Introducción
El Reglamento UE IVDR 2017/746 de la Unión Europea establece requisitos estrictos para los fabricantes de productos de diagnóstico in vitro (IVD), especialmente en lo que respecta a demostrar la validez científica. Al poner el énfasis en la seguridad del paciente, el IVDR garantiza que los productos sanitarios se evalúen sobre la base de unos requisitos de evidencia exhaustivos, transparentes y armonizados. Un componente central del IVDR es el concepto de validez científica, que los fabricantes deben establecer para cada producto de diagnóstico in vitro a fin de demostrar su asociación con una enfermedad o un estado fisiológico.
Qué es la validez científica y cuál es su objetivo según el Reglamento UE IVDR 2017
En virtud del artículo 56 y del anexo XIII del Reglamento UE IVDR 2017/746, la validez científica se refiere a la demostración de una asociación entre un analito (la sustancia que se mide) y una afección clínica o un estado fisiológico. Esta asociación es fundamental para garantizar la capacidad del producto de diagnóstico in vitro para contribuir al diagnóstico, seguimiento o predicción en el contexto de su finalidad prevista. La validez científica de los IVD debe basarse en pruebas científicas sólidas y actualizadas procedentes de fuentes como revisiones sistemáticas de la literatura, guías de práctica clínica y estudios revisados por pares. Si no se establece esta asociación, el IVD puede ser rechazado para el marcado CE en el mercado europeo, lo que repercutirá significativamente en su acceso al mercado.
Cómo deben documentar los fabricantes la validez científica
Revisión sistemática de la literatura: los fabricantes deben llevar a cabo revisiones bibliográficas exhaustivas y objetivas para demostrar la validez científica. Esto incluye la revisión de literatura científica revisada por pares, opiniones de consenso, directrices clínicas y, cuando sea necesario, la realización de estudios de prueba de concepto.
Trazabilidad: es esencial que las fuentes utilizadas en la demostración de la validez científica sean trazables. Esta trazabilidad garantiza que la evidencia científica sea creíble y respalde la asociación entre el analito y la finalidad médica prevista.
Métodos y enfoque: la metodología utilizada en la recopilación y evaluación de los datos científicos debe documentarse en el plan de evaluación del funcionamiento (PEP). Esto incluye especificar los métodos para seleccionar, evaluar y analizar los datos pertinentes, que pueden proceder de diversas bases de datos científicas y opiniones de expertos.
Estado del arte: los fabricantes deben garantizar que la validez científica es coherente con los últimos avances en la materia. Esto implica identificar las normas pertinentes, los documentos de consenso y la comprensión general de la comunidad científica sobre la relevancia clínica del analito.
Evaluación del funcionamiento: implica demostrar la validez científica como parte de una evaluación exhaustiva que también incluye el funcionamiento analítico y clínico de los productos de diagnóstico in vitro. La validez científica confirma los fundamentos teóricos del producto, mientras que el funcionamiento analítico garantiza que mide el analito de forma fiable y el funcionamiento clínico confirma su utilidad en la práctica clínica.
Actualizaciones continuas: la documentación sobre la validez científica no debe ser estática. A medida que surgen nuevas pruebas, los fabricantes deben actualizar sus informes de evaluación del funcionamiento, garantizando que la validez científica de su producto siga alineada con las investigaciones y prácticas clínicas más recientes.
El panorama regulatorio: el Reglamento de la UE sobre productos sanitarios para diagnóstico in vitro (IVDR) y su evolución
El Reglamento UE IVDR, que entró en vigor en 2017 y empezó a aplicarse en mayo de 2022, introdujo requisitos mucho más estrictos para los fabricantes de IVD en comparación con su predecesor, la Directiva sobre productos sanitarios para diagnóstico in vitro (IVDD). Estos cambios incluyen un sistema de clasificación más completo, una mayor supervisión por parte de los organismos notificados y una vigilancia postcomercialización mejorada. El reglamento exige que todos los IVD con marcado CE demuestren su conformidad con las normas de seguridad, funcionamiento y validez científica. Los centros sanitarios que utilicen productos fabricados y utilizados exclusivamente en el propio centro deben cumplir las normas básicas de seguridad y funcionamiento, aunque no están obligados a someterse a una evaluación reglamentaria completa si no se comercializan. El IVDR ha introducido la necesidad de una documentación más detallada, exigiendo específicamente que los fabricantes aporten una evaluación exhaustiva de la validez científica de sus productos, garantizando que no solo sean fiables en su funcionamiento, sino que también tengan una base científica sólida.
