INTRODUZIONE

Ai sensi del Regolamento sui dispositivi medici diagnostici in vitro (UE) 2017/746 (IVDR), un rapporto di revisione della letteratura è una componente obbligatoria del pacchetto di evidenze cliniche presentato all’interno del Performance Evaluation Report (PER). Il suo ruolo è fornire una visione completa e sistematica dei dati pubblicati esistenti pertinenti al dispositivo IVD. La revisione dovrebbe dimostrare come le evidenze sottoposte a peer review supportino la validità scientifica, le prestazioni analitiche e le prestazioni cliniche del dispositivo.La revisione della letteratura non è solo un’attività una tantum, ma fa parte di un processo continuo di valutazione delle prestazioni che informa le sottomissioni regolatorie, gli aggiornamenti post-commercializzazione e le ispezioni dell’organismo notificato.

COLLEGARE LE EVIDENZE ALLA VALIDITÀ SCIENTIFICA, ALLE PRESTAZIONI ANALITICHE & CLINICHE

IVDR (2017/746): Per i dispositivi medici diagnostici in vitro, i fabbricanti sono tenuti a condurre una valutazione delle prestazioni basata su tre pilastri nell’ambito della valutazione clinica :

1. Validità scientifica

2. Prestazioni analitiche

3. Prestazioni cliniche

Validità scientifica - “‘validità scientifica di un analita’ significa l’associazione di un analita con una condizione clinica o uno stato fisiologico.” (IVDR Articolo 2(38))

Prestazioni analitiche - “‘prestazioni analitiche’ significa la capacità di un dispositivo di rilevare o misurare correttamente un particolare analita.” (IVDR Articolo 2(40))

Prestazioni cliniche - “‘prestazioni cliniche’ significa la capacità di un dispositivo di fornire risultati correlati a una particolare condizione clinica o a un processo o stato fisiologico o patologico in conformità con la popolazione target e l’utente previsto.” (IVDR Articolo 2(41))

Valutazione delle prestazioni - “‘valutazione delle prestazioni’ significa una valutazione e un’analisi dei dati per stabilire o verificare la validità scientifica, le prestazioni analitiche e, ove applicabile, le prestazioni cliniche di un dispositivo.” (IVDR Articolo 2(44))

Collegamenti con l’Allegato XIII e l’Articolo 56:

• L’Allegato XIII, Parte A richiede che il PER dimostri la validità scientifica, le prestazioni analitiche e le prestazioni cliniche e contenga la metodologia di ricerca della letteratura, il protocollo e il report di ricerca.

• L’Articolo 56(3) richiede una procedura definita e metodologicamente solida per dimostrare (a) la validità scientifica, (b) le prestazioni analitiche e (c) le prestazioni cliniche, con conclusioni che costituiscano l’evidenza clinica del dispositivo.
  
  

QUADRO REGOLATORIO : REPORT DI REVISIONE DELLA LETTERATURA 

Nel Regolamento sui dispositivi medici diagnostici in vitro (IVDR) 2017/746, i fabbricanti devono stabilire e mantenere evidenze per i propri dispositivi attraverso una Valutazione delle prestazioni strutturata. Tale valutazione è richiesta per dimostrare che il dispositivo raggiunga costantemente le prestazioni previste ed è sicuro per la finalità d’uso prevista. L’IVDR stabilisce chiaramente che la valutazione delle prestazioni deve basarsi su tre pilastri interconnessi:

Validità Scientifica

Dimostrare l’associazione dell’analita o biomarcatore con la condizione clinica o lo stato fisiologico di interesse. Questo garantisce che i principi scientifici alla base del dispositivo siano solidi e giustificabili.

• Allegato XIII, Parte A, Sezione 1.2.1: richiede ai fabbricanti di raccogliere e valutare tutti i dati scientifici disponibili, inclusa la letteratura sottoposta a peer review, per supportare la relazione analita/marcatore–condizione.

• La revisione della letteratura qui aiuta a costruire una solida base scientifica per le affermazioni.
  
  

Prestazioni Analitiche

Dimostrare quanto bene il dispositivo misura l’analita che dichiara di misurare (ad es. precisione, accuratezza, limite di rilevazione). Questo pilastro si concentra su evidenze di laboratorio piuttosto che su studi clinici.

• Sebbene si basi principalmente su test interni, la revisione della letteratura può supportare o integrare le affermazioni relative alle prestazioni analitiche, soprattutto quando dispositivi o metodi simili sono descritti in pubblicazioni sottoposte a peer review.

• Allegato XIII, Parte A, Sezione 1.2.2 
  
  

Prestazioni Cliniche

Dimostrare la capacità del dispositivo di fornire risultati correlati a una condizione clinica definita o a uno stato fisiologico, provando così l’utilità clinica.

• L’Allegato XIII, Parte A, Sezione 1.2.3: afferma esplicitamente che i dati sulle prestazioni cliniche possono essere derivati da studi di prestazione clinica, revisioni della letteratura o da una combinazione di entrambi.

