforme ai requisiti generali di sicurezza e prestazione (GSPR) specificati nell'Allegato I, funziona correttamente e presenta un rapporto beneficio rischio accettabile. L'obbligo di eseguire la valutazione clinica è stabilito dall'Articolo 61 e ulteriormente specificato nell'Allegato XIV (Parti A e B).

Contesto normativo e obiettivi

Contesto legale

Secondo l'Articolo 61 del regolamento MDR, “Il fabbricante pianifica, conduce e documenta una valutazione clinica allo scopo di dimostrare: la conformità ai relativi GSPR se utilizzato in condizioni normali di uso previsto; e un rapporto beneficio rischio accettabile e potenziali effetti collaterali indesiderati.”

• L'Allegato XIV – Parte A fornisce i requisiti dettagliati sul processo di valutazione clinica (pianificazione, identificazione e valutazione dei dati, analisi e conclusione).

• L'Allegato XIV – Parte B riguarda il processo di follow up clinico post commercializzazione (PMCF), che rappresenta una delle fasi del ciclo di vita della valutazione clinica.

• MDCG 2020-6 (“Sufficienti evidenze cliniche per i dispositivi preesistenti”) e MDCG 2020-5 ("Equivalenza ai sensi dell'MDR") possono essere considerati ulteriori linee guida dell'Unione Europea.

Obiettivo della valutazione clinica

L'obiettivo del processo di valutazione clinica comprende quanto segue:

• Validazione della conformità del dispositivo ai GSPR applicabili (Allegato I) in base all'uso previsto.

• Fornitura di prove cliniche adeguate e credibili per dimostrare la sicurezza e le prestazioni (beneficio clinico).

• Garanzia che vi sia un rapporto beneficio rischio favorevole sulla base delle prove cliniche disponibili.

• Sviluppo continuo di prove cliniche durante l'intero ciclo di vita del dispositivo.

Si sottolinea che la valutazione clinica non è un evento singolo, bensì un ciclo continuo di pianificazione, raccolta, valutazione, analisi, documentazione, esecuzione del PMCF e aggiornamento delle prove cliniche.

Il processo di valutazione clinica

Il processo di valutazione clinica ai sensi dell'EU MDR è una procedura dettagliata descritta chiaramente nell'Allegato XIV, Parte A. Alcune delle fasi principali sono elencate di seguito.

Piano di valutazione clinica (CEP)

Prima di iniziare a raccogliere i dati, il fabbricante deve elaborare un piano di valutazione clinica completo in conformità all'Allegato XIV, Parte A(1). Gli aspetti principali includono:

• Obiettivo del dispositivo, indicazioni, popolazione target, utilizzatore e contesto d'uso.

• Descrizione del vantaggio clinico (diretto o indiretto) e del risultato atteso.

• Descrizione dei GSPR (Allegato I) a cui il dispositivo è soggetto.

• Descrizione della metodologia di ricerca bibliografica, criteri di inclusione ed esclusione, database, parole chiave utilizzate e arco temporale.

• Motivazioni relative all'equivalenza (se applicabile) e motivi per cui si fa affidamento su dati non clinici o sulla letteratura scientifica.

• Descrizione di come il programma di valutazione clinica si integrerà nel sistema di gestione della qualità (SGQ) del fabbricante e nel fascicolo di gestione del rischio (ISO 14971).

• Descrizione dell'allineamento di nuovi studi clinici, ove necessario, con standard quali la norma ISO 14155:2020.

Le linee guida specificano che il CEP deve descrivere chiaramente i propri obiettivi, metodi e criteri, e deve essere giustificato e riproducibile.

Identificazione e valutazione delle prove cliniche di base

Dopo aver stabilito il piano, i fabbricanti devono identificare tutti i dati clinici disponibili. Questi includono:

• Letteratura scientifica pubblicata (riviste scientifiche, metanalisi).

• Indagini cliniche sponsorizzate dal fabbricante o condotte in modo indipendente.

• Sorveglianza post commercializzazione (PMS), PMCF, esperienza clinica nel mondo reale, registri e database dei reclami o dei guasti.

• Dati provenienti da dispositivi equivalenti (sotto strette condizioni stabilite dal regolamento MDR).

 Dopo l'identificazione, i dati devono essere valutati in base alla loro pertinenza, validità, affidabilità, metodologia, validità scientifica (come dimensione del campione, controllo dei bias, periodo di follow up) e applicabilità al dispositivo, alle sue indicazioni e alla popolazione di utenti.

I fabbricanti sono tenuti a utilizzare strumenti specifici a tale scopo (come il framework PICO, le checklist per il rischio di bias e la gerarchia delle prove). 

