Introduction

Le règlement (UE) IVDR 2017/746 de l'Union européenne établit des exigences strictes pour les fabricants d'IVD, en particulier en matière de preuve de validité scientifique. En mettant l'accent sur la sécurité des patients, l'IVDR garantit que les dispositifs sont évalués sur la base d'exigences de preuves complètes, transparentes et harmonisées. Un élément essentiel de l'IVDR est le concept de validité scientifique, que les fabricants doivent établir pour chaque dispositif de diagnostic in vitro afin de démontrer son association avec une condition médicale ou un état physiologique.

Qu'est-ce que la validité scientifique et quel est son objectif dans le cadre de l'IVDR de l'UE 2017

En vertu de l'Règlement (UE) IVDR 2017/746 article 56 et de l'annexe XIII, la validité scientifique désigne la démonstration d'une association entre un analyte (la substance mesurée) et une condition clinique ou un état physiologique. Cette association est essentielle pour garantir la capacité du dispositif IVD à contribuer au diagnostic, à la surveillance ou à la prédiction dans le cadre de son utilisation prévue. La validité scientifique dans les dispositifs IVD doit reposer sur des preuves scientifiques robustes et à jour provenant de sources telles que des revues systématiques de la littérature, des lignes directrices de pratique clinique et des études évaluées par des pairs. Si cette association n'est pas établie, l'IVD peut être rejeté pour le marquage CE sur le marché européen, ce qui affecte considérablement son accès au marché.

Comment les fabricants doivent documenter la validité scientifique

1. Revue systématique de la littérature : les fabricants doivent effectuer des revues de la littérature approfondies et objectives afin de démontrer la validité scientifique. Cela comprend l'examen de la littérature scientifique évaluée par des pairs, des avis de consensus, des lignes directrices cliniques et, si nécessaire, la réalisation d'études de preuve de concept.

2. Traçabilité : il est essentiel que les sources utilisées pour démontrer la validité scientifique soient traçables. Cette traçabilité garantit que les preuves scientifiques sont crédibles et soutiennent l'association entre l'analyte et la finalité médicale visée.

3. Méthodes et approche : la méthodologie utilisée pour recueillir et évaluer les données scientifiques doit être documentée dans le plan d'évaluation des performances (PEP). Cela comprend la précision des méthodes de sélection, d'évaluation et d'analyse des données pertinentes, qui peuvent provenir de diverses bases de données scientifiques et d'avis d'experts.

4. État de l'art : les fabricants doivent s'assurer que la validité scientifique est conforme aux dernières avancées dans le domaine. Cela implique d'identifier les normes pertinentes, les documents de consensus et la compréhension générale qu'a la communauté scientifique de la pertinence clinique de l'analyte.

5. Évaluation des performances : il s'agit de démontrer la validité scientifique dans le cadre d'une évaluation globale qui inclut également les performances analytiques et cliniques des dispositifs IVD. La validité scientifique confirme les fondements théoriques du dispositif, tandis que les performances analytiques garantissent qu'il mesure de manière fiable l'analyte et que les performances cliniques confirment son utilité en pratique clinique.

6. Mises à jour continues : la documentation relative à la validité scientifique ne doit pas être figée. À mesure que de nouvelles preuves apparaissent, les fabricants doivent mettre à jour leurs rapports d'évaluation des performances, en veillant à ce que la validité scientifique de leur dispositif reste alignée sur les recherches et pratiques cliniques les plus récentes

Le paysage réglementaire : l'IVDR de l'UE et son évolution

L' IVDR de l'UE, qui est entré en vigueur en 2017 et est devenu applicable en mai 2022, a introduit des exigences beaucoup plus strictes pour les fabricants d'IVD que son prédécesseur, la directive IVD (IVDD). Ces changements comprennent un système de classification plus complet, une surveillance accrue par les organismes notifiés et un renforcement de la surveillance après commercialisation. Le règlement exige que tous les IVD marqués CE démontrent leur conformité aux normes de sécurité, de performance et de validité scientifique. Les établissements de santé utilisant des dispositifs « in-house » doivent respecter les normes de sécurité et de performance de base, bien qu'ils ne soient pas tenus de subir une évaluation réglementaire complète s'ils ne sont pas commercialisés. L'IVDR a introduit la nécessité d'une documentation plus détaillée, exigeant en particulier que les fabricants fournissent une évaluation approfondie de la validité scientifique de leurs produits, afin de garantir qu'ils sont non seulement fiables dans leurs performances, mais aussi scientifiquement fondés.

