Introduction

Le règlement IVDR (UE) 2017/746 de l'Union européenne établit des exigences strictes pour les fabricants de DIV, notamment en matière de démonstration de la validité scientifique ; en mettant l'accent sur la sécurité des patients, l'IVDR garantit que les dispositifs sont évalués sur la base d'exigences de preuves complètes, transparentes et harmonisées. Un élément central de l'IVDR est le concept de validité scientifique, que les fabricants doivent établir pour chaque dispositif de diagnostic in vitro afin de démontrer son association avec un état pathologique ou physiologique.

Qu'est-ce que la validité scientifique et quel est son objectif dans le cadre du règlement IVDR (UE) 2017

En vertu de l'IVDR (UE) 2017/746 article 56 et de l'annexe XIII, la validité scientifique désigne la démonstration d'une association entre un analyte (la substance mesurée) et un état clinique ou physiologique. Cette association est essentielle pour garantir que le dispositif DIV peut contribuer au diagnostic, au suivi ou à la prédiction dans le cadre de son utilisation prévue. La validité scientifique des dispositifs DIV doit être fondée sur des preuves scientifiques solides et à jour provenant de sources telles que des revues systématiques de la littérature, des lignes directrices de pratique clinique et des études évaluées par des pairs. Si cette association n'est pas établie, le DIV peut être refusé pour le marquage CE sur le marché européen, ce qui affecte considérablement son accès au marché.

Comment les fabricants doivent documenter la validité scientifique

1. Revue systématique de la littérature : Les fabricants doivent mener des revues de littérature approfondies et objectives afin de démontrer la validité scientifique. Cela comprend l'examen d'articles scientifiques évalués par des pairs, d'avis de consensus, de lignes directrices cliniques et, lorsque nécessaire, la réalisation d'études de preuve de concept.

2. Traçabilité : Il est essentiel que les sources utilisées dans la démonstration de la validité scientifique soient traçables. Cette traçabilité garantit que les preuves scientifiques sont crédibles et soutiennent l'association entre l'analyte et la finalité médicale prévue.

3. Méthodes et approche : La méthodologie utilisée pour la collecte et l'évaluation des données scientifiques doit être documentée dans le plan d'évaluation des performances (PEP). Cela inclut la spécification des méthodes de sélection, d'évaluation et d'analyse des données pertinentes, qui peuvent provenir de diverses bases de données scientifiques et d'avis d'experts.

4. État de l'art : Les fabricants doivent s'assurer que la validité scientifique est conforme aux avancées les plus récentes dans le domaine. Cela implique d'identifier les normes pertinentes, les documents de consensus et la compréhension générale, au sein de la communauté scientifique, de la pertinence clinique de l'analyte.

5. Évaluation des performances : elle consiste à démontrer la validité scientifique dans le cadre d'une évaluation globale qui comprend également les performances analytiques et cliniques des dispositifs DIV. La validité scientifique confirme les fondements théoriques du dispositif, tandis que les performances analytiques garantissent qu'il mesure de manière fiable l'analyte et que les performances cliniques confirment son utilité en pratique clinique.

6. Mises à jour continues : la documentation relative à la validité scientifique ne doit pas être statique. À mesure que de nouvelles preuves émergent, les fabricants doivent mettre à jour leurs rapports d'évaluation des performances, en veillant à ce que la validité scientifique de leur dispositif reste alignée sur les recherches et pratiques cliniques les plus récentes.

Le paysage réglementaire : l'IVDR de l'UE et son évolution

Le IVDR de l'UE, qui est entré en vigueur en 2017 et est devenu applicable en mai 2022, a introduit des exigences beaucoup plus strictes pour les fabricants de DIV par rapport à son prédécesseur, la directive sur les DIV (IVDD). Ces changements incluent un système de classification plus complet, une surveillance accrue par les organismes notifiés et un renforcement de la surveillance après la mise sur le marché. Le règlement exige que tous les DIV portant le marquage CE démontrent leur conformité aux normes de sécurité, de performance et de validité scientifique. Les établissements de santé utilisant des dispositifs « internes » doivent respecter les normes de sécurité et de performance de base, bien qu'ils ne soient pas tenus de subir une évaluation réglementaire complète s'ils ne sont pas commercialisés. L'IVDR a introduit la nécessité d'une documentation plus détaillée, exigeant notamment que les fabricants fournissent une évaluation approfondie de la validité scientifique de leurs produits, afin de garantir qu'ils sont non seulement fiables dans leurs performances, mais aussi scientifiquement fondés.