Integrazione del piano nel sistema di gestione della qualità (SGQ) del fabbricante e nel relativo fascicolo di gestione del rischio (ISO 14971).

In caso di nuove indagini cliniche, allineamento con la norma ISO 14155:2020.

È fondamentale che all'interno del CEP gli obiettivi, i metodi e i criteri siano definiti in modo chiaro.

Generazione di nuovi dati clinici

Qualora i dati esistenti non siano sufficienti a dimostrare la conformità ai GSPR e il profilo di beneficio rischio, i fabbricanti dovranno intraprendere nuovi studi clinici ai sensi degli Articoli da 62 a 82 e dell'Allegato XV dell'MDR. Questo passaggio è generalmente obbligatorio per i dispositivi medici ad alto rischio (Classe III) e impiantabili, nonché per le tecnologie innovative, laddove non sia possibile dimostrare l'equivalenza in modo convincente. Tali nuovi dati devono essere raccolti seguendo la buona pratica clinica (come la norma ISO 14155).

Analisi e valutazione del rapporto beneficio rischio

Al completamento della raccolta e della valutazione dei dati, il fabbricante è responsabile dell'analisi di tutti i dati clinici combinati al fine di:

• Dimostrare che il dispositivo funziona come previsto e offre i benefici proposti.

• Mostrare che i rischi residui sono ragionevoli se confrontati con i benefici (bilancio beneficio rischio).

• Collegare i risultati clinici con i GSPR e con la documentazione sulla gestione dei rischi.

• Prendere in considerazione le diverse varianti del dispositivo, gli accessori, i tempi di utilizzo, i sottogruppi di utenti e le indicazioni non soddisfatte. Si evidenzia che le linee guida sottolineano la necessità di giungere a conclusioni specifiche per dispositivo, per indicazione e per popolazione.

La conclusione del fabbricante deve riflettere chiaramente se le informazioni disponibili siano sufficienti, quali carenze possano sussistere e quali incertezze residue permangano.

Rapporto di valutazione clinica (CER)

• I risultati della valutazione devono essere registrati in un Rapporto di valutazione clinica (CER). Il CER deve:

• Riassumere il piano di valutazione, le fonti dei dati, i metodi di accertamento, l'analisi, i risultati e gli eventuali aggiornamenti.

• Collegarsi alla documentazione tecnica, ai fascicoli di gestione del rischio e ai dati PMS o PMCF del dispositivo.

• Contenere informazioni sia positive che negative (approccio trasparente).

• Essere approvato da un valutatore competente ed essere incluso nella documentazione tecnica presentata all'Organismo Notificato (ON) come parte della procedura di valutazione della conformità. I modelli di CER sono reperibili nei documenti di orientamento come la linea guida MDCG 2020‑13.

• Essere aggiornato durante l'intero ciclo di vita del dispositivo medico ogniqualvolta si rendano disponibili nuovi dati pertinenti.

L'equivalenza e le problematiche associate

In relazione all'MDR, l'equivalenza può essere rivendicata sulla base dei dati clinici del dispositivo equivalente, nel rispetto di determinati requisiti. Ciò è specificato nell'Allegato XIV, Parte A(3).

I requisiti per dimostrare l'equivalenza sono i seguenti:

• Dimostrazione dell'equivalenza in termini di caratteristiche tecniche, biologiche e cliniche.

• Accesso a tutte le informazioni tecniche relative al dispositivo equivalente (progettazione, produzione, materiali, sterilizzazione, sicurezza biologica, rischio residuo).

• Il dispositivo equivalente stesso deve essere conforme ai requisiti di valutazione clinica stabiliti dall'MDR.

A causa di requisiti così severi, per molti fabbricanti diventa difficile dimostrare l'equivalenza e gli Organismi Notificati richiedono invece lo svolgimento di studi clinici.

Follow up clinico post commercializzazione (PMCF) e approccio al ciclo di vita Obblighi del PMCF

Ai sensi del regolamento MDR, la valutazione clinica deve proseguire durante l'intero ciclo di vita del prodotto. L'Allegato XIV, Parte B delinea le attività e gli obblighi per il PMCF. Le attività importanti di PMCF includono:

• Aggiornamento continuo delle ricerche bibliografiche e analisi della letteratura scientifica.

• Raccolta di informazioni sulle prestazioni cliniche del dispositivo nell'uso reale (tramite registri, sondaggi, studi osservazionali).

• Identificazione e analisi di rischi nuovi o aggiornati, garantendo al contempo che l'accettabilità del rapporto beneficio rischio rimanga valida.

• Uso off label, abuso, modifiche al dispositivo, nuove popolazioni di utenti e accessori. 

Il fabbricante deve redigere un piano PMCF e un rapporto di valutazione PMCF; quest'ultimo viene incluso nel CER.

