La guida completa alla validità scientifica e alla valutazione delle prestazioni dell'IVDR dell'UE

Il Regolamento UE IVDR 2017/746 dell'Unione Europea impone standard elevati ai produttori di IVD, in particolare per quanto riguarda la definizione della validità scientifica, con una forte attenzione alla sicurezza dei pazienti. Il concetto di validità scientifica è uno degli aspetti chiave dell'UE IVDR, in quanto richiede ai produttori di stabilire la validità scientifica per ogni singolo dispositivo medico diagnostico in vitro per dimostrare la sua relazione con una specifica condizione medica o fisiologica.

Definizione di validità scientifica e suo ruolo ai sensi dell'UE IVDR 2017

Ai sensi dell'Articolo 56 e dell'Allegato XIII dell' UE IVDR 2017/746, per validità scientifica si intende l'associazione di un analita alla condizione clinica o allo stato fisiologico che il dispositivo IVD può supportare per la sua destinazione d'uso attraverso la diagnosi, il monitoraggio o la prognosi della malattia. Ciò significa che deve esserci un'associazione di un analita alla condizione clinica, necessaria per dimostrare l'efficacia dei dispositivi IVD al fine di assistere nella diagnosi, nel monitoraggio o nella prognosi di una malattia. La validità scientifica dei dispositivi IVD dovrebbe basarsi sulle più recenti prove scientifiche, comprese la revisione sistematica della letteratura e gli articoli di ricerca.

Documentazione della validità scientifica per i produttori

1. Revisione sistematica della letteratura: I produttori devono eseguire una revisione sistematica della letteratura che sia approfondita e obiettiva al fine di dimostrare la validità scientifica. I produttori devono esaminare la letteratura scientifica sottoposta a revisione paritaria, i consensi e le linee guida, nonché eseguire studi di proof of concept ove necessario.

2. Tracciabilità: È fondamentale per i produttori garantire che le fonti utilizzate nel processo di dimostrazione della validità scientifica siano tracciabili. La tracciabilità garantisce la credibilità delle prove scientifiche e assicura il collegamento tra l'analita e lo scopo medico previsto del dispositivo.

3. Metodi e approccio: I produttori devono documentare nel piano di valutazione delle prestazioni l'approccio utilizzato nella raccolta e nella valutazione dei dati scientifici. Ciò include la descrizione della selezione, della valutazione e dell'analisi dei dati scientifici e delle fonti di informazione che potrebbero essere ottenute da diversi database scientifici e pareri di esperti.

4. Stato dell'arte: I produttori devono garantire che la validità scientifica sia coerente con lo stato dell'arte più recente nel settore. Ciò significa che i produttori devono trovare standard pertinenti, consensi e conoscenze della comunità scientifica sul significato clinico dell'analita.

5. Valutazione delle prestazioni: La valutazione delle prestazioni comprende la dimostrazione della validità scientifica tra gli altri criteri, quali le prestazioni analitiche e cliniche del dispositivo. La validità scientifica dimostra il background teorico del dispositivo, le prestazioni analitiche la sua capacità di misurare l'analita e le prestazioni cliniche la sua utilità clinica.

6. Aggiornamenti continui: La documentazione della validità scientifica non è un processo una tantum. I produttori devono aggiornare costantemente i rapporti di valutazione delle prestazioni sulla base di nuove prove.

Il contesto normativo: l'UE IVDR e il suo sviluppo

L'UE IVDR, implementato nel 2017 ed entrato in vigore a maggio 2022, è significativamente più severo nei confronti dei produttori di IVD rispetto alla precedente Direttiva IVD. Tali differenze riguardano il processo di classificazione, un maggiore coinvolgimento degli organismi notificati e un'ulteriore sorveglianza post commercializzazione. Secondo il regolamento, tutti gli IVD con marchio CE devono essere conformi ai criteri di sicurezza, prestazioni e validità scientifica. Le organizzazioni sanitarie che utilizzano IVD realizzati internamente devono soddisfare i criteri di sicurezza e prestazioni di base; tuttavia, non sono obbligate a far valutare i propri prodotti dalle autorità di regolamentazione in caso di distribuzione non commerciale. L'IVDR richiede ulteriore documentazione, vale a dire che il produttore deve dimostrare la validità scientifica del proprio prodotto, il che significa che non deve solo essere sicuro ed efficace, ma anche scientificamente validato.

Requisiti fondamentali per dimostrare la validità scientifica

Per ogni dispositivo medico diagnostico in vitro, deve essere dimostrata la validità scientifica. A tal fine, il produttore deve dimostrare:

• Lo stato attuale delle conoscenze scientifiche relative al biomarcatore e alla sua associazione con la malattia.