Exigences fondamentales pour démontrer la validité scientifique (SV)

La validité scientifique doit être démontrée pour chaque dispositif DIV. Le fabricant doit documenter :

• L'état actuel des connaissances scientifiques concernant le biomarqueur et sa relation avec l'état médical.

• Une revue systématique de la littérature des études évaluées par des pairs, des méta-analyses et des lignes directrices de pratique clinique.

• La traçabilité des sources et une évaluation rigoureuse de la qualité et de la pertinence de toute la littérature utilisée.

• Une méthodologie clairement énoncée, y compris le processus de sélection et d'évaluation de la littérature.

• Une conclusion globale concernant la solidité de l'association, avec justification si les données sont limitées ou contestées.

• Les exigences générales en matière de sécurité et de performance énumérées dans les sections 1 à 9 de l'annexe I doivent être étayées par des preuves scientifiques valides, ainsi que par des données sur les performances analytiques et cliniques.

Évaluation des performances dans le cadre de l'IVDR

L'évaluation des performances des DIV comprend trois éléments clés :

• validité scientifique, 

• performance analytique, et 

• performance clinique. 

La validité scientifique démontre que le biomarqueur est scientifiquement pertinent pour l'état médical ou physiologique. La performance analytique garantit que le dispositif peut détecter et mesurer de manière fiable l'analyte d'intérêt, tandis que la performance clinique établit un lien entre les résultats du dispositif et les résultats cliniques, confirmant son applicabilité dans le monde réel. Ensemble, ces composants constituent l'épine dorsale de l'évaluation des performances du dispositif, et tous doivent être documentés et mis à jour en continu dans la documentation technique du dispositif. Ce processus, décrit dans les annexes I et XIII de l'IVDR, garantit que le dispositif DIV est non seulement scientifiquement valide, mais aussi fiable et efficace dans un contexte clinique.

Étapes à suivre pour les fabricants afin de se conformer aux exigences de validité scientifique

• Mettre en place un processus rigoureux d'évaluation des performances, en intégrant l'évaluation de la validité scientifique telle que décrite dans l'annexe XIII de l'IVDR.

• Effectuer régulièrement des revues de littérature, mettre à jour les preuves et documenter toutes les procédures et conclusions.

• Développer des systèmes d'évaluation clinique si des lacunes existent dans la littérature, par exemple des études de preuve de concept et des études de performance clinique.

Note : Dans le cas d'études de performance clinique interventionnelles, la performance analytique et la validité scientifique ont été démontrées, en tenant compte de l'état de l'art. Lorsque la validité scientifique des diagnostics compagnons n'est pas établie, la justification scientifique de l'utilisation du biomarqueur doit être fournie.

Orientations officielles et ressources

Pour la validité scientifique dans le cadre de l'IVDR, les fabricants devraient se référer à des orientations officielles telles que les documents du Medical Device Coordination Group (MDCG), en particulier MDCG 2020-16, qui apporte des précisions sur la classification et la conformité à l'IVDR. Les fabricants devraient également consulter l'annexe XIII de l'IVDR, qui détaille les processus d'évaluation des performances, y compris la validité scientifique. En outre, les autorités réglementaires et les sociétés de conseil fournissent des ressources et des lignes directrices pour naviguer dans les processus de validité scientifique et d'évaluation des performances dans le cadre de l'IVDR. Il est important de se référer régulièrement aux mises à jour réglementaires de l'Agence européenne des médicaments (EMA) et aux articles évalués par des pairs afin de rester informé des derniers changements réglementaires et des meilleures pratiques.

Étude comparative : IVDR de l'UE vs. autres réglementations mondiales relatives aux DIV

Pour mieux comprendre comment l'IVDR de l'UE se compare aux autres réglementations mondiales relatives aux DIV, voici un tableau mettant en évidence les principales différences :

Classification des risques et validité scientifique

Dans le cadre de l'IVDR de l'UE, le niveau de preuve requis pour démontrer la validité scientifique varie en fonction de la classification de risque du dispositif. Le système de classification fondé sur le risque de l'IVDR divise les dispositifs DIV en quatre catégories : classe A, B, C et D, la classe A représentant le risque le plus faible et la classe D le plus élevé.