Mantenimento della valutazione clinica lungo il ciclo di vita

In base all'Articolo 61(12), è necessario mantenere aggiornate le informazioni contenute nelle valutazioni cliniche. Per i dispositivi ad alto rischio o impiantabili, è essenziale condurre un riesame annuale; per i dispositivi a basso rischio, il riesame deve tenere conto del rischio e dei risultati della PMS. Si raccomanda di considerare la valutazione clinica come un processo dinamico.

Gli aggiornamenti dovrebbero essere presi in considerazione in caso di: modifiche al design o alla destinazione d'uso del dispositivo, nuovi dati clinici, qualsiasi azione correttiva dovuta alla PMS, progressi tecnologici (stato dell'arte).

Sfide comuni e problemi di conformità

I fabbricanti si trovano ad affrontare alcune delle seguenti sfide:

Mancanza di una ricerca bibliografica adeguata: insufficiente, non riproducibile, assenza di revisione della letteratura grigia o scientifica. Ciò riduce la credibilità del CER.

• Valutazioni inadeguate: mancanza di valutazione della qualità metodologica, valutazione dei bias, analisi statistica o mappatura dei dati rispetto ai GSPR e ai rischi associati.

• Equivalenza priva di documentazione adeguata: gli Organismi Notificati di solito respingono la logica dell'equivalenza se il fabbricante non è in grado di fornire una documentazione sufficiente a dimostrarla. 

• Dati clinici insufficienti, qualora richiesti: per i dispositivi innovativi, la sola letteratura o l'accoppiata letteratura e equivalenza possono rivelarsi inadeguate. 

• Collegamento inadeguato tra la gestione del rischio e la valutazione clinica: il CER deve fare riferimento ai rischi residui derivanti dai fascicoli di valutazione del rischio e fornire prove cliniche che li affrontino.

• Mancata integrazione del PMCF: alcuni fabbricanti considerano la valutazione clinica come un'attività da svolgere prima del lancio sul mercato, tuttavia il regolamento MDR richiede aggiornamenti regolari del CER e la sua integrazione con le attività di sorveglianza post commercializzazione.

Per evitare questi errori è necessaria una collaborazione interfunzionale (affari regolatori, clinica, qualità, produzione), un controllo corretto delle versioni e una metodologia rigorosa per la valutazione della letteratura e dei dati.

Punti chiave per i fabbricanti

• La valutazione clinica è un'attività obbligatoria per tutti i dispositivi medici regolamentati ai sensi dell'MDR (Articoli 5(3), 61 insieme all'Allegato XIV).

• Si tratta di un processo continuo che copre l'intero ciclo di vita del dispositivo e non di un'attività eseguita una sola volta.

• Il CEP definisce il piano; il CER ne dimostra la logica e i risultati.

• Le prove devono essere specifiche per il dispositivo, specifiche per l'indicazione e correlate alla popolazione target e all'ambiente d'uso.

• L'equivalenza è possibile solo in presenza di requisiti rigorosi; la maggior parte delle aziende avrà bisogno di prove cliniche proprie.

• Il PMCF e la gestione del ciclo di vita garantiscono che il dispositivo rimanga sicuro e funzioni correttamente dopo l'immissione sul mercato.

• Assicuratevi di aver aggiornato la procedura di valutazione clinica in base alle linee guida più recenti (MDCG 2020-6, 2020-5, 2020-13) e di aver adeguato di conseguenza il sistema di gestione della qualità.

Conclusione

Nell'attuale panorama normativo basato sull'EU MDR 2017/745, un processo di valutazione clinica efficace non è più una mera questione di conformità. Si tratta di uno strumento che aiuta a ottenere l'accesso al mercato, garantisce la sicurezza del paziente e sostiene il valore del dispositivo durante il suo ciclo di vita. I fabbricanti che integrano il processo di valutazione clinica nel sistema di gestione della qualità e di sorveglianza post commercializzazione complessivo otterranno maggiori vantaggi nelle interazioni con gli Organismi Notificati.

In che modo Morulaa può aiutarvi

Morulaa offre supporto ai fabbricanti in tutte le fasi del processo di valutazione clinica in conformità all'EU MDR 2017/745. I nostri servizi comprendono lo sviluppo di piani di valutazione clinica (CEP), la revisione sistematica della letteratura, la valutazione dell'equivalenza e la preparazione del CER in conformità all'Articolo 61 e all'Allegato XIV. I nostri esperti garantiscono la tracciabilità dei dati rispetto ai GSPR, sviluppano piani per il follow up clinico post commercializzazione e gestiscono le modifiche del ciclo di vita per i dispositivi ad alto rischio. Morulaa vanta una profonda competenza nella norma ISO 14155 e nei documenti conformi al regolamento MDR.