Introduzione

Il regolamento UE IVDR 2017/746 dell'Unione europea stabilisce requisiti rigorosi per i produttori di IVD, soprattutto in termini di dimostrazione della validità scientifica. Con la sua enfasi sulla sicurezza del paziente, l'IVDR garantisce che i dispositivi siano valutati sulla base di requisiti di evidenza completi, trasparenti e armonizzati. Una componente fondamentale dell'IVDR è il concetto di validità scientifica, che i produttori devono stabilire per ogni dispositivo diagnostico in vitro per dimostrare la sua associazione con una condizione medica o uno stato fisiologico.

Che cos'è la validità scientifica e il suo scopo ai sensi dell'IVDR UE 2017

Ai sensi dell'EU IVDR 2017/746 articolo 56 e dell'allegato XIII, la validità scientifica si riferisce alla dimostrazione di un'associazione tra un analita (la sostanza misurata) e una condizione clinica o uno stato fisiologico. Questa associazione è fondamentale per garantire la capacità del dispositivo IVD di contribuire alla diagnosi, al monitoraggio o alla previsione nel contesto dell'uso previsto. La validità scientifica nei dispositivi IVD deve basarsi su prove scientifiche solide e aggiornate provenienti da fonti quali revisioni sistematiche della letteratura, linee guida di pratica clinica e studi sottoposti a revisione paritaria. Se questa associazione non viene stabilita, l'IVD può essere respinto per la marcatura CE nel mercato europeo, influenzando in modo significativo il suo accesso al mercato.

Come i produttori dovrebbero documentare la validità scientifica

1. Revisione sistematica della letteratura: i produttori devono condurre revisioni della letteratura approfondite e obiettive per dimostrare la validità scientifica. Ciò include la revisione della letteratura scientifica sottoposta a revisione paritaria, delle opinioni di consenso, delle linee guida cliniche e, quando necessario, l'esecuzione di studi di proof-of-concept.

2. Tracciabilità: è essenziale che le fonti utilizzate nella dimostrazione della validità scientifica siano tracciabili. Questa tracciabilità garantisce che l'evidenza scientifica sia credibile e supporti l'associazione tra l'analita e la finalità medica prevista.

3. Metodi e approccio: la metodologia utilizzata nella raccolta e nella valutazione dei dati scientifici dovrebbe essere documentata nel piano di valutazione delle prestazioni (PEP). Ciò include la specifica dei metodi per la selezione, la valutazione e l'analisi dei dati pertinenti, che possono provenire da varie banche dati scientifiche e da pareri di esperti.

4. Stato dell'arte: i produttori devono assicurarsi che la validità scientifica sia coerente con i più recenti progressi nel settore. Ciò comporta l'identificazione degli standard pertinenti, dei documenti di consenso e della comprensione generale della comunità scientifica della rilevanza clinica dell'analita.

5. Valutazione delle prestazioni : comporta la dimostrazione della validità scientifica come parte di una valutazione completa che include anche le prestazioni analitiche e cliniche dei dispositivi IVD. La validità scientifica conferma le basi teoriche del dispositivo, mentre le prestazioni analitiche garantiscono che misuri in modo affidabile l'analita e le prestazioni cliniche confermano la sua utilità nella pratica clinica.

6. Aggiornamenti continui: la documentazione della validità scientifica non dovrebbe essere statica. Man mano che emergono nuove evidenze, i produttori devono aggiornare i propri rapporti di valutazione delle prestazioni, garantendo che la validità scientifica del loro dispositivo rimanga allineata alle ricerche e alle pratiche cliniche più recenti

Il panorama normativo: l'IVDR UE e la sua evoluzione

L'EU IVDR, entrato in vigore nel 2017 e applicabile da maggio 2022, ha introdotto requisiti molto più rigorosi per i produttori di IVD rispetto alla sua predecessora, la direttiva IVD (IVDD). Questi cambiamenti includono un sistema di classificazione più completo, una maggiore supervisione da parte degli organismi notificati e un rafforzamento della sorveglianza post-commercializzazione. Il regolamento richiede che tutti gli IVD marcati CE dimostrino la conformità agli standard di sicurezza, prestazione e validità scientifica. Le istituzioni sanitarie che utilizzano dispositivi "in-house" devono attenersi ai requisiti di base di sicurezza e prestazione, anche se non sono tenute a sottoporsi a una piena valutazione normativa se non sono commercializzate. L'IVDR ha introdotto la necessità di una documentazione più dettagliata, richiedendo in particolare che i produttori forniscano una valutazione approfondita della validità scientifica dei propri prodotti, garantendo che essi non siano solo affidabili nelle prestazioni, ma anche fondati scientificamente.

Requisiti fondamentali per dimostrare la validità scientifica (SV)

La validità scientifica deve essere dimostrata per ogni dispositivo IVD. Il produttore deve documentare:

• Lo stato attuale della conoscenza scientifica riguardo al biomarcatore e alla sua relazione con la condizione medica.

• La revisione sistematica della letteratura di studi sottoposti a revisione paritaria, meta-analisi e linee guida di pratica clinica.

• La tracciabilità delle fonti e una valutazione rigorosa della qualità e della rilevanza di tutta la letteratura utilizzata.

• Una metodologia chiaramente definita, inclusi il processo di selezione e di valutazione della letteratura.