• Una revisione sistematica della letteratura con particolare attenzione agli articoli di ricerca sottoposti a revisione paritaria, alle meta analisi e alle linee guida cliniche.

• La tracciabilità delle fonti e la valutazione della qualità di tutta la letteratura di riferimento.

• La metodologia, che include la ricerca bibliografica e la metodologia di valutazione.

• La conclusione generale sulla forza dell'associazione e la giustificazione, se richiesta, dovuta alla mancanza di dati o a dati contrastanti.

• La validità delle prove scientifiche per i requisiti generali di sicurezza e prestazione menzionati nelle sezioni da 1 a 9 dell'Allegato I è essenziale, insieme ai dati sulle prestazioni del prodotto.

Valutazione delle prestazioni ai sensi dell'IVDR

La valutazione delle prestazioni dei dispositivi IVD viene effettuata in base a tre componenti principali:

• validità scientifica,

• prestazioni analitiche, e 

• prestazioni cliniche. 

La validità scientifica è la dimostrazione della rilevanza scientifica del biomarcatore rispetto alla condizione medica o allo stato fisiologico in questione. Le prestazioni analitiche implicano la garanzia che il dispositivo sia in grado di misurare l'analita desiderato, mentre le prestazioni cliniche collegano le prestazioni del dispositivo ai risultati clinici, assicurando che il dispositivo funzioni nella realtà. Tutti e tre i componenti costituiscono la base della valutazione delle prestazioni e ciascuno di essi deve essere documentato e costantemente aggiornato nella documentazione tecnica del dispositivo.

Procedure per la conformità alla validità scientifica nella produzione

• Garantire la presenza di un programma efficiente di valutazione delle prestazioni, che includa la valutazione della validità scientifica ai sensi dell'Allegato XIII dell'IVDR.

• Eseguire ricerche bibliografiche regolari, mantenersi aggiornati con le prove e assicurarsi che tutti i processi e i risultati siano registrati.

• Attuare procedure di valutazione clinica se esiste una lacuna nella letteratura, ad esempio studi di proof of concept e di prestazioni cliniche.

Nota: Nel caso di uno studio interventistico sulle prestazioni cliniche, le prestazioni analitiche e la validità scientifica sono state dimostrate tenendo conto dello stato dell'arte. Nel caso in cui la validità scientifica del test diagnostico d'accompagnamento non sia stata stabilita, deve essere fornita una giustificazione scientifica per l'uso del biomarcatore.

Linee guida ufficiali e materiali di supporto

Per quanto riguarda la validità scientifica dei dispositivi in linea con l'IVDR, è possibile utilizzare linee guida ufficiali come i documenti MDCG, in particolare il documento MDCG 2020-16 che fornisce indicazioni sulla classificazione e sulla conformità all'IVDR. Inoltre, i produttori possono esaminare l'Allegato XIII dell'IVDR per familiarizzare con le procedure di valutazione delle prestazioni che includono la validità scientifica. Le autorità di regolamentazione e le organizzazioni di consulenza forniscono i loro materiali di supporto per assistere i produttori nella gestione dei processi di validità scientifica e valutazione delle prestazioni ai sensi dell'IVDR. È fondamentale seguire costantemente gli aggiornamenti normativi dell'EMA e gli articoli sottoposti a revisione paritaria.

Studio comparativo: l'UE IVDR con altri quadri normativi internazionali sugli IVD

Al fine di comprendere chiaramente come l'UE IVDR differisca da altri quadri internazionali, ecco una tabella comparativa:

Classificazione del rischio e validità scientifica

Secondo il regolamento UE IVDR, la quantità di prove necessarie per dimostrare la validità scientifica dipende dalla classificazione del rischio del dispositivo. La classificazione basata sul rischio è suddivisa in quattro categorie in conformità con l'IVDR: Classe A, B, C e D. La Classe A rappresenta la categoria a rischio più basso, mentre la Classe D è la categoria a rischio più elevato.

• Classe A: La validità scientifica dei dispositivi a basso rischio deve essere dimostrata mediante revisione della letteratura e devono essere presenti informazioni sufficienti a dimostrare la rilevanza del biomarcatore per lo scopo medico. Il numero di riferimenti e la quantità di dati potrebbero non essere così elevati come per gli altri tipi di dispositivi.

• Classe B: Questi dispositivi sono a rischio moderato e le prove di validità scientifica dovrebbero essere complete. In tal senso, dovrebbe esserci almeno una revisione sistematica della letteratura, ma possono esserci anche altre fonti di prova che dimostrano il collegamento tra l'analita e la malattia.

• Classe C: I dispositivi ad alto rischio devono presentare il massimo livello di prove di validità scientifica. Per fare ciò, dovrebbero esserci numerosi riferimenti e informazioni sulla validazione clinica e sulla ricerca.

