Introduzione
Ai sensi del Regolamento sui dispositivi medico-diagnostici in vitro (UE) 2017/746 (IVDR), un rapporto di revisione della letteratura è una componente obbligatoria del pacchetto di evidenze cliniche presentato all'interno del Rapporto di Valutazione delle Prestazioni (PER). Il suo ruolo è quello di fornire una panoramica completa e sistematica dei dati pubblicati esistenti e rilevanti per il dispositivo IVD. La revisione deve dimostrare come le evidenze sottoposte a revisione paritaria supportino la validità scientifica, le prestazioni analitiche e le prestazioni cliniche del dispositivo. La revisione della letteratura non è un'attività occasionale, ma fa parte di un processo continuo di valutazione delle prestazioni strutturato per supportare le richieste normative, gli aggiornamenti post-commercializzazione e gli audit degli organismi notificati.
Mappatura delle evidenze rispetto alla validità scientifica, alle prestazioni analitiche e cliniche
IVDR (2017/746): Per i dispositivi medico-diagnostici in vitro, i fabbricanti sono tenuti a condurre una valutazione delle prestazioni basata su tre pilastri come parte della valutazione clinica:
Validità scientifica
Prestazioni analitiche
Prestazioni cliniche
Validità scientifica - «“validità scientifica di un analita”: l'associazione di un analita con uno stato clinico o fisiologico.» (IVDR Articolo 2(38))
Prestazioni analitiche - «“prestazioni analitiche”: la capacità di un dispositivo di rilevare o misurare correttamente un determinato analita.» (IVDR Articolo 2(40))
Prestazioni cliniche - «“prestazioni cliniche”: la capacità di un dispositivo di fornire risultati correlati con un determinato stato clinico o un determinato processo o stato fisiologico o patologico in conformità alla popolazione bersaglio e all'utilizzatore previsto.» (IVDR Articolo 2(41))
Valutazione delle prestazioni - «“valutazione delle prestazioni”: la valutazione e l'analisi dei dati intese a stabilire o a verificare la validità scientifica, le prestazioni analitiche e, ove applicabile, le prestazioni cliniche di un dispositivo.» (IVDR Articolo 2(44))
Riferimenti incrociati all'Allegato XIII e all'Articolo 56:
L'Allegato XIII, Parte A richiede che il PER dimostri la validità scientifica, le prestazioni analitiche e le prestazioni cliniche, e che contenga la metodologia di ricerca bibliografica, il protocollo e il rapporto di ricerca.
L’Articolo 56(3) richiede una procedura definita e metodologicamente valida per dimostrare (a) la validità scientifica, (b) le prestazioni analitiche e (c) le prestazioni cliniche, con conclusioni che costituiscono le evidenze cliniche del dispositivo.
Quadro normativo: Rapporto di revisione della letteratura
Ai sensi del Regolamento sui Dispositivi Diagnostici in Vitro (IVDR) 2017/746, i fabbricanti devono stabilire e mantenere aggiornate le evidenze per i loro dispositivi attraverso una Valutazione delle Prestazioni strutturata. Questa valutazione è necessaria per dimostrare che il dispositivo raggiunga costantemente le prestazioni previste e sia sicuro per l'uso a cui è destinato. L'IVDR sottolinea chiaramente che la valutazione delle prestazioni deve basarsi su tre pilastri interconnessi:
Validità scientifica
Dimostrare l'associazione dell'analita o del biomarcatore con lo stato clinico o la condizione fisiologica di interesse. Ciò garantisce che i principi scientifici alla base del dispositivo siano solidi e giustificabili.
Allegato XIII, Parte A, Sezione 1.2.1: Richiede ai fabbricanti di raccogliere e valutare tutti i dati scientifici disponibili, inclusa la letteratura sottoposta a revisione paritaria, per supportare la relazione analita/marcatore-condizione.
La revisione della letteratura in questo caso aiuta a costruire una solida base scientifica per le dichiarazioni.
Prestazioni analitiche
Dimostrare l'accuratezza con cui il dispositivo misura l'analita che dichiara di misurare (es. precisione, accuratezza, limite di rilevabilità). Questo pilastro si concentra su prove di laboratorio piuttosto che su studi clinici.
Sebbene basata principalmente su test interni, la revisione della letteratura può supportare o integrare le dichiarazioni sulle prestazioni analitiche, specialmente quando dispositivi o metodi simili sono descritti in pubblicazioni scientifiche sottoposte a revisione paritaria.
Allegato XIII, Parte A Sezione 1.2.2
Prestazioni cliniche
Dimostrare la capacità del dispositivo di fornire risultati correlati con uno stato clinico o una condizione fisiologica definita, provando così l'utilità clinica.
Allegato XIII, Parte A, Sezione 1.2.3: Stabilisce esplicitamente che i dati sulle prestazioni cliniche possono essere ricavati da studi di prestazioni cliniche, revisioni della letteratura o da una combinazione di entrambi.
In questo caso, la revisione della letteratura può spesso sostituire nuovi studi, in particolare per i dispositivi a rischio inferiore o per test consolidati, a condizione che i dati siano solidi, pertinenti e sistematici.