Exigences essentielles pour démontrer la validité scientifique (VS)

La validité scientifique doit être démontrée pour chaque dispositif IVD. Le fabricant doit documenter :

• L'état actuel des connaissances scientifiques concernant le biomarqueur et sa relation avec l'état médical.

• Une revue systématique de la littérature portant sur des études évaluées par des pairs, des méta-analyses et des lignes directrices cliniques.

• La traçabilité des sources et une évaluation rigoureuse de la qualité et de la pertinence de toute la littérature utilisée.

• Une méthodologie clairement énoncée, y compris le processus de sélection et d'évaluation de la littérature.

• Une conclusion complète concernant la solidité de l'association, avec justification si les données sont limitées ou contestées

• Les exigences générales de sécurité et de performance énumérées dans les sections 1 à 9 de l'annexe I doivent être étayées par des preuves scientifiques valides, ainsi que par des données sur les performances analytique et clinique.

Évaluation des performances dans le cadre de l'IVDR

L'évaluation des performances des IVD comporte trois éléments clés :

• la validité scientifique, 

• la performance analytique, et 

• la performance clinique. 

La validité scientifique démontre que le biomarqueur est scientifiquement pertinent pour l'état médical ou physiologique. La performance analytique garantit que le dispositif peut détecter et mesurer de manière fiable l'analyte d'intérêt, tandis que la performance clinique met en relation les résultats du dispositif avec les résultats cliniques, confirmant ainsi son applicabilité en conditions réelles. Ensemble, ces composantes constituent l'ossature de l'évaluation des performances du dispositif, et toutes doivent être documentées et mises à jour en continu dans la documentation technique du dispositif. Ce processus, défini dans les annexes I et XIII de l'IVDR, garantit que le dispositif IVD est non seulement scientifiquement valide, mais aussi fiable et efficace dans un contexte clinique.

Étapes permettant aux fabricants de se conformer aux exigences de validité scientifique

• Mettre en place un processus rigoureux d'évaluation des performances, en intégrant l'évaluation de la validité scientifique telle qu'elle est décrite dans l'annexe XIII de l'IVDR.

• Réaliser régulièrement des revues de littérature, mettre à jour les preuves et documenter toutes les procédures et constatations.

• Développer des systèmes d'évaluation clinique en cas de lacunes dans la littérature, tels que des études de preuve de concept et des études de performance clinique.

Remarque : dans le cas d'études cliniques interventionnelles de performance, la performance analytique et la validité scientifique ont été démontrées, en tenant compte de l'état de l'art. Dans les cas où la validité scientifique des diagnostics compagnons n'est pas établie, la justification scientifique de l'utilisation du biomarqueur doit être fournie.

Orientations officielles et ressources

Pour la validité scientifique dans le cadre de l'IVDR, les fabricants doivent se référer à des orientations officielles telles que les documents du Medical Device Coordination Group (MDCG), en particulier MDCG 2020-16, qui apporte des précisions sur la classification et la conformité à l'IVDR. Les fabricants devraient également consulter l'annexe XIII de l'IVDR, qui détaille les processus d'évaluation des performances, y compris la validité scientifique. En outre, les organismes de réglementation et les cabinets de conseil fournissent des ressources et des lignes directrices pour naviguer dans les processus de validité scientifique et d'évaluation des performances dans le cadre de l'IVDR. Il est important de se référer régulièrement aux mises à jour réglementaires de l'Agence européenne des médicaments (EMA) et aux articles évalués par des pairs pour rester informé des derniers changements réglementaires et des meilleures pratiques.

Étude comparative : l'IVDR de l'UE par rapport aux autres réglementations mondiales sur les IVD

Pour mieux comprendre comment l' IVDR de l'UE se compare aux autres réglementations mondiales applicables aux IVD, voici un tableau mettant en évidence les principales différences :

Classification des risques et validité scientifique

Dans le cadre de l'IVDR de l'UE, le niveau de preuve requis pour démontrer la validité scientifique varie en fonction de la classification du risque du dispositif. Le système de classification fondé sur le risque de l'IVDR divise les dispositifs IVD en quatre catégories : classes A, B, C et D, la classe A représentant le risque le plus faible et la classe D le risque le plus élevé.