• Qui, la revisione della letteratura può spesso sostituire nuovi studi, soprattutto per dispositivi a rischio più basso o test ben consolidati, purché i dati siano robusti, pertinenti e sistematici.
  
  

Integrazione nel Performance Evaluation Report (PER)

L’IVDR impone che i risultati della revisione della letteratura che copre validità scientifica, prestazioni analitiche e prestazioni cliniche siano consolidati nel Performance Evaluation Report (PER):

• L’Allegato XIII, Parte A, Sezione 2.3.2: specifica che il PER deve fornire una valutazione completa e critica delle evidenze raccolte, inclusa la letteratura. Questo report dimostra la conformità del dispositivo ai Requisiti generali di sicurezza e prestazione (GSPR) ai sensi dell’Allegato I.

• Il PER funge da documento che sintetizza tutte le evidenze, incluse le risultanze della letteratura, ed è parte della documentazione tecnica presentata all’Organismo Notificato per la revisione.
  
  

Perché Questo È Importante

• Tracciabilità: i risultati della letteratura devono essere collegati in modo trasparente alle specifiche affermazioni sulle prestazioni.

• Approccio Sistematico: i metodi di ricerca, i criteri di inclusione/esclusione e la valutazione critica devono essere documentati per resistere all’esame dell’Organismo Notificato.

• Aggiornamento Continuo: l’Allegato XIII richiede inoltre che la revisione della letteratura sia aggiornata regolarmente nell’ambito del processo di Follow-up delle Prestazioni Post-Market (PMPF), garantendo la conformità continua.

Il Literature Review Report (LRR) ai sensi dell’IVDR è una componente integrale del Performance Evaluation Plan (PEP) e del Performance Evaluation Report (PER). Supporta direttamente i tre pilastri previsti dall’IVDR e fornisce le evidenze documentali necessarie a dimostrare la conformità ai requisiti dell’UE.

DOVE SI COLLOCA LA REVISIONE DELLA LETTERATURA NELLA VALUTAZIONE DELLE PRESTAZIONI

La revisione della letteratura è una parte essenziale del processo di valutazione delle prestazioni così come definito dall’Articolo 56 dell’IVDR e dall’Allegato XIII. Supporta direttamente i tre pilastri fondamentali delle evidenze che devono essere affrontati nel Performance Evaluation Report (PER).

Rapporto di Validità Scientifica (SVR): dimostra che l’analita o il marcatore target del dispositivo è scientificamente collegato alla condizione clinica o allo stato fisiologico che intende rilevare o monitorare.

Rapporto sulle Prestazioni Analitiche (APR): presenta evidenze—attraverso studi e letteratura di supporto—che il dispositivo può misurare in modo accurato e affidabile l’analita previsto.

Rapporto sulle Prestazioni Cliniche (CPR): fornisce dati che mostrano l’efficacia clinica del dispositivo, supportati da studi clinici, dati del mondo reale o letteratura pubblicata sottoposta a peer review.

Secondo l’Allegato XIII, la revisione della letteratura deve essere predefinita nel Performance Evaluation Plan (PEP). Questo piano dovrebbe specificare l’obiettivo della revisione, la metodologia di ricerca, i criteri di selezione e il modo in cui la letteratura sarà valutata e utilizzata. Se il fabbricante non esegue uno studio di prestazione clinica, la revisione della letteratura diventa ancora più critica per giustificare le affermazioni cliniche o l’equivalenza ad altri dispositivi.

Il PER stesso deve includere:

• Una metodologia di ricerca della letteratura chiaramente descritta: quali database sono stati utilizzati, termini di ricerca, filtri, criteri di inclusione/esclusione.

• Il protocollo di ricerca: definizione di parametri quali intervalli temporali, limiti linguistici e restrizioni ai soli studi sottoposti a peer review.

• Il report di ricerca: incluse tabelle riepilogative della letteratura identificata, valutazioni critiche e collegamenti alle affermazioni sulle prestazioni.

Riferimento: Regolamento (UE) 2017/746, Allegato XIII Parte A, Sezioni 1.2 e 1.3

COME PROGETTARE UN PROTOCOLLO DI RICERCA CONFORME PER LA REVISIONE DELLA LETTERATURA

• Database: utilizzare archivi scientifici primari come PubMed, Embase, Scopus e Cochrane Library, NIH Clinical Trials, NICE e Zmed (Livivo),  MAUDE (sistema di segnalazione degli eventi avversi della FDA), MHRA (Regno Unito), HPRA (Irlanda) e TGA (Australia) per garantire dati di alta qualità sottoposti a peer review.

• Filtri: impostare chiari limiti di lingua e di data di pubblicazione allineati con lo sviluppo del dispositivo e con le esigenze regolatorie.

• Strategie booleane: combinare le parole chiave usando la logica booleana (AND, OR, NOT) per affinare i risultati della ricerca in termini di sensibilità e specificità.

• Criteri di selezione: definire regole di inclusione/esclusione basate sul disegno dello studio (ad es. trial clinici, revisioni), sulla pertinenza della popolazione, sulla tecnologia del dispositivo e sul contesto d’uso.
  