• Una conclusione completa riguardo alla solidità dell'associazione con giustificazione qualora i dati siano limitati o contestati

• I requisiti generali di sicurezza e prestazione elencati nelle sezioni da 1 a 9 dell'allegato I devono essere supportati da evidenze scientifiche valide, nonché da dati sulle prestazioni analitiche e cliniche.

Valutazione delle prestazioni ai sensi dell'IVDR

La valutazione delle prestazioni per gli IVD coinvolge tre elementi chiave:

• validità scientifica, 

• prestazione analitica, e 

• prestazione clinica. 

La validità scientifica dimostra che il biomarcatore è scientificamente rilevante per la condizione medica o lo stato fisiologico. La prestazione analitica garantisce che il dispositivo possa rilevare e misurare in modo affidabile l'analita di interesse, mentre la prestazione clinica correla i risultati del dispositivo con gli esiti clinici, confermandone l'applicabilità nel mondo reale. Questi componenti costituiscono insieme la base della valutazione delle prestazioni del dispositivo e tutti devono essere documentati e aggiornati continuamente nella documentazione tecnica del dispositivo. Questo processo, delineato negli allegati I e XIII dell'IVDR, garantisce che il dispositivo IVD non sia solo scientificamente valido, ma anche affidabile ed efficace in un contesto clinico.

Passi per i produttori per conformarsi ai requisiti di validità scientifica

• Impostare un rigoroso processo di valutazione delle prestazioni, integrando la valutazione della validità scientifica come delineato nell'allegato XIII dell'IVDR.

• Condurre revisioni regolari della letteratura, aggiornare le evidenze e documentare tutte le procedure e i risultati.

• Sviluppare sistemi per la valutazione clinica qualora esistano lacune nella letteratura, come studi di proof-of-concept e studi di prestazione clinica.

Nota: nel caso di studi clinici interventistici sulle prestazioni, la prestazione analitica e la validità scientifica sono state dimostrate, tenendo conto dello stato dell'arte. Nei casi in cui la validità scientifica per i companion diagnostics non sia stabilita, deve essere fornita la giustificazione scientifica per l'uso del biomarcatore.

Guida ufficiale e risorse

Per la validità scientifica ai sensi dell'IVDR, i produttori dovrebbero fare riferimento a linee guida ufficiali come i documenti del Medical Device Coordination Group (MDCG), in particolare MDCG 2020-16, che fornisce chiarimenti sulla classificazione e sulla conformità all'IVDR. I produttori dovrebbero inoltre consultare l'allegato XIII dell'IVDR, che descrive in dettaglio i processi di valutazione delle prestazioni, inclusa la validità scientifica. Inoltre, gli organismi di regolamentazione e le società di consulenza forniscono risorse e linee guida per orientarsi nei processi di validità scientifica e di valutazione delle prestazioni ai sensi dell'IVDR. È importante fare regolarmente riferimento agli aggiornamenti normativi dell'Agenzia europea per i medicinali (EMA) e agli articoli sottoposti a revisione paritaria per rimanere informati sugli ultimi cambiamenti normativi e sulle migliori pratiche.

Studio comparativo: l'IVDR UE rispetto ad altre normative globali per gli IVD

Per comprendere meglio come l' IVDR UE si collochi rispetto ad altre normative globali per gli IVD, ecco una tabella che evidenzia le differenze principali:

Classificazione del rischio e validità scientifica

Ai sensi dell'IVDR UE, il livello di evidenza richiesto per dimostrare la validità scientifica varia a seconda della classificazione di rischio del dispositivo. Il sistema di classificazione basato sul rischio dell'IVDR divide i dispositivi IVD in quattro categorie: classe A, B, C e D, con la classe A che rappresenta il rischio più basso e la classe D il rischio più alto.

• Classe A: per i dispositivi a basso rischio, i produttori devono dimostrare la validità scientifica attraverso una revisione approfondita della letteratura e fornire evidenze sufficienti a supportare la rilevanza del biomarcatore per la finalità medica prevista. L'evidenza può essere meno estesa rispetto ai dispositivi a rischio più elevato, ma deve comunque essere solida e tracciabile.

• Classe B: questi dispositivi sono considerati a rischio moderato e le evidenze per la validità scientifica devono essere più complete. Ciò include spesso una revisione sistematica della letteratura e potenzialmente ulteriori studi o dati clinici per corroborare la relazione tra l'analita e la condizione medica.

• Classe C: per i dispositivi ad alto rischio, la validità scientifica deve essere dimostrata con un alto livello di evidenza scientifica. Ciò include in genere dati clinici estesi, studi sottoposti a revisione paritaria e meta-analisi. Ai produttori può anche essere richiesto di fornire studi di prestazione clinica e una documentazione più dettagliata.

• Classe D: per i dispositivi a rischio più elevato, i requisiti per dimostrare la validità scientifica sono i più stringenti. I produttori devono fornire le evidenze scientifiche più solide, inclusa una convalida clinica estesa, letteratura sottoposta a revisione paritaria e dati di prestazione nel mondo reale. Questi dispositivi sono sottoposti al controllo più rigoroso e richiedono una documentazione tecnica approfondita.
  
  

Requisiti di validità scientifica per i dispositivi diagnostici in vitro di classe A ai sensi della regola 5(b) dell'IVDR