Requisitos básicos para demostrar la validez científica (VC)
La validez científica debe demostrarse para cada producto de diagnóstico in vitro. El fabricante debe documentar:
El estado actual de los conocimientos científicos sobre el biomarcador y su relación con la afección médica.
Una revisión sistemática de la literatura científica revisada por pares, metanálisis y guías de práctica clínica.
La trazabilidad de las fuentes y una evaluación sólida de la calidad y relevancia de toda la bibliografía utilizada.
Una metodología claramente establecida, que incluya el proceso de selección y evaluación de la literatura.
Una conclusión exhaustiva sobre la solidez de la asociación con una justificación en caso de que los datos sean limitados o controvertidos.
Los requisitos generales de seguridad y funcionamiento enumerados en las secciones 1 a 9 del anexo I deben estar respaldados por pruebas científicas válidas, así como por datos sobre el funcionamiento analítico y clínico.
Evaluación del funcionamiento según el IVDR
La evaluación del funcionamiento de los IVD consta de tres elementos fundamentales:
la validez científica,
el funcionamiento analítico, y
el funcionamiento clínico.
La validez científica demuestra que el biomarcador es científicamente relevante para la afección médica o el estado fisiológico. El funcionamiento analítico garantiza que el producto puede detectar y medir de forma fiable el analito de interés, mientras que el funcionamiento clínico correlaciona los resultados del producto con los resultados clínicos, confirmando su aplicabilidad en el mundo real. Estos componentes constituyen conjuntamente la columna vertebral de la evaluación del funcionamiento del producto, y todos ellos deben documentarse y actualizarse continuamente en la documentación técnica del producto. Este proceso, descrito en los anexos I y XIII del IVDR, garantiza que el producto de diagnóstico in vitro no solo sea científicamente válido, sino también fiable y eficaz en un entorno clínico.
Pasos para que los fabricantes cumplan con los requisitos de validez científica
Establecer un proceso sistemático de evaluación del funcionamiento, que integre la valoración de la validez científica según el anexo XIII del IVDR.
Realizar revisiones bibliográficas periódicas, actualizar las pruebas y documentar todos los procedimientos y conclusiones.
Desarrollar sistemas para la evaluación clínica si existen lagunas en la literatura, como estudios de prueba de concepto y de funcionamiento clínico.
Nota: En el caso de estudios clínicos intervencionistas de funcionamiento clínico, se ha demostrado el funcionamiento analítico y la validez científica, teniendo en cuenta el estado del arte. En los casos en que no se haya establecido la validez científica para los productos sanitarios para diagnóstico in vitro para acompañamiento terapéutico, deberá aportarse la justificación científica de la utilización del biomarcador.
Orientación oficial y recursos
Para la validez científica en virtud del IVDR, los fabricantes deben remitirse a las directrices oficiales, como los documentos del Grupo de Coordinación de Productos Sanitarios (MDCG), en particular el MDCG 2020-16, que aporta aclaraciones sobre la clasificación y el cumplimiento del IVDR. Los fabricantes también deben consultar el anexo XIII del IVDR, que detalla los procesos de evaluación del funcionamiento, incluida la validez científica. Además, los organismos reguladores y las consultorías facilitan recursos y directrices para navegar por los procesos de validez científica y evaluación del funcionamiento en el marco del IVDR. Es importante consultar periódicamente las actualizaciones de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y los artículos revisados por pares para mantenerse al día de los cambios regulatorios más recientes y de las mejores prácticas de la industria.
Estudio comparativo: El IVDR de la UE frente a otras normativas mundiales sobre IVD
Para comprender mejor la posición del IVDR de la UE en comparación con otras normativas mundiales para productos de diagnóstico in vitro, a continuación se presenta una tabla en la que se destacan las principales diferencias:
Aspecto | Reglamento UE IVDR 2017/746 | FDA de EE. UU. (510(k) / PMA) | Japón (PMDA) | Canadá (Health Canada) | India (CDSCO) |
|---|---|---|---|---|---|
Sistema de clasificación de riesgos | Sistema de cuatro clases (A, B, C, D) | Basado en el riesgo, sin esquema de clasificación oficial | Basado en el riesgo, similar a los sistemas de EE. UU. y de la UE | Similar al sistema de clasificación de la UE | Basado en el riesgo, adaptado a las normas mundiales |
Requisito de validez científica | Debe demostrar la asociación del analito con la afección clínica | Requerido para pruebas nuevas, pero menos estructurado | Similar al de la UE, precisa estudios de validación | Similar al de la UE, requiere pruebas de validez clínica | Obligatorio para todos