1. Introduction à l'évaluation des performances dans le cadre du IVDR

L'évaluation des performances est une partie obligatoire pour garantir qu'un dispositif de diagnostic in vitro (DIV) répond aux attentes en matière de sécurité et de performances fixées par le règlement. Dans le cadre du IVDR, les fabricants doivent démontrer que leur dispositif atteint l'objectif revendiqué dans des conditions normales d'utilisation et qu'il répond aux questions pertinentes de sécurité, d'exactitude et de fiabilité. Cela implique de démontrer trois piliers : la validité scientifique, les performances analytiques et les performances cliniques. (Réf. : article 56 du IVDR, annexe XIII, partie A)

Base juridique : articles et références des annexes

Certaines des principales dispositions juridiques sont :

• Article 56 du IVDR : précise que l'évaluation des performances doit être planifiée, réalisée et documentée de manière à ce que les preuves cliniques soutiennent l'objectif prévu. Il impose également une mise à jour continue tout au long de la vie du dispositif.

• Annexe I, en particulier la section 9 : détaille les exigences générales de sécurité et de performance (GSPR) liées aux caractéristiques de performance (analytiques et cliniques) qui doivent être satisfaites.

• Annexe XIII, partie A : définit ce qui doit figurer dans le PEP (plan d'évaluation des performances), notamment les critères, méthodes, caractéristiques, analytes, etc.

• MDCG-2022-2 : fournit des orientations sur les principes généraux des preuves cliniques — comment interpréter la validité scientifique, comment planifier l'évaluation des performances, comment gérer le suivi des performances après commercialisation.
  
  

Importance dans le cycle de vie du DIV et le marquage CE

• Le PEP est essentiel avant la mise sur le marché du dispositif : il fait partie du dossier technique qu'un organisme notifié évaluera. Si le PEP est insuffisant ou comporte des éléments manquants, le marquage CE peut être retardé.

• Après l'entrée sur le marché, le plan soutient la collecte et l'examen continus des données (PMPF / PMS) afin de garantir la conformité et la sécurité dans la durée. Dans le cadre du IVDR, en particulier pour les dispositifs à risque plus élevé (classe C et D), les preuves doivent être mises à jour régulièrement.

• Aide à la gestion des risques : en identifiant ce qui pourrait échouer (performance analytique ou clinique) et en préparant la surveillance, les mesures d'atténuation ou les améliorations.
  
  

2. Qu'est-ce qu'un plan d'évaluation des performances (PEP) ?

Définition et rôle

Un plan d'évaluation des performances est un plan documenté qui :

• Définit l'objectif prévu du dispositif (ce qu'il prétend détecter ou mesurer, dans quelle population, quel contexte, etc.).

• Identifie quelles caractéristiques de performance (selon l'annexe I, section 9) doivent être démontrées.

• Précise les méthodes, outils statistiques, critères d'acceptation, matériaux de référence, etc., qui seront utilisés pour générer des preuves.

• Établit les échéances, les responsabilités et la manière dont les mises à jour seront effectuées.

En bref, il s'agit de la feuille de route pour construire les preuves (analytiques, cliniques, scientifiques) requises par le IVDR.

Quand et pourquoi il est requis

• Quand : avant la mise sur le marché, dans le cadre du dossier technique pré-commercialisation. Également, mis à jour régulièrement pendant le cycle de vie du dispositif, en particulier pour les dispositifs de classe C et D.

• Pourquoi : pour garantir la conformité au IVDR, notamment aux GSPR. Aussi pour s'assurer que les allégations de performance sont scientifiquement valides, fiables, sûres et utiles. Sans PEP approprié, il existe un risque que le dispositif ne réponde pas aux attentes réglementaires, ou que l'organisme notifié demande des données supplémentaires.
  
  

Relation avec le rapport d'évaluation des performances (PER)

• Le PEP pose les bases : ce que vous prévoyez de faire, comment, quand, et avec quels critères.

• Le PER est le livrable : après réalisation des travaux et collecte des données, vous y rapportez ce que vous avez trouvé, si le dispositif satisfait ces critères, ainsi que toute limitation. Il comprend la documentation de la littérature, des données, de la conception de l'étude, des méthodes statistiques, des résultats, etc.

• Exigence réglementaire : le IVDR impose que le PER fasse partie du dossier technique. De plus, le PER doit être mis à jour sur la base du PEP, à mesure que les données post-commercialisation arrivent.
  
