Introduzione
Ai sensi del Regolamento sui dispositivi medico-diagnostici in vitro (UE) 2017/746 (IVDR), una relazione di revisione della letteratura è un componente obbligatorio del pacchetto di prove cliniche presentato all'interno della Relazione sulla valutazione delle prestazioni (PER). Il suo ruolo è quello di fornire una panoramica completa e sistematica dei dati pubblicati esistenti rilevanti per il dispositivo IVD. La revisione deve dimostrare come le prove sottoposte a revisione paritaria supportino la validità scientifica, le prestazioni analitiche e le prestazioni cliniche del dispositivo. La revisione della letteratura non è un'attività occasionale, ma fa parte di un processo continuo di valutazione delle prestazioni che alimenta le presentazioni normative, gli aggiornamenti post-commercializzazione e gli audit degli organismi notificati.
Mappatura delle prove rispetto alla validità scientifica, alle prestazioni analitiche e cliniche
IVDR (2017/746): Per i dispositivi medico-diagnostici in vitro, i fabbricanti sono tenuti a condurre una valutazione delle prestazioni basata su tre pilastri nell'ambito della valutazione clinica:
Validità scientifica
Prestazioni analitiche
Prestazioni cliniche
Validità scientifica - «“validità scientifica di un analita”: l'associazione di un analita con uno stato clinico o una condizione fisiologica.» (IVDR Articolo 2(38))
Prestazioni analitiche - «“prestazioni analitiche”: la capacità di un dispositivo di rilevare o misurare correttamente un determinato analita.» (IVDR Articolo 2(40))
Prestazioni cliniche - «“prestazioni cliniche”: la capacità di un dispositivo di fornire risultati correlati con una determinata situazione clinica o uno stato o processo fisiologico o patologico in conformità con la popolazione bersaglio e l'utilizzatore previsto.» (IVDR Articolo 2(41))
Valutazione delle prestazioni - «“valutazione delle prestazioni”: l'accertamento e l'analisi dei dati intesi a stabilire o a verificare la validità scientifica, le prestazioni analitiche e, se del caso, le prestazioni cliniche di un dispositivo.» (IVDR Articolo 2(44))
Collegamenti incrociati con l'Allegato XIII e l'Articolo 56:
L'Allegato XIII, Parte A richiede che la PER dimostri la validità scientifica, le prestazioni analitiche e le prestazioni cliniche e contenga la metodologia di ricerca bibliografica, il protocollo e la relazione di ricerca.
L'Articolo 56(3) richiede una procedura definita e metodologicamente valida per dimostrare (a) la validità scientifica, (b) le prestazioni analitiche e (c) le prestazioni cliniche, con conclusioni che costituiscono le prove cliniche del dispositivo.
Quadro normativo: Rapporto di revisione della letteratura
In conformità al Regolamento sui dispositivi medico-diagnostici in vitro (IVDR) 2017/746, i fabbricanti devono stabilire e mantenere le prove per i loro dispositivi attraverso una Valutazione delle prestazioni strutturata. Questa valutazione è necessaria per dimostrare che il dispositivo raggiunge costantemente le prestazioni previste ed è sicuro per lo scopo previsto. L'IVDR evidenzia chiaramente che la valutazione delle prestazioni deve basarsi su tre pilastri interconnessi:
Validità scientifica
Dimostrare l'associazione dell'analita o del biomarcatore con la condizione clinica o lo stato fisiologico di interesse. Ciò garantisce che i principi scientifici alla base del dispositivo siano solidi e giustificabili.
Allegato XIII, Parte A, Sezione 1.2.1: Richiede ai fabbricanti di raccogliere e valutare tutti i dati scientifici disponibili, inclusa la letteratura sottoposta a revisione paritaria, per supportare la relazione analita/marcatore-condizione.
La revisione della letteratura in questo ambito aiuta a costruire una solida base scientifica per le affermazioni di conformità.
Prestazioni analitiche
Dimostrare l'efficacia del dispositivo nel misurare l'analita che dichiara di misurare (ad es. precisione, accuratezza, limite di rilevabilità). Questo pilastro si concentra su prove di laboratorio piuttosto che su studi clinici.
Anche se si basa principalmente su test interni, la revisione della letteratura può supportare o integrare le dichiarazioni sulle prestazioni analitiche, specialmente quando dispositivi o metodi simili sono descritti in pubblicazioni sottoposte a revisione paritaria.
Allegato XIII, Parte A Sezione 1.2.2
Prestazioni cliniche
Dimostrare la capacità del dispositivo di fornire risultati che correlano con una definita condizione clinica o stato fisiologico, provando così l'utilità clinica.
Allegato XIII, Parte A, Sezione 1.2.3: Stabilisce esplicitamente che i dati sulle prestazioni cliniche possono derivare da studi di prestazioni cliniche, revisioni della letteratura o una combinazione di entrambi.
In questo caso, la revisione della letteratura può spesso sostituire nuovi studi, in particolare per i dispositivi a minor rischio o per test consolidati, a condizione che i dati siano robusti, pertinenti e sistematici.