• Classe A : pour les dispositifs à faible risque, les fabricants doivent démontrer la validité scientifique au moyen d'une revue documentaire approfondie et fournir des preuves suffisantes pour étayer la pertinence du biomarqueur pour l'objectif médical visé. Les preuves peuvent être moins étendues que pour les dispositifs à risque plus élevé, mais elles doivent néanmoins être robustes et traçables.

• Classe B : ces dispositifs sont considérés comme présentant un risque modéré, et les preuves de validité scientifique doivent être plus complètes. Cela comprend souvent une revue systématique de la littérature et, éventuellement, des études supplémentaires ou des données cliniques pour étayer la relation entre l'analyte et l'état médical.

• Classe C : pour les dispositifs à haut risque, la validité scientifique doit être démontrée avec un niveau élevé de preuves scientifiques. Cela comprend généralement des données cliniques étendues, des études évaluées par des pairs et des méta-analyses. Les fabricants peuvent également être tenus de fournir des études de performance clinique et une documentation plus détaillée.

• Classe D : pour les dispositifs présentant le risque le plus élevé, les exigences relatives à la démonstration de la validité scientifique sont les plus strictes. Les fabricants doivent fournir les preuves scientifiques les plus robustes, notamment une validation clinique approfondie, une littérature évaluée par des pairs et des données de performance en conditions réelles. Ces dispositifs font l'objet de l'examen le plus rigoureux et nécessitent une documentation technique exhaustive.

Exigences de validité scientifique pour les dispositifs de diagnostic in vitro de classe A en vertu de la règle 5(b) de l'IVDR

Les dispositifs de classe A, tels que définis par la règle 5 du règlement relatif aux dispositifs de diagnostic in vitro (IVDR), comprennent une variété de produits destinés à l'usage général en laboratoire et à des procédures de diagnostic in vitro spécifiques. La règle 5(b) précise que les instruments spécialement conçus par le fabricant pour être utilisés dans de telles procédures de diagnostic relèvent de la catégorie de classe A.

La validité scientifique de ces dispositifs est importante pour garantir qu'ils remplissent de manière fiable la fonction prévue, en particulier lorsqu'ils sont utilisés dans un contexte de diagnostic. Pour les dispositifs relevant de la règle 5(b), la validité scientifique consiste à démontrer que le dispositif répond à certains critères afin de garantir des résultats précis et reproductibles. Cela s'applique non seulement à la conception et à l'utilisation prévue des dispositifs, mais aussi à leur capacité à étayer des diagnostics cliniques ou de laboratoire tels que spécifiés par le fabricant.

Bien que la règle 5 définisse la classification de base, la validité scientifique de ces dispositifs doit également être établie au moyen de preuves robustes conformes aux exigences de l'IVDR en matière de sécurité, de performance et de traçabilité. Les fabricants de dispositifs de classe A doivent conserver une documentation démontrant que les performances de l'instrument sont adaptées aux procédures de diagnostic in vitro visées, même si le dispositif lui-même présente un risque relativement faible.

Identification des modèles logiciels pertinents et établissement de la validité scientifique pour le MDSW IVD

Lorsqu'il s'agit de logiciels de dispositif médical (MDSW) dans le contexte des dispositifs médicaux de diagnostic in vitro (IVD), les fabricants doivent s'assurer que leur logiciel est classé et évalué de manière appropriée en termes de validité scientifique. Cela est essentiel pour démontrer la conformité aux exigences générales de sécurité et de performance (GSPR) dans le cadre de l'IVDR (UE 2017/746).

Il existe plusieurs modèles logiciels selon leur finalité prévue :

1. MDSW autonome avec bénéfice clinique : logiciel destiné à des fins médicales qui apporte un bénéfice clinique direct, nécessitant une évaluation clinique et des performances approfondies (par exemple, un logiciel qui détecte des maladies ou aide au diagnostic).

2. Logiciel pilotant ou influençant un autre dispositif médical : logiciel qui prend en charge ou contrôle un dispositif médical sans bénéfice clinique direct (par exemple, un logiciel contrôlant des pompes à insuline). Dans de tels cas, la performance clinique est évaluée conjointement avec le dispositif qu'il prend en charge.