  

3. Exigences réglementaires pour le PEP : analyse article par article

Voici les principaux articles / annexes pertinents et ce qu'ils exigent du PEP :

4. Validité scientifique : planification et documentation

La validité scientifique est définie dans le IVDR comme la démonstration que l'analyte ou le marqueur est associé à une condition clinique ou à un état physiologique. C'est fondamental.

Lors de la planification de l'évaluation de la validité :

1. Revue de la littérature / revue systématique. Identifier les études évaluées par des pairs existantes, le consensus d'experts, les méta-analyses. Documenter la méthode : quelles bases de données (par ex. PubMed, Embase), stratégie de recherche, critères d'inclusion/exclusion, évaluation critique.

2. Identification des lacunes. Ce qui n'est pas connu : spécificité, populations non couvertes, preuves contradictoires. Planifier de nouvelles études si nécessaire.

3. Preuve de concept / données pilotes. Si l'analyte est nouveau ou si les allégations sont ambitieuses, de petites études peuvent établir l'association.

Pour la documentation, inclure dans le PER un rapport de validité scientifique couvrant tous ces éléments, avec une méthodologie transparente. L'annexe XIII du IVDR exige que cela soit documenté.

5. Performances analytiques : paramètres et méthodes

Les performances analytiques désignent la capacité du dispositif à mesurer correctement ce qu'il prétend mesurer, dans des conditions normales d'utilisation (et parfois sous contrainte). Elles comprennent :

• Précision : répétabilité (même opérateur, même instrument), reproductibilité (différentes conditions).

• Exactitude / justesse : comparaison avec des méthodes de référence.

• Limite de détection (LOD) et limite de quantification (LOQ).

• Linéarité / plage de mesure.

• Spécificité / spécificité analytique : capacité à éviter les faux positifs liés à des substances similaires (réactivité croisée).

• Interférences.

• Stabilité : des réactifs, de la manipulation des échantillons, etc.

• Méthodes :

• Identifier des matériaux de référence certifiés / des procédures de mesure validées, si disponibles. 

• Utiliser une taille d'échantillon appropriée ; définir l'analyse statistique (par ex. intervalles de confiance, marges d'erreur acceptables).

• Définir à l'avance les critères d'acceptation : quelles tolérances d'erreur sont acceptables, quels seuils de performance doivent être atteints.
  
  

6. Performance clinique : conception de l'étude et objectifs

Objectif : démontrer que le résultat diagnostique produit par le dispositif est corrélé à la condition clinique dans la population visée.

Éléments clés de conception :

• Comparateurs : tests de référence ou autres diagnostics.

• Population et contexte : données démographiques, prévalence de la maladie, types d'échantillons.

• Critères d'évaluation : sensibilité, spécificité, valeurs prédictives lorsque pertinent.

• Prospective vs rétrospective : ce qui est faisable et acceptable.

• Utilisation de preuves du monde réel / littérature : lorsque cela est justifiable (par ex. pour les dispositifs à faible risque ou lorsque les études cliniques sont difficiles). Cela doit être bien documenté.

• Aspects éthiques et de sécurité : prélèvement des échantillons, gestion du consentement des patients, garantie d'un risque minimal.
  
  

7. Stratégie d'évaluation des performances : approche combinée

• Veiller à ce que la validité scientifique, les performances analytiques et cliniques ne soient pas traitées isolément, mais de manière intégrée. Par exemple, une étude de performance clinique peut également fournir des données de performance analytique en conditions réelles.

• Le plan doit comporter un versionnement et des déclencheurs de revue. Par exemple, si de nouvelles données bibliographiques apparaissent, ou si les plaintes des utilisateurs suggèrent des problèmes de performance, ou après une certaine période (en particulier pour les dispositifs de classe C et D, le IVDR impose des mises à jour annuelles).

• La stratégie doit être fondée sur les risques : risque plus élevé = preuves plus rigoureuses ; risque plus faible ou dispositifs plus simples peuvent justifier moins d'études de performance clinique, ou des études fondées sur la littérature.
  
  

8. Relation entre le PEP, le PER et le PMS / PMPF

• PMS (surveillance après mise sur le marché) est l'ensemble des activités après l'entrée sur le marché visant à recueillir des informations sur la performance du dispositif, la sécurité, les réclamations, etc.

• PMPF (suivi des performances après commercialisation) est plus spécifique : études planifiées, collecte de données pour suivre les allégations de performance, surveiller les performances à long terme, détecter une dérive des performances.