• Classe A : Pour les dispositifs à faible risque, les fabricants doivent démontrer la validité scientifique au moyen d'une revue approfondie de la littérature et fournir des preuves suffisantes pour étayer la pertinence du biomarqueur par rapport à la finalité médicale prévue. Les preuves peuvent être moins nombreuses que pour les dispositifs à risque plus élevé, mais elles doivent néanmoins être solides et traçables.

• Classe B : Ces dispositifs sont considérés comme présentant un risque modéré, et les preuves de validité scientifique doivent être plus complètes. Cela inclut souvent une revue systématique de la littérature et éventuellement des études supplémentaires ou des données cliniques pour étayer la relation entre l'analyte et l'état médical.

• Classe C : Pour les dispositifs à haut risque, la validité scientifique doit être démontrée avec un niveau élevé de preuves scientifiques. Cela comprend généralement des données cliniques étendues, des études évaluées par des pairs et des méta-analyses. Les fabricants peuvent également être tenus de fournir des études de performance clinique et une documentation plus détaillée.

• Classe D : Pour les dispositifs présentant le risque le plus élevé, les exigences de démonstration de la validité scientifique sont les plus strictes. Les fabricants doivent fournir les preuves scientifiques les plus solides, y compris une validation clinique approfondie, des publications évaluées par des pairs et des données de performance en conditions réelles. Ces dispositifs font l'objet de l'examen le plus rigoureux et nécessitent une documentation technique complète.
  
  

Exigences de validité scientifique pour les dispositifs médicaux de diagnostic in vitro de classe A dans le cadre de la règle 5(b) de l'IVDR

Les dispositifs de classe A, tels que définis par la règle 5 du règlement relatif aux dispositifs médicaux de diagnostic in vitro (IVDR), comprennent une variété de produits destinés à un usage général en laboratoire et à des procédures de diagnostic in vitro spécifiques. La règle 5(b) précise que les instruments spécialement conçus par le fabricant pour être utilisés dans de telles procédures de diagnostic relèvent de la catégorie de classe A.

La validité scientifique de ces dispositifs est importante pour garantir qu'ils remplissent de manière fiable la fonction prévue, en particulier lorsqu'ils sont utilisés dans un contexte diagnostique. Pour les dispositifs relevant de la règle 5(b), la validité scientifique consiste à démontrer que le dispositif répond à certains critères afin de garantir des résultats précis et reproductibles. Cela s'applique non seulement à la conception et à l'utilisation prévue des dispositifs, mais aussi à leur capacité à étayer des diagnostics cliniques ou de laboratoire tels que spécifiés par le fabricant.

Bien que la règle 5 définisse la classification de base, la validité scientifique de ces dispositifs doit également être établie au moyen de preuves solides conformes aux exigences de l'IVDR en matière de sécurité, de performance et de traçabilité. Les fabricants de dispositifs de classe A doivent conserver une documentation prouvant que les performances de l'instrument sont adaptées aux procédures de diagnostic in vitro prévues, même si le dispositif lui-même présente un risque relativement faible.

Identification des modèles logiciels pertinents et établissement de la validité scientifique pour les MDSW DIV

Lorsqu'il s'agit de logiciels de dispositif médical (MDSW) dans le contexte des dispositifs médicaux de diagnostic in vitro (DIV), les fabricants doivent s'assurer que leurs logiciels sont correctement classés et évalués en termes de validité scientifique. Cela est essentiel pour démontrer la conformité aux exigences générales en matière de sécurité et de performance (GSPR) dans le cadre du règlement IVDR (UE 2017/746).

Il existe plusieurs modèles logiciels selon leur finalité prévue :

1. MDSW indépendant avec bénéfice clinique : logiciel destiné à des fins médicales qui apporte un bénéfice clinique direct et nécessite une évaluation clinique et de performance approfondie (par exemple, un logiciel qui détecte des maladies ou aide au diagnostic).

2. Logiciel pilotant ou influençant un autre dispositif médical : logiciel qui soutient ou contrôle un dispositif médical sans bénéfice clinique direct (par exemple, logiciel contrôlant des pompes à insuline). Dans ces cas, la performance clinique est évaluée conjointement avec le dispositif qu'il soutient.
   