Integrazione nel Rapporto di Valutazione delle Prestazioni (PER)
L'IVDR stabilisce che i risultati della revisione della letteratura relativi a validità scientifica, prestazioni analitiche e prestazioni cliniche debbano essere consolidati nel Rapporto di Valutazione delle Prestazioni (PER):
Allegato XIII, Parte A, Sezione 2.3.2: Specifica che il PER deve fornire una valutazione critica e approfondita delle prove raccolte, compresa la letteratura. Questo rapporto dimostra la conformità del dispositivo ai Requisiti Generali di Sicurezza e Prestazione (GSPR) di cui all'Allegato I.
Il PER funge da documento di sintesi di tutte le evidenze, compresi i risultati della letteratura, e fa parte della documentazione tecnica presentata all'Organismo Notificato per la revisione.
Perché questo è importante
Tracciabilità: I risultati della letteratura devono essere collegati in modo trasparente a specifiche dichiarazioni di prestazione.
Approccio sistematico: I metodi di ricerca, i criteri di inclusione/esclusione e la valutazione critica devono essere documentati per resistere al controllo dell'Organismo Notificato.
Aggiornamento continuo: L'Allegato XIII richiede inoltre che la revisione della letteratura venga aggiornata regolarmente come parte del processo di Follow-Up Clinico Post-Commercializzazione (PMPF), garantendo la conformità continua.
Il Rapporto di revisione della letteratura (LRR) ai sensi dell'IVDR è parte integrante del Piano di Valutazione delle Prestazioni (PEP) e del Rapporto di Valutazione delle Prestazioni (PER). Supporta direttamente i tre pilastri previsti dall'IVDR e fornisce le prove documentali necessarie per dimostrare la conformità ai requisiti dell'UE.
Collocazione della revisione della letteratura all'interno della Valutazione delle Prestazioni
La revisione della letteratura è una parte essenziale del processo di valutazione delle prestazioni definito nell'Articolo 56 e nell'Allegato XIII dell'IVDR. Supporta direttamente i tre pilastri fondamentali delle evidenze che devono essere affrontati nel Rapporto di Valutazione delle Prestazioni (PER).
Rapporto sulla validità scientifica (SVR): Dimostra che l'analita o il biomarcatore target del dispositivo è scientificamente collegato alla condizione clinica o allo stato fisiologico che è destinato a rilevare o monitorare.
Rapporto sulle prestazioni analitiche (APR): Presenta prove — attraverso studi e letteratura di supporto — che il dispositivo è in grado di misurare in modo accurato e affidabile l'analita previsto.
Rapporto sulle prestazioni cliniche (CPR): Fornisce dati che dimostrano l'efficacia clinica del dispositivo, supportati da studi clinici, dati reali o letteratura scientifica pubblicata sottoposta a revisione paritaria.
In base all'Allegato XIII, la revisione della letteratura deve essere predefinita nel Piano di Valutazione delle Prestazioni (PEP). Questo piano deve specificare l'obiettivo della revisione, la metodologia di ricerca, i criteri di selezione e le modalità di valutazione e utilizzo della letteratura. Se il fabbricante non esegue uno studio di prestazioni cliniche, la revisione della letteratura diventa ancora più critica per giustificare le dichiarazioni cliniche o l'equivalenza con altri dispositivi.
Il PER stesso deve includere:
Una metodologia di ricerca bibliografica chiaramente descritta: quali banche dati sono state utilizzate, termini di ricerca, filtri, criteri di inclusione/esclusione.
Il protocollo di ricerca: che definisce parametri come l'orizzonte temporale, i limiti di lingua e le restrizioni alle sole pubblicazioni sottoposte a revisione paritaria.
Il rapporto di ricerca: incluse tabelle riassuntive della letteratura identificata, valutazioni critiche e collegamenti alle dichiarazioni sulle prestazioni.
Riferimento: Regolamento (UE) 2017/746, Allegato XIII Parte A, Sezioni 1.2 e 1.3
Come progettare un protocollo di ricerca per la revisione della letteratura conforme
Banche dati: Utilizzare archivi scientifici primari come PubMed, Embase, Scopus e Cochrane Library, NIH Clinical Trials, NICE e Zmed (Livivo), MAUDE (sistema di segnalazione degli eventi avversi della FDA), MHRA (Regno Unito), HPRA (Irlanda) e TGA (Australia) per garantire dati sottoposti a revisione paritaria di alta qualità.
Filtri: Impostare limiti chiari per la lingua e la data di pubblicazione in linea con lo sviluppo del dispositivo e le esigenze normative.
Strategie booleane: Combinare le parole chiave utilizzando la logica booleana (AND, OR, NOT) per perfezionare i risultati della ricerca in termini di sensibilità e specificità.
Criteri di selezione: Definire regole di inclusione/esclusione basate sul disegno dello studio (es. studi clinici, revisioni), pertinenza della popolazione, tecnologia del dispositivo e contesto d'uso.
