1. Introduction à l'évaluation des performances selon le RDIV

L'évaluation des performances est un élément obligatoire pour s'assurer qu'un dispositif de diagnostic in vitro (DIV) répond aux exigences de sécurité et de performances définies par le règlement. En vertu du RDIV, les fabricants doivent démontrer que leur dispositif atteint les objectifs revendiqués dans des conditions normales d'utilisation et qu'il répond aux questions de sécurité, d'exactitude et de fiabilité applicables. Cela implique de démontrer trois piliers : la validité scientifique, les performances analytiques et les performances cliniques. (Réf : RDIV Article 56, Annexe XIII Partie A)

Base juridique : Articles et références des annexes

Certaines des dispositions juridiques clés sont :

• Article 56 du RDIV : Précise que l'évaluation des performances doit être planifiée, réalisée et documentée afin que les preuves cliniques soutiennent la destination. Cet article impose également une mise à jour continue tout au long du cycle de vie du dispositif.

• Annexe I, notamment la section 9 : Détaille les exigences générales de sécurité et de performances (EGSP) relatives aux caractéristiques de performances (analytiques et cliniques) qui doivent être satisfaites.

• Annexe XIII, Partie A : Définit le contenu obligatoire du PEP (Plan d'Évaluation des Performances), y compris les critères, les méthodes, les caractéristiques, les analytes, etc.

• MDCG-2022-2 : Fournit des orientations sur les principes généraux relatifs aux preuves cliniques — comment interpréter la validité scientifique, comment planifier l'évaluation des performances et comment gérer le suivi après commercialisation des performances.

Importance dans le cycle de vie du DIV et le marquage CE

• Le PEP est essentiel avant la mise sur le marché du dispositif : il fait partie de la documentation technique qui sera évaluée par un organisme notifié. Si le PEP est lacunaire ou s'il manque des éléments, le marquage CE peut être retardé.

• Après l'entrée sur le marché, le plan soutient la collecte et l'analyse continues des données (PMPF / PMS) afin de garantir la conformité et la sécurité continues. Sous le RDIV, en particulier pour les dispositifs à risque élevé (Classe C et D), les preuves doivent être mises à jour régulièrement.

• Aide à la gestion des risques : en identifiant ce qui pourrait échouer (performances analytiques ou cliniques) et en préparant le suivi, les mesures d'atténuation ou les améliorations.

2. Qu'est-ce qu'un Plan d'Évaluation des Performances (PEP) ?

Définition et rôle

Un Plan d'Évaluation des Performances est un plan documenté qui :

• Définit la destination du dispositif (ce qu'il prétend détecter ou mesurer, dans quelle population, quel contexte, etc.).

• Identifie les caractéristiques de performances (selon l'Annexe I, Section 9) qui doivent être démontrées.

• Spécifie les méthodes, les outils statistiques, les critères d'acceptation, les matériaux de référence, etc., qui seront utilisés pour générer des preuves.

• Établit des calendriers, des responsabilités et les modalités de mise à jour.

En résumé, c'est la feuille de route indiquant comment vous allez accumuler les preuves (analytiques, cliniques, scientifiques) requises par le RDIV.

Quand et pourquoi est-il requis ?

• Quand : Avant le lancement sur le marché, dans le cadre de la documentation technique avant commercialisation. De plus, il doit être régulièrement mis à jour tout au long du cycle de vie du dispositif, en particulier pour les dispositifs de classe C et D.

• Pourquoi : Pour garantir la conformité au RDIV, en particulier aux EGSP. Également pour s'assurer que les allégations de performances sont scientifiquement valides, fiables, sûres et utiles. Sans un PEP approprié, il existe un risque que le dispositif ne réponde pas aux attentes réglementaires ou que l'organisme notifié demande des données supplémentaires.

Relation avec le Rapport d'Évaluation des Performances (REP)

• Le PEP pose les bases : ce que vous prévoyez de faire, comment, quand, et avec quels critères.

• Le REP est le livrable : après avoir réalisé le travail et collecté les données, vous signalez vos conclusions, si le dispositif répond à ces critères, ainsi que les éventuelles limites. Il comprend la documentation de la littérature, les données, la conception de l'étude, les méthodes statistiques, les résultats, etc.

• Exigence réglementaire : le RDIV exige que le REP fasse partie de la documentation technique. De plus, le REP doit être mis à jour sur la base du PEP au fur et à mesure de la réception des données après commercialisation.