   

Validité scientifique pour les MDSW DIV

Pour établir la validité scientifique des MDSW DIV, les fabricants doivent vérifier que les résultats du logiciel — fondés sur ses entrées et ses algorithmes — sont scientifiquement fondés et alignés sur les états cliniques ou physiologiques définis par sa finalité prévue. Cette association clinique valide est étayée par :

• des revues de littérature,

• des études de performance clinique,

• des données provenant de bases de données ou de registres validés, et

• les propres investigations cliniques du fabricant
  
  

Exigences de validité scientifique pour les calibrateurs et matériaux de contrôle dans les DIV

La validité scientifique des calibrateurs et des matériaux de contrôle dans les diagnostics in vitro (DIV) est essentielle pour garantir l'exactitude et la fiabilité des résultats des tests. Selon l'IVDR, la validité scientifique désigne le lien entre un analyte et un état clinique ou physiologique. Pour les calibrateurs et les matériaux de contrôle, la validité scientifique doit être démontrée en établissant que les analytes qu'ils contiennent sont correctement liés à des états cliniques spécifiques. Ce processus de validation peut impliquer l'utilisation de données existantes issues de la littérature évaluée par des pairs, d'études cliniques ou de données historiques. Lorsque ces données sont insuffisantes ou que le dispositif est nouveau, des preuves supplémentaires, telles que des études de performance, peuvent être requises. L'évaluation continue de la validité scientifique est essentielle au maintien de la conformité à l'IVDR, en garantissant que les DIV, y compris les calibrateurs et les matériaux de contrôle, fonctionnent de manière cohérente comme prévu tout au long de leur cycle de vie.

L'impact de la mise en œuvre de l'IVDR

La mise en œuvre de l'IVDR oblige les fabricants à fournir des preuves à jour et scientifiquement valides dans le cadre de leur évaluation de conformité et de leur documentation technique. Cela signifie que, lors du processus de soumission au titre de l'IVDR, les fabricants doivent non seulement mettre à jour leurs dossiers techniques, mais aussi s'assurer que la validité scientifique de leurs données est solide et conforme aux normes scientifiques les plus récentes. Cela comprend un examen approfondi des biomarqueurs et d'autres preuves scientifiques, ce qui peut entraîner des retards pendant que les fabricants s'efforcent de satisfaire à ces exigences strictes. En conséquence, le processus de soumission à l'IVDR exigera un niveau plus élevé de rigueur scientifique, établissant un précédent pour les pratiques réglementaires mondiales dans le domaine des DIV.

Références :

• Règlement (UE) 2017/746 : texte intégral disponible sur EUR-Lex

• Orientation MDCG 2020-16 : clarification sur la classification des DIV

• MDCG 2020-1 : orientation sur l'évaluation clinique (MDR) / l'évaluation des performances (IVDR) des logiciels de dispositifs médicaux 

• MDCG  2022-2 : orientation sur les principes généraux des preuves cliniques pour les dispositifs médicaux de diagnostic in vitro  (DIV)

• GHTF : Preuves cliniques pour les dispositifs médicaux DIV – Détermination de la validité scientifique et évaluation des performances

FAQ

1. Qu'est-ce que la validité scientifique dans le cadre de l'IVDR (UE) 2017/746 ?
   La validité scientifique garantit qu'un dispositif DIV peut détecter avec précision l'analyte visé, avec un lien scientifiquement étayé entre l'analyte et l'état clinique, appuyé par des données et des preuves pertinentes.

2. Comment les fabricants démontrent-ils la validité scientifique des DIV ?
   Les fabricants démontrent la validité scientifique en fournissant des preuves cliniques, telles que des publications évaluées par des pairs, des études de validation ou des données montrant la relation entre l'analyte et la maladie, souvent appuyées par des tests analytiques et une collaboration avec des experts.

3. Quelles sont les exigences d'évaluation des performances de l'IVDR de l'UE ?
   L'IVDR de l'UE impose l'évaluation des performances des dispositifs DIV, y compris la validation analytique (exactitude, précision) et la performance clinique (sensibilité, spécificité). La surveillance après commercialisation garantit une conformité et une sécurité continues grâce à une collecte de données permanente.

En quoi la validité scientifique diffère-t-elle des performances analytiques et cliniques ? La validité scientifique montre le lien entre l'analyte et la maladie, tandis que la performance analytique teste l'exactitude technique de la détection. La performance clinique évalue l'efficacité dans le monde réel, en mettant l'accent sur la sensibilité, la spécificité et les résultats pour les patients dans les contextes cliniques.