• Les données issues du PMS / PMPF alimentent la mise à jour du PEP (si de nouveaux risques ou de nouvelles preuves apparaissent) ainsi que les révisions du PER (afin de refléter l'état actuel des preuves).

• Pour les dispositifs de classe C et D, le IVDR exige que le PER soit mis à jour au moins une fois par an lorsque cela est nécessaire.
  
  

9. Pièges courants et bonnes pratiques pour créer un PEP

Pièges courants

• Omettre les données négatives ou contradictoires – Exclure la littérature ou les résultats d'étude défavorables introduit un biais et affaiblit la validité scientifique exigée par l'annexe XIII, partie A.

• Critères d'acceptation peu clairs – Utiliser des termes comme « bonne sensibilité » sans seuils numériques définis ne satisfait pas aux exigences analytiques de l'annexe I, section 9.1(a).

• Objectif prévu ou population mal définis – Une description incomplète ou vague peut désaligner les données d'étude avec l'utilisation réelle et conduire à une non-conformité (Réf. : article 56(1) et annexe I, section 20).

• Aucun plan structuré après mise sur le marché – L'absence de suivi des performances après commercialisation (PMPF) et de stratégie de surveillance constitue une violation de l'annexe XIII, partie B et des articles 78 à 81.

• Défaut de mise à jour des documents – Le fait de ne pas réviser le PEP ou le rapport d'évaluation des performances (PER) lorsque de nouvelles données, des modifications du dispositif ou des normes actualisées apparaissent viole l'article 56(6).
  
  

Bonnes pratiques

• Inclure toutes les preuves pertinentes, positives ou négatives, avec une justification transparente.

• Définir des critères d'acceptation mesurables et fondés sur le risque pour tous les paramètres analytiques et cliniques.

• Aligner le PEP avec le dossier de gestion des risques et attribuer des responsabilités claires pour les activités PMS/PMPF.

• Maintenir un contrôle des versions et mettre à jour rapidement le PEP et le PER pour refléter les nouvelles preuves ou les évolutions réglementaires.

10. Modèles et listes de contrôle pour la préparation du PEP

Description du dispositif et objectif prévu

• Fournir une description détaillée du dispositif de diagnostic in vitro, y compris son nom commercial, son modèle ou numéro de catalogue, et une déclaration précise de l'objectif prévu.

•  Cette section doit également préciser l'état médical, les indications cliniques et le profil utilisateur (professionnel, au point d'intervention, ou autodiagnostic). Inclure les caractéristiques de performance revendiquées, les limites et les contre-indications, comme l'exige l'annexe I, section 20.
  
  

Population cible et environnement d'utilisation

• Définir la population cible (par ex., tranche d'âge, état de la maladie et facteurs démographiques pertinents) ainsi que l'environnement d'utilisation prévu (par ex., laboratoire, contexte clinique, domicile).

• Identifier les types d'échantillons à utiliser et décrire les conditions spécifiques de prélèvement, de transport et de stockage.
  
  

Définition des analytes ou marqueurs

• Fournir une description claire et scientifiquement fondée de chaque analyte ou marqueur que le dispositif est destiné à détecter ou mesurer.

• Démontrer la pertinence clinique de ces analytes ou marqueurs conformément à l'article 2(38) et à l'annexe XIII, partie A.
  
  

Matériaux de référence et traçabilité des mesures

• Énumérer les matériaux de référence, les procédures de mesure de référence et les normes qui seront utilisés pour garantir la traçabilité métrologique.

• Établir comment la traçabilité aux normes de référence appropriées sera maintenue, comme l'exige l'annexe I, section 9.1(a).
  
  

État de l'art et normes pertinentes

• Résumer l'état de l'art actuel pour l'objectif diagnostique prévu, y compris les lignes directrices scientifiques et cliniques reconnues, les normes harmonisées et les spécifications communes.

• Identifier les dispositifs ou technologies de référence à utiliser à des fins comparatives dans les évaluations de performance analytique et clinique.
  
  

Plan de performance analytique

Identifier tous les paramètres de performance analytique pertinents pour le dispositif et fournir des protocoles détaillés pour leur évaluation, y compris :

• Exactitude et justesse

• Précision (répétabilité et reproductibilité)

• Sensibilité et spécificité analytiques

• Limite de détection (LOD) et limite de quantification (LOQ)

• Linéarité et plage de mesure

• Interférences potentielles et réactivité croisée

• Pour chaque paramètre, préciser la conception de l'étude, les méthodes statistiques, les critères d'acceptation et les procédures de mesure de référence. Cette section doit être alignée sur l'annexe I, section 9 et l'annexe XIII, partie A.
  