  

AGGIORNAMENTI, COLLEGAMENTI PMS/PSUR E PMPF

Le revisioni della letteratura ai sensi dell’IVDR fanno parte di un processo continuo e dinamico di valutazione delle prestazioni. Devono essere aggiornate regolarmente per riflettere i nuovi dati ottenuti dopo l’immissione del dispositivo sul mercato. Ciò è particolarmente importante per i dispositivi di Classe C e D, per i quali l’Articolo 56(6) e l’Allegato XIII Parte A, Sezione 1.3.2 richiedono che il Performance Evaluation Report (PER) sia aggiornato almeno annualmente.

Integrazione della Sorveglianza Post-Market (PMS)

Il vostro Piano PMS, in linea con gli Articoli 78–80, deve definire come raccogliere e valutare continuamente i dati clinici e di performance rilevanti. Ciò include:

• Feedback degli utenti, reclami dei clienti e report di vigilanza

• Esperienza di mercato e guasti tecnici

• Letteratura scientifica pubblicata di recente sul dispositivo o su dispositivi simili

Tutte queste fonti di dati devono essere esaminate in base al loro impatto sulle affermazioni sulle prestazioni esistenti. Se suggeriscono potenziali problemi o nuovi benefici, la revisione della letteratura deve essere aggiornata di conseguenza.

Periodic Safety Update Report (PSUR)

Per i dispositivi di Classe C e D, il PSUR (ai sensi dell’Articolo 81) deve essere generato almeno annualmente e includere:

• Un riepilogo dei risultati PMS

• I principali esiti delle attività di Post-Market Performance Follow-up (PMPF)

• Una conclusione aggiornata sul rapporto beneficio-rischio

Il PSUR deriva direttamente dal PER aggiornato e dalla revisione della letteratura. Se la revisione della letteratura identifica rischi emergenti o una perdita di efficacia, ciò deve riflettersi nel PSUR.

Collegamento tra PMPF e Revisione della Letteratura

Le attività PMPF (descritte nell’Allegato XIII Parte B) raccolgono dati clinici e di performance del mondo reale dopo l’immissione sul mercato. Ciò può includere studi di follow-up, registri o sondaggi. Le informazioni provenienti dal PMPF:

• Aiutano a confermare la validità scientifica continua e la rilevanza clinica

• Identificano aree che richiedono ulteriori indagini o evidenze

• Rientrano nella revisione della letteratura e nel PER
  
  

Il Ciclo di Feedback

Gli Organismi Notificati si aspettano un ciclo di feedback ben documentato:

1. Il PMS raccoglie nuovi dati

2. I dati vengono analizzati in base alla loro rilevanza per le affermazioni sulle prestazioni

3. La revisione della letteratura viene aggiornata di conseguenza

4. Gli aggiornamenti confluiscono nel PER, nello SSP e nel PSUR

Riferimenti: Regolamento (UE) 2017/746 — Articoli 56(6), 78-81; Allegato XIII Parte A Sezione 1.3.2; Allegato XIII Parte B

CONCLUSIONE

Il Literature Review Report è un documento cardine per dimostrare la conformità all’IVDR. Fornisce un mezzo scientificamente solido ed efficiente in termini di risorse per raccogliere evidenze di performance, soprattutto quando gli studi clinici sono impraticabili o non necessari. Per garantire la conformità continua, i fabbricanti dovrebbero trattare gli LRR come documenti vivi, aggiornandoli nell’ambito delle attività PMS/PMPF. Se eseguito in modo approfondito, un LRR rafforza la credibilità delle affermazioni sulle prestazioni del dispositivo e facilita un’approvazione regolatoria più agevole.

RIFERIMENTI

1. Articolo 56 – Valutazione delle prestazioni & evidenza clinica (ambito, metodologia, frequenza di aggiornamento).

2. Allegato XIII Parte A – Cosa deve contenere il PER, inclusi la metodologia/protocollo/report di ricerca della letteratura e i report dei componenti.

3. Articolo 29 – Sintesi di sicurezza & prestazioni (C/D), allineamento con il PER.

4. Articoli 78-81 – sistema PMS, report PMS (A/B), PSUR (C/D) e uso della letteratura nel PMS.

5. Articolo 2 – Definizioni di validità scientifica, prestazioni analitiche, prestazioni cliniche, valutazione delle prestazioni. 

6. MDCG 2022-2 - Guida sui principi generali dell’evidenza clinica per i dispositivi medici diagnostici in vitro (IVD)

COME MORULAA FORNIRÀ SUPPORTO

Morulaa supporta i fabbricanti di IVD nella conformità all’IVDR conducendo revisioni strutturate della letteratura, redigendo Performance Evaluation Report completi (SVR, APR, CPR) e allineando la documentazione all’Articolo 56 e all’Allegato XIII. Aiutiamo a implementare i piani PMS, a preparare i PSUR per i dispositivi di Classe C/D e a progettare strategie PMPF. Il nostro team garantisce la tracciabilità delle affermazioni, risolve le lacune tecniche e vi prepara alle revisioni dell’organismo notificato con documentazione aggiornata e pronta per l’audit.