3. Exigences réglementaires pour le PEP : Analyse article par article

Voici les principaux articles / annexes concernés et ce qu'ils exigent du PEP :

4. Validité scientifique : Planification et documentation

La validité scientifique est définie par le RDIV comme la démonstration que l'analyte ou le marqueur est associé à un état clinique ou physiologique. C'est une étape fondamentale.

Lors de la planification de l'évaluation de la validité :

1. Revue de la littérature / Revue systématique. Identifier les études examinées par des pairs existantes, le consensus d'experts, les méta-analyses. Documenter la méthode : quelles bases de données (ex : PubMed, Embase), stratégie de recherche, critères d'inclusion/exclusion, évaluation critique.

2. Identification des lacunes. Ce qui n'est pas connu : spécificité, populations non couvertes, preuves contradictoires. Planifier de nouvelles études si nécessaire.

3. Preuve de concept / Données pilotes. Si l'analyte est nouveau ou si les allégations sont ambitieuses, de petites études peuvent établir l'association.

Pour la documentation, incluez dans le REP un rapport de validité scientifique couvrant tous ces aspects, avec une méthodologie transparente. L'Annexe XIII du RDIV exige que cela soit documenté.

5. Performances analytiques : Paramètres et méthodes

Les performances analytiques désignent la capacité du dispositif à mesurer correctement ce qu'il est censé mesurer, dans des conditions normales (et parfois de stress) d'utilisation. Les composants comprennent :

• Précision : répétabilité (même opérateur, même instrument), reproductibilité (conditions différentes).

• Exactitude / Justesse : comparaison avec des méthodes de référence.

• Limite de détection (LOD) et Limite de quantification (LOQ).

• Linéarité / Plage de mesure.

• Spécificité / Spécificité analytique : capacité à éviter les faux positifs provenant de substances similaires (réactivité croisée).

• Interférences.

• Stabilité : des réactifs, manipulation des échantillons, etc.

• Méthodes :

• Identifier les matériaux de référence certifiés / les procédures de mesure validées si disponibles. 

• Utiliser une taille d'échantillon appropriée ; définir l'analyse statistique (par exemple, les intervalles de confiance, les marges d'erreur acceptables).

• Prédéfinir les critères d'acceptation : quelles tolérances d'erreur sont acceptables, quels seuils de performance doivent être atteints.

6. Performances cliniques : Conception de l'étude et objectifs

Objectif : démontrer que le résultat diagnostique produit par le dispositif est corrélé avec l'état clinique de la population visée.

Éléments clés de conception :

• Comparateurs : tests de référence (gold standard) ou autres outils de diagnostic.

• Population et environnement : caractéristiques démographiques, prévalence de la maladie, types d'échantillons.

• Critères d'évaluation : sensibilité, spécificité, valeurs prédictives si pertinent.

• Étude prospective ou rétrospective : déterminer ce qui est réalisable et acceptable.

• Utilisation de données du monde réel / littérature : lorsque cela est justifiable (par exemple, pour les dispositifs à faible risque ou lorsque les études cliniques sont difficiles à mener). Doit être rigoureusement documenté.

• Aspects éthiques et de sécurité : Collecte d'échantillons, recueil du consentement du patient, garantie d'un risque minimal.

7. Stratégie d'évaluation des performances : Approche intégrée

• Veiller à ce que la validité scientifique, les performances analytiques et les performances cliniques ne soient pas traitées de manière isolée, mais soient intégrées. Par exemple, une étude de performances cliniques peut également fournir des données sur les performances analytiques dans les conditions réelles d'utilisation.

• Le plan doit faire l'objet d'un suivi de version et de déclencheurs de révision. Par exemple, si de nouvelles publications scientifiques apparaissent, si des réclamations d'utilisateurs suggèrent des problèmes de performances, ou après une certaine période (pour les dispositifs de classe C et D, le RDIV exige des mises à jour annuelles).

• La stratégie doit être basée sur le risque : risque plus élevé = preuves plus rigoureuses ; pour des dispositifs plus simples ou à faible risque, un nombre inférieur d'études de performances cliniques ou des données basées uniquement sur la littérature peuvent être justifiées.

8. Relation entre PEP, REP et PMS / PMPF

• La PMS (Surveillance après commercialisation) est l'ensemble des activités menées après l'entrée sur le marché pour collecter des informations sur les performances du dispositif, sa sécurité, les réclamations, etc.

• Le PMPF (Suivi après commercialisation des performances) est plus spécifique : études planifiées, collecte de données pour suivre les allégations de performances, surveiller les performances à long terme, détecter les dérives de performances.

• Les données de la PMS / du PMPF alimentent la mise à jour du PEP (si de nouveaux risques ou de nouvelles preuves apparaissent) et les révisions du REP (pour refléter les preuves actuelles).