Aggiornamenti, collegamenti con PMS/PSUR e PMPF
Le revisioni della letteratura ai sensi dell'IVDR fanno parte di un processo di valutazione delle prestazioni dinamico e continuo. Devono essere aggiornate regolarmente per riflettere i nuovi dati ottenuti dopo l'immissione sul mercato del dispositivo. Ciò è particolarmente importante per i dispositivi di Classe C e D, per i quali l'Articolo 56(6) e l'Allegato XIII Parte A, Sezione 1.3.2 richiedono che il Rapporto di Valutazione delle Prestazioni (PER) sia aggiornato almeno annualmente.
Integrazione con la sorveglianza post-commercializzazione (PMS)
Il vostro Piano PMS, in linea con gli Articoli 78–80, deve definire come raccogliere e valutare continuamente i dati clinici e di prestazione rilevanti. Ciò include:
Feedback degli utenti, reclami dei clienti e rapporti di vigilanza
Esperienza di mercato e guasti tecnici
Letteratura scientifica di recente pubblicazione sul dispositivo o su dispositivi simili
Tutte queste fonti di dati devono essere esaminate per verificarne l'impatto sulle dichiarazioni di prestazione esistenti. Se suggeriscono potenziali problemi o nuovi benefici, la revisione della letteratura deve essere modificata di conseguenza.
Rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)
Per i dispositivi di Classe C e D, il PSUR (ai sensi dell'Articolo 81) deve essere redatto almeno annualmente e deve includere:
Una sintesi dei risultati della PMS
I principali risultati delle attività di Follow-up delle Prestazioni Post-Commercializzazione (PMPF)
Una conclusione aggiornata sul rapporto beneficio-rischio
Il PSUR attinge direttamente dal PER e dalla revisione della letteratura aggiornati. Se la revisione della letteratura evidenzia rischi emergenti o una perdita di efficacia, ciò deve riflettersi nel PSUR.
Collegamento tra PMPF e revisione della letteratura
Le attività di PMPF (descritte nell'Allegato XIII, Parte B) raccolgono dati clinici e di prestazione reali nel post-commercializzazione. Ciò può includere studi di follow-up, registri o sondaggi. Le informazioni derivanti dal PMPF:
Aiutano a confermare la validità scientifica e la rilevanza clinica continua
Identificano le aree che necessitano di ulteriori indagini o prove
Alimentano la revisione della letteratura e il PER
Il ciclo di feedback
Gli Organismi Notificati si aspettano un ciclo di feedback ben documentato:
La PMS raccoglie nuovi dati
I dati vengono vagliati per verificarne la pertinenza rispetto alle dichiarazioni di prestazione
La revisione della letteratura viene aggiornata di conseguenza
Gli aggiornamenti confluiscono nel PER, nel SSP e nel PSUR
Riferimenti: Regolamento (UE) 2017/746 — Articoli da 56(6), da 78 a 81; Allegato XIII Parte A Sezione 1.3.2; Allegato XIII Parte B
Conclusione
Il Rapporto di revisione della letteratura è un documento cardine per dimostrare la conformità all'IVDR. Fornisce un mezzo scientificamente solido ed efficiente in termini di risorse per raccogliere prove di prestazione, specialmente quando gli studi clinici sono impraticabili o non necessari. Per garantire una conformità continua, i fabbricanti dovrebbero trattare gli LRR come documenti vivi, aggiornandoli nell'ambito delle attività di PMS/PMPF. Se eseguito in modo approfondito, un LRR rafforza la credibilità delle dichiarazioni di prestazione del dispositivo e facilita un processo di approvazione normativa più agevole.
Riferimenti
Articolo 56 – Valutazione delle prestazioni ed evidenze cliniche (ambito di applicazione, metodologia, frequenza di aggiornamento).
Allegato XIII Parte A – Contenuto del PER, compresa la metodologia/protocollo/rapporto di ricerca bibliografica e i rapporti dei componenti.
Articolo 29 – Sintesi della sicurezza e delle prestazioni (C/D), allineamento con il PER.
Articoli da 78 a 81 – Sistema PMS, rapporto PMS (A/B), PSUR (C/D) e uso della letteratura nella PMS.
Articolo 2 – Definizioni di validità scientifica, prestazioni analitiche, prestazioni cliniche, valutazione delle prestazioni.
MDCG 2022-2 - Guida sui principi generali delle evidenze cliniche per i dispositivi medico-diagnostici in vitro (IVD)
Come Morulaa vi supporterà
Morulaa supporta i fabbricanti di IVD nella conformità all'IVDR conducendo revisioni strutturate della letteratura, redigendo Rapporti di Valutazione delle Prestazioni completi (SVR, APR, CPR) e allineando la documentazione all'Articolo 56 e all'Allegato XIII. Aiutiamo a implementare i piani PMS, a preparare i PSUR per i dispositivi di Classe C/D e a progettare le strategie PMPF. Il nostro team garantisce la tracciabilità delle dichiarazioni, risolve le lacune tecniche e vi prepara per le verifiche degli organismi notificati con una documentazione aggiornata e pronta per l'audit.