  

Plan de performance clinique

• Décrire la méthodologie permettant de démontrer la performance clinique, qui peut inclure des études de performance clinique, des revues de littérature ou des preuves du monde réel.

• Fournir des informations détaillées sur la conception de l'étude, les critères d'évaluation cliniques visés, les méthodes comparatives, la justification de la taille d'échantillon, les critères d'inclusion et d'exclusion, ainsi que les considérations éthiques conformément à l'article 57 et à l'annexe XIII, partie A.
  
  

Évaluation bénéfice–risque et alignement avec la gestion des risques

• Résumer l'évaluation bénéfice–risque du dispositif, en intégrant le processus de gestion des risques défini dans l'ISO 14971 et exigé par l'annexe I, section 3.

• Documenter comment le dossier de gestion des risques interagit avec le PEP et le soutient.
  
  

Échéances, jalons et responsabilités

• Fournir un calendrier des activités planifiées, y compris les dates de début et d'achèvement de chaque phase de l'évaluation des performances.

• Attribuer les responsabilités à des personnes ou fonctions désignées afin d'assurer la responsabilité et la traçabilité tout au long du processus.
  
  

Surveillance après commercialisation (PMS) et suivi des performances après commercialisation (PMPF)

• Définir la stratégie de collecte et d'évaluation des données post-commercialisation afin de confirmer la sécurité et les performances continues du dispositif.

• Décrire comment les résultats du PMS et du PMPF seront intégrés dans les mises à jour périodiques du PEP et du rapport d'évaluation des performances (PER), comme l'exigent l'annexe XIII, partie B et les articles 56 et 78–81.
  
  

Contrôle des versions et gestion des modifications documentaires

• Mettre en place un système de contrôle des versions pour suivre les mises à jour du PEP.

• Inclure un journal des modifications documentant la raison de chaque révision, la date de mise en œuvre et la personne ou le service responsable.
  
  

11. FAQ sur le plan d'évaluation des performances dans le cadre du IVDR

Chaque dispositif DIV requiert-il un PEP ?
Oui. Le IVDR impose que tous les DIV, sauf exemption très spécifique (si elle existe), fassent l'objet d'une évaluation des performances. Le fabricant doit établir un PEP dans le cadre du dossier technique.

À quelle fréquence le PEP / PER doit-il être mis à jour ?

• Pour les DIV de classe C et D : le PER doit être mis à jour au moins une fois par an, et chaque fois que de nouvelles données (post-commercialisation, PMPF) apparaissent et affectent les performances ou la sécurité.

• Pour les dispositifs à moindre risque : mises à jour lorsque déclenchées (nouvelles preuves, changements de l'état de l'art, modifications de l'utilisation prévue ou problèmes de performance observés).

Le PER est-il toujours obligatoire ?
Oui. Le rapport d'évaluation des performances est requis et fait partie du dossier technique. Même en s'appuyant sur la littérature ou d'autres données indirectes, le PER doit inclure la justification, les méthodes, les résultats et les limites. 

12. Conclusion

• Le PEP est central pour la conformité au IVDR : c'est la manière dont le fabricant démontre qu'il comprend quelles performances sont nécessaires, comment les mesurer et comment maintenir ces performances dans le temps.

• Un PEP robuste, suivi d'un PER bien mené et d'un PMS / PMPF solide, facilite l'examen réglementaire et réduit le risque de non-conformité.

• Tendances à surveiller : plus grande dépendance aux preuves du monde réel, orientations plus détaillées de la part des organismes notifiés / spécifications communes standardisées, évolution des normes (analytiques et cliniques), accent accru sur la traçabilité et la reproductibilité des résultats.
  
  

Références clés

• IVDR (UE) 2017/746, en particulier :

• Article 56 : évaluation des performances et preuves cliniques

• Article 57 : exigences générales relatives aux études de performance 

• Annexe I : exigences générales de sécurité et de performance (GSPR), par ex. la section 9 sur les caractéristiques de performance

• Annexe XIII, partie A : évaluation des performances et études de performance ; partie B : suivi des performances après commercialisation (PMPF)

• MDCG‑2022‑2 : document d'orientation publié le 27 janvier 2022, exposant les principes généraux des preuves cliniques, le processus d'évaluation des performances, le rôle de la gestion des risques, le PEP, le PER, la mise à jour continue, etc. (Santé publique)