• Pour les dispositifs de classe C et D, le RDIV exige que le REP soit mis à jour au moins une fois par an si nécessaire.

9. Pièges courants et bonnes pratiques lors de l'élaboration d'un PEP

Pièges courants

• Omission de données négatives ou contradictoires – L'exclusion de données d'études ou de publications défavorables introduit un biais et fragilise la validité scientifique requise par l'Annexe XIII, Partie A.

• Critères d'acceptation imprécis – Utiliser des formulations vagues comme « bonne sensibilité » sans définir de seuils numériques quantifiables ne répond pas aux exigences de l'Annexe I, Section 9.1(a).

• Destination ou population mal définies – Une description incomplète ou floue peut fausser l'adéquation entre les données de l'étude et l'utilisation réelle du dispositif, ce qui peut entraîner une non-conformité (Réf : Article 56(1) et Annexe I, Section 20).

• Absence de plan après commercialisation structuré – L'absence d'une stratégie de surveillance et de suivi après commercialisation des performances (PMPF) constitue une violation de l'Annexe XIII, Partie B et des Articles 78 à 81.

• Manque de mise à jour des documents – Le fait de ne pas réviser le PEP ou le Rapport d'Évaluation des Performances (REP) lors de l'apparition de nouvelles données, de modifications apportées au dispositif ou de mise à jour des normes enfreint l'Article 56(6).

Bonnes pratiques

• Inclure l'ensemble des preuves pertinentes, qu'elles soient positives ou négatives, avec une justification transparente.

• Définir des critères d'acceptation mesurables et fondés sur le risque pour tous les paramètres analytiques et cliniques.

• Assurer la cohérence du PEP avec le dossier de gestion des risques et attribuer des responsabilités claires pour les activités de PMS/PMPF.

• Maintenir un contrôle rigoureux des versions et mettre à jour rapidement le PEP et le REP pour refléter les nouvelles preuves ou les changements réglementaires.

10. Modèles et listes de contrôle pour la préparation du PEP

Description du dispositif et destination

• Fournir une description détaillée du dispositif de diagnostic in vitro, y compris sa dénomination commerciale, sa référence ou son numéro de catalogue, ainsi qu'une définition précise de sa destination.

•  Cette section doit également spécifier l'état pathologique, les indications cliniques et le profil de l'utilisateur (professionnel, lit du patient ou autodiagnostic). Mentionner les caractéristiques de performances revendiquées, les limites et les contre-indications requises par l'Annexe I, Section 20.

Population cible et environnement d'utilisation

• Définir la population cible (par exemple, tranche d'âge, stade de la maladie et facteurs démographiques pertinents) et l'environnement d'utilisation prévu (par exemple, laboratoire, établissement de soins, domicile).

• Identifier les types d'échantillons à utiliser et décrire toutes les conditions spécifiques pour le prélèvement, le transport et le stockage des échantillons.

Définition des analytes ou marqueurs

• Fournir une description claire et scientifiquement documentée de chaque analyte ou marqueur que le dispositif est destiné à détecter ou à mesurer.

• Démontrer la pertinence clinique de ces analytes ou marqueurs conformément à l'Article 2(38) et à l'Annexe XIII, Partie A.

Matériaux de référence et traçabilité des mesures

• Dresser la liste des matériaux de référence, des procédures de mesure de référence et des normes qui seront utilisés pour garantir la traçabilité métrologique.

• Établir la manière dont la traçabilité par rapport aux étalons de référence appropriés sera assurée, conformément à l'Annexe I, Section 9.1(a).

État de l'art et normes applicables

• Résumer l'état de l'art actuel pour l'objectif diagnostique visé, y compris les lignes directrices scientifiques et cliniques reconnues, les normes harmonisées et les spécifications communes.

• Identifier les dispositifs ou technologies de comparaison à utiliser à des fins comparatives dans les évaluations des performances analytiques et cliniques.

Plan de performances analytiques

Identifier tous les paramètres de performances analytiques pertinents pour le dispositif et fournir des protocoles détaillés pour leur évaluation, notamment :

• L'exactitude et la justesse

• La fidélité (répétabilité et reproductibilité)

• La sensibilité et la spécificité analytiques

• La limite de détection (LOD) et la limite de quantification (LOQ)

• La linéarité et la plage de mesure

• Les interférences potentielles et la réactivité croisée

• Pour chaque paramètre, spécifier la conception de l'étude, les méthodes statistiques, les critères d'acceptation et les procédures de mesure de référence. Cette section doit être cohérente avec l'Annexe I, Section 9 et l'Annexe XIII, Partie A.