• Classe D: I dispositivi a rischio più elevato richiedono il massimo livello di prova per la validità scientifica. Dovrebbe essere presente il massimo livello possibile di prove di validità scientifica, che includa letteratura sottoposta a revisione paritaria e validazione clinica.

Validità dei dispositivi medico diagnostici in vitro di Classe A ai sensi della Regola 5(b) dell'IVDR

La Regola 5 dell'IVDR classifica un'ampia gamma di dispositivi medico diagnostici in vitro in diversi gruppi; tra questi vi sono i dispositivi medici diagnostici in vitro di Classe A. La Regola 5(b) descrive gli strumenti che sono stati specificamente fabbricati dai produttori con l'intenzione di essere utilizzati in procedure diagnostiche in vitro come appartenenti alla Classe A.

La validità scientifica di tali dispositivi diagnostici in vitro è importante a causa della necessità di garantire che il dispositivo svolga lo scopo previsto in modo efficace ed efficiente. La validità scientifica per i dispositivi diagnostici in vitro nella regola 5(b) è descritta come la dimostrazione che il dispositivo ha soddisfatto determinati standard di qualità per fornire un risultato accurato. Lo standard include non solo la fabbricazione e la destinazione d'uso del dispositivo, ma anche la capacità del dispositivo di fornire una diagnosi come dichiarato dal produttore.

I produttori di dispositivi diagnostici in vitro devono fornire la prova dell'idoneità delle prestazioni dello strumento come richiesto dalle norme dell'IVDR. La documentazione fornita deve dimostrare che le prestazioni dello strumento sono adeguate alle procedure diagnostiche in vitro previste, nonostante il rischio relativamente basso.

Identificazione dei modelli di software pertinenti e creazione della validità scientifica per i MDSW IVD

Nel caso in cui vi sia un software per dispositivi medici (MDSW) in relazione a dispositivi medici diagnostici in vitro (IVD), è importante che i produttori si assicurino di classificare il software in termini di validità scientifica.

1. Esistono diversi modelli di software in base ai loro scopi:

2. MDSW indipendente con beneficio clinico: Il modello di software destinato a essere utilizzato per scopi medici con l'obiettivo di offrire benefici clinici, richiede pertanto un'ampia valutazione clinica e delle prestazioni (software in grado di rilevare o assistere nella diagnosi di malattie)

Software che guida o influenza un altro dispositivo medico: Software che guida o influenza un altro dispositivo medico e non è destinato a benefici clinici diretti (ad esempio il software utilizzato nel controllo delle pompe per insulina). In questo caso, le prestazioni cliniche sono determinate dal dispositivo che guida.

Validità scientifica per i MDSW IVD

Al fine di dimostrare la validità scientifica per i MDSW IVD, i produttori devono dimostrare che i risultati del software, basati sugli input del software e sugli algoritmi utilizzati, siano scientificamente validi e correlati alla condizione clinica o allo stato fisiologico che costituisce l'obiettivo del dispositivo.

Ciò può essere dimostrato attraverso:

• Revisione della letteratura,

• Studi di prestazioni cliniche,

• Dati da database selezionati o registri, e

• Indagini cliniche proprie del produttore

Requisiti di validità scientifica per i calibratori e i materiali di controllo negli IVD

La validità scientifica dei calibratori e dei materiali di controllo nei dispositivi diagnostici in vitro (IVD) è essenziale per garantire la correttezza e l'affidabilità dei risultati ottenuti. Secondo l'IVDR, la validità scientifica di un dispositivo può essere definita come un collegamento tra un analita e una condizione clinica o uno stato fisiologico. Per i calibratori e i materiali di controllo, la validità scientifica dovrebbe essere confermata dimostrando che gli analiti in essi contenuti hanno una correlazione accurata con determinate condizioni cliniche. Potrebbe essere possibile utilizzare informazioni già disponibili in letteratura o da altre fonti per confermare la validità scientifica. Tuttavia, nei casi in cui non vi siano informazioni sufficienti in materia o se il dispositivo è nuovo, potrebbero essere necessarie informazioni aggiuntive (ad esempio, studi sulle prestazioni).

Applicazione dell'impatto dell'IVDR

Per soddisfare l'applicazione dell'IVDR, il produttore dovrà fornire informazioni scientificamente valide e aggiornate come parte della valutazione della conformità e della documentazione tecnica. In questo caso, ciò implica che nel corso della presentazione dell'IVDR, il produttore non solo dovrà apportare aggiornamenti al fascicolo tecnico, ma dovrà anche dimostrare la sua validità scientifica secondo i più recenti standard scientifici. Il processo includerà una valutazione dei biomarcatori e di altri dati scientifici, che potrebbe richiedere tempo a causa degli elevati standard stabiliti dal processo di presentazione dell'IVDR.