Integrazione nella relazione sulla valutazione delle prestazioni (PER)
L'IVDR impone che i risultati della revisione della letteratura riguardanti la validità scientifica, le prestazioni analitiche e le prestazioni cliniche siano consolidati nella relazione sulla valutazione delle prestazioni (PER):
Allegato XIII, Parte A, Sezione 2.3.2: Specifica che la PER deve fornire una valutazione critica e approfondita delle prove raccolte, inclusa la letteratura. Questa relazione dimostra la conformità del dispositivo ai requisiti generali di sicurezza e prestazione (GSPR) di cui all'allegato I.
La PER funge da documento riassuntivo di tutte le prove, compresi i risultati della letteratura, e fa parte della documentazione tecnica presentata all'organismo notificato per la revisione.
Perché è importante
Tracciabilità: I risultati della letteratura devono essere collegati in modo trasparente a specifiche dichiarazioni di prestazione.
Approccio sistematico: I metodi di ricerca, i criteri di inclusione/esclusione e la valutazione critica devono essere documentati per resistere al controllo dell'organismo notificato.
Aggiornamento continuo: L'Allegato XIII richiede inoltre che la revisione della letteratura sia aggiornata regolarmente nell'ambito del processo di follow-up clinico post-commercializzazione (PMPF), garantendo la conformità continua.
Il Rapporto di revisione della letteratura (LRR) ai sensi dell'IVDR è un componente integrante del Piano di valutazione delle prestazioni (PEP) e del Rapporto di valutazione delle prestazioni (PER). Supporta direttamente i tre pilastri previsti dall'IVDR e fornisce le prove documentali necessarie per dimostrare la conformità ai requisiti UE.
Collocazione della revisione della letteratura nella valutazione delle prestazioni
La revisione della letteratura è una parte essenziale del processo di valutazione delle prestazioni definito all'Articolo 56 e all'Allegato XIII dell'IVDR. Supporta direttamente i tre pilastri delle prove fondamentali che devono essere affrontati nella Relazione sulla valutazione delle prestazioni (PER).
Rapporto sulla validità scientifica (SVR): Dimostra che l'analita o il marcatore mirato dal dispositivo è scientificamente collegato alla condizione clinica o allo stato fisiologico che è destinato a rilevare o monitorare.
Rapporto sulle prestazioni analitiche (APR): Presenta prove — attraverso studi e letteratura di supporto — che il dispositivo è in grado di misurare con precisione e affidabilità l'analita previsto.
Rapporto sulle prestazioni cliniche (CPR): Fornisce dati che mostrano l'efficacia clinica del dispositivo, supportati da studi clinici, dati del mondo reale o letteratura pubblicata sottoposta a revisione paritaria.
In base all'Allegato XIII, la revisione della letteratura deve essere predefinita nel Piano di valutazione delle prestazioni (PEP). Questo piano deve specificare l'obiettivo della revisione, la metodologia di ricerca, i criteri di selezione e il modo in care la letteratura sarà valutata e utilizzata. Se il fabbricante non esegue uno studio sulle prestazioni cliniche, la revisione della letteratura diventa ancora più critica per giustificare le affermazioni cliniche o l'equivalenza con altri dispositivi.
La stessa PER deve includere:
Una metodologia di ricerca bibliografica chiaramente descritta: quali banche dati sono state utilizzate, i termini di ricerca, i filtri, i criteri di inclusione/esclusione.
Il protocollo di ricerca: che definisce i parametri come i tempi, i limiti di lingua e le restrizioni per le sole pubblicazioni sottoposte a revisione paritaria.
Il rapporto di ricerca: comprese tavole sinottiche della letteratura identificata, valutazioni critiche e collegamenti alle affermazioni sulle prestazioni.
Riferimento: Regolamento (UE) 2017/746, Allegato XIII Parte A, Sezioni 1.2 e 1.3
Come progettare un protocollo di ricerca conforme per la revisione della letteratura
Database: Utilizzare archivi scientifici primari quali PubMed, Embase, Scopus e Cochrane Library, NIH Clinical Trials, NICE, e Zmed (Livivo), MAUDE (sistema di segnalazione degli eventi avversi della FDA), MHRA (Regno Unito), HPRA (Irlanda) e TGA (Australia) per garantire dati sottoposti a revisione paritaria di alta qualità.
Filtri: Impostare limiti chiari per lingua e data di pubblicazione in linea con lo sviluppo del dispositivo e le esigenze normative.
Strategie booleane: Combinare le parole chiave utilizzando la logica booleana (AND, OR, NOT) per affinare i risultati della ricerca in termini di sensibilità e specificità.
Criteri di selezione: Definire regole di inclusione/esclusione basate sul disegno dello studio (ad es. studi clinici, revisioni), sulla pertinenza della popolazione, sulla tecnologia del dispositivo e sul contesto d'uso.
Aggiornamenti, collegamenti PMS/PSUR e PMPF
Le revisioni della letteratura ai sensi dell'IVDR fanno parte di un processo di valutazione delle prestazioni continuo e dinamico. Devono essere periodicamente aggiornate per riflettere i nuovi dati ottenuti dopo l'immissione sul mercato del dispositivo. Ciò è particolarmente importante per i dispositivi di classe C e D, per i quali l'Articolo 56(6) e l'Allegato XIII, Parte A, Sezione 1.3.2 richiedono che la Relazione sulla valutazione delle prestazioni (PER) sia aggiornata almeno annualmente.
Integrazione con la sorveglianza post-commercializzazione (PMS)
Il piano PMS, in conformità con gli Articoli 78–80, deve definire le modalità di raccolta e valutazione continua dei dati clinici e delle prestazioni rilevanti. Ciò include:
Feedback degli utenti, reclami dei clienti e rapporti di vigilanza
Esperienza sul mercato e guasti tecnici
Letteratura scientifica di recente pubblicazione sul dispositivo o su dispositivi simili
Tutte queste fonti di dati devono essere esaminate per verificare il loro impatto sulle attuali affermazioni relative alle prestazioni. Se suggeriscono potenziali problemi o nuovi benefici, la revisione della letteratura deve essere modificata di conseguenza.
Rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)
Per i dispositivi di classe C e D, lo PSUR (ai sensi dell'Articolo 81) deve essere elaborato almeno annualmente e deve contenere:
Una sintesi dei risultati della PMS
I risultati principali delle attività di follow-up delle prestazioni post-commercializzazione (PMPF)
Una conclusione aggiornata sul rapporto beneficio-rischio
Lo PSUR attinge direttamente dalla PER e dalla revisione della letteratura aggiornate. Se la revisione della letteratura identifica rischi emergenti o perdita di efficacia, ciò deve riflettersi nello PSUR.
Collegamento tra PMPF e revisione della letteratura
Le attività di PMPF (delineate nell'Allegato XIII, Parte B) raccolgono dati clinici e prestazionali del mondo reale dopo l'immissione sul mercato. Ciò può includere studi di follow-up, registri o sondaggi. Le informazioni derivanti dal PMPF:
Aiutano a confermare la continua validità scientifica e la rilevanza clinica
Identificano le aree che necessitano di ulteriori indagini o prove
Alimentano a ritroso la revisione della letteratura e la PER
Il ciclo di feedback
Gli Organismi Notificati si attendono un ciclo di feedback ben documentato:
La PMS acquisisce nuovi dati
I dati vengono vagliati per verificarne la pertinenza rispetto alle affermazioni prestazionali
La revisione della letteratura viene aggiornata di conseguenza
Gli aggiornamenti confluiscono nella PER, nel SSP e nello PSUR
Riferimenti: Regolamento (UE) 2017/746 — Articoli 56(6), da 78 a 81; Allegato XIII Parte A Sezione 1.3.2; Allegato XIII Parte B
Conclusione
Il Rapporto di revisione della letteratura è un documento cardine per dimostrare la conformità con l'IVDR. Fornisce un mezzo scientificamente fondato ed efficiente sotto il profilo delle risorse per raccogliere prove prestazionali, soprattutto quando gli studi clinici sono impraticabili o non necessari. Per garantire una conformità continua, i fabbricanti dovrebbero trattare gli LRR come documenti vivi, aggiornandoli nell'ambito delle attività di PMS/PMPF. Se eseguito in modo approfondito, un LRR rafforza la credibilità delle dichiarazioni prestazionali del dispositivo e facilita un iter normativo più agevole.
Riferimenti bibliografici
Articolo 56 – Valutazione delle prestazioni e prove cliniche (ambito di applicazione, metodologia, frequenza degli aggiornamenti).
Allegato XIII Parte A – Cosa deve contenere la PER, compresa la metodologia/protocollo/rapporto di ricerca bibliografica e le relazioni sui componenti.
Articolo 29 – Sintesi relativa alla sicurezza e alle prestazioni (C/D), allineamento con la PER.
Articoli da 78 a 81 – Sistema PMS, rapporto PMS (A/B), PSUR (C/D) e uso della letteratura nella PMS.
Articolo 2 – Definizioni di validità scientifica, prestazioni analitiche, prestazioni cliniche, valutazione delle prestazioni.
MDCG 2022-2 - Guida sui principi generali delle prove cliniche per i dispositivi medico-diagnostici in vitro (IVD)
Come vi supporterà Morulaa
Morulaa supporta i fabbricanti di IVD nella conformità all'IVDR conducendo revisioni strutturate della letteratura, redigendo relazioni complete di valutazione delle prestazioni (SVR, APR, CPR) e allineando la documentazione con l'Articolo 56 e l'Allegato XIII. Aiutiamo a implementare i piani PMS, a preparare gli PSUR per i dispositivi di Classe C/D e a progettare strategie PMPF. Il nostro team garantisce la tracciabilità delle dichiarazioni, risolve le lacune tecniche e vi prepara per le revisioni degli organismi notificati con una documentazione aggiornata e pronta per gli audit.