Plan de performances cliniques

• Décrire la méthodologie permettant de démontrer les performances cliniques, qui peut comprendre des études de performances cliniques, des revues de la littérature ou des données issues de situations réelles.

• Fournir des informations détaillées sur la conception de l'étude, les critères d'évaluation cliniques visés, les méthodes de comparaison, la justification de la taille de l'échantillon, les critères d'inclusion et d'exclusion, ainsi que les considérations éthiques conformément à l'Article 57 et à l'Annexe XIII, Partie A.

Évaluation bénéfice-risque et cohérence avec la gestion des risques

• Résumer l'évaluation du rapport bénéfice-risque du dispositif, en intégrant le processus de gestion des risques défini par la norme ISO 14971 et requis par l'Annexe I, Section 3.

• Documenter la manière dont le dossier de gestion des risques interagit avec le PEP et vient l'appuyer.

Calendriers, étapes importantes et responsabilités

• Fournir un calendrier des activités planifiées, comprenant les dates de début et d'achèvement de chaque phase de l'évaluation des performances.

• Attribuer les responsabilités à des personnes ou fonctions désignées afin de garantir la redevabilité et la traçabilité tout au long du processus.

Surveillance après commercialisation (PMS) et suivi après commercialisation des performances (PMPF)

• Définir la stratégie de collecte et d'évaluation des données après commercialisation afin de confirmer la sécurité et les performances continues du dispositif.

• Décrire comment les conclusions de la PMS et du PMPF seront intégrées dans les mises à jour périodiques du PEP et du Rapport d'Évaluation des Performances (REP), conformément à l'Annexe XIII, Partie B et aux Articles 56 et 78–81.

Contrôle des versions et gestion des modifications de documents

• Établir un système de contrôle des versions pour assurer le suivi des mises à jour du PEP.

• Inclure un journal des modifications documentant le motif de chaque révision, la date d'application et la personne ou le service responsable.

11. FAQ sur le Plan d'Évaluation des Performances sous le RDIV

Tous les dispositifs de DIV nécessitent-ils un PEP ?
Oui. Le RDIV impose que tous les DIV, sauf s'ils font l'objet d'une exemption très spécifique (si cela s'applique), fassent l'objet d'une évaluation des performances. Le fabricant doit établir un PEP dans le cadre de la documentation technique.

À quelle fréquence le PEP / REP doit-il être mis à jour ?

• Pour les DIV de Classe C et D : le REP doit être mis à jour au moins une fois par an, et chaque fois que de nouvelles données (après commercialisation, PMPF) apparaissent qui affectent les performances ou la sécurité.

• Pour les classes de risque inférieures : les mises à jour ont lieu lors d'événements déclencheurs (nouvelles preuves, évolution de l'état de l'art, modifications de la destination ou problèmes de performances observés).

Le REP est-il toujours obligatoire ?
Oui. Le Rapport d'Évaluation des Performances est requis et fait partie intégrante de la documentation technique. Même s'il repose sur la littérature ou d'autres données indirectes, le REP doit inclure des justifications, des méthodes, des conclusions et des limites. 

12. Conclusion

• Le PEP est au cœur de la conformité au RDIV : c'est par ce biais que le fabricant démontre qu'il comprend quelles sont les performances requises, comment les mesurer et comment les maintenir dans le temps.

• Un PEP robuste, suivi d'un REP rigoureusement mené et d'un processus solide de PMS / PMPF, facilite l'évaluation réglementaire et réduit le risque de non-conformité.

• Tendances à suivre : recours accru aux données issues de la vie réelle, exigences plus détaillées de la part des organismes notifiés / spécifications communes harmonisées, évolution des normes (analytiques et cliniques), importance accrue accordée à la traçabilité et à la reproductibilité des résultats.

Références clés

• RDIV (UE) 2017/746, notamment :

• Article 56 : Évaluation des performances et preuves cliniques

• Article 57 : Exigences générales relatives aux études de performances 

• Annexe I : Exigences générales de sécurité et de performances (EGSP), par exemple la section 9 sur les caractéristiques de performances

• Annexe XIII, Partie A : Évaluation des performances et études de performances ; Partie B : Suivi après commercialisation des performances (PMPF)

• MDCG‑2022‑2 : Document d'orientation publié le 27 janvier 2022, définissant les principes généraux relatifs aux preuves cliniques, le processus d'évaluation des performances, le rôle de la gestion des risques, le PEP, le REP, la mise à jour continue, etc. (Santé publique)