Validité scientifique pour le MDSW IVD

Pour établir la validité scientifique du MDSW IVD, les fabricants doivent vérifier que les résultats du logiciel — fondés sur ses entrées et ses algorithmes — sont scientifiquement solides et alignés sur les conditions cliniques ou états physiologiques définis par sa finalité prévue. Cette association clinique valide est étayée par :

• des revues de littérature,

• des études de performance clinique,

• des données provenant de bases de données ou de registres constitués, et

• des investigations cliniques propres au fabricant

Exigences de validité scientifique pour les calibrateurs et les matériaux de contrôle dans les IVD

La validité scientifique des calibrateurs et des matériaux de contrôle dans les diagnostics in vitro (IVD) est essentielle pour garantir la précision et la fiabilité des résultats des tests. Selon l'IVDR, la validité scientifique désigne le lien entre un analyte et une condition clinique ou un état physiologique. Pour les calibrateurs et les matériaux de contrôle, la validité scientifique doit être démontrée en établissant que les analytes qu'ils contiennent sont correctement liés à des conditions cliniques spécifiques. Ce processus de validation peut impliquer l'utilisation de données existantes issues de la littérature évaluée par des pairs, d'études cliniques ou de données historiques. Lorsque ces données sont insuffisantes ou que le dispositif est novateur, des preuves supplémentaires, telles que des études de performance, peuvent être nécessaires. L'évaluation continue de la validité scientifique est essentielle au maintien de la conformité à l'IVDR, en veillant à ce que les IVD, y compris les calibrateurs et les matériaux de contrôle, fonctionnent systématiquement comme prévu tout au long de leur cycle de vie.

L'impact de l'application de l'IVDR

L'application de l'IVDR oblige les fabricants à fournir des preuves à jour et scientifiquement valides dans le cadre de leur évaluation de conformité et de leur documentation technique. Cela signifie que, lors du processus de soumission à l'IVDR, les fabricants doivent non seulement mettre à jour leurs dossiers techniques, mais aussi s'assurer que la validité scientifique de leurs données est solide et alignée sur les normes scientifiques les plus récentes. Cela inclut un examen approfondi des biomarqueurs et d'autres preuves scientifiques, ce qui peut entraîner des retards à mesure que les fabricants s'efforcent de répondre à ces exigences strictes. En conséquence, le processus de soumission à l'IVDR exigera un niveau supérieur de rigueur scientifique, établissant ainsi un précédent pour les pratiques réglementaires mondiales dans le domaine des IVD.

Références :

• Règlement (UE) 2017/746 : texte intégral disponible sur EUR-Lex

• Document d'orientation MDCG 2020-16 : clarification sur la classification des IVD

• MDCG 2020-1 : orientation sur l'évaluation clinique (MDR) / l'évaluation des performances (IVDR) des logiciels de dispositifs médicaux 

• MDCG  2022-2 : orientation sur les principes généraux des preuves cliniques pour les dispositifs médicaux de diagnostic in vitro (IVD)

• GHTF : preuves cliniques pour les dispositifs médicaux IVD – détermination de la validité scientifique et évaluation des performances

FAQ

1. Qu'est-ce que la validité scientifique dans le cadre de l'IVDR 2017/746 de l'UE ?
   La validité scientifique garantit qu'un dispositif IVD peut détecter avec précision son analyte visé, avec un lien scientifiquement étayé entre l'analyte et l'état clinique, appuyé par des données et des preuves pertinentes.

2. Comment les fabricants démontrent-ils la validité scientifique des IVD ?
   Les fabricants démontrent la validité scientifique en fournissant des preuves cliniques, telles que de la littérature évaluée par des pairs, des études de validation ou des données montrant la relation analyte-maladie, souvent soutenues par des tests analytiques et une collaboration d'experts.

3. Quelles sont les exigences de l'IVDR de l'UE en matière d'évaluation des performances ?
   L'IVDR de l'UE impose une évaluation des performances des dispositifs IVD, incluant la validation analytique (exactitude, précision) et la performance clinique (sensibilité, spécificité). La surveillance après commercialisation garantit le maintien de la conformité et de la sécurité grâce à une collecte continue de données.

En quoi la validité scientifique diffère-t-elle des performances analytique et clinique ? La validité scientifique montre le lien analyte-maladie, tandis que la performance analytique teste l'exactitude technique de la détection. La performance clinique évalue l'efficacité en conditions réelles, en mettant l'accent sur la sensibilité, la spécificité et les résultats pour les patients dans les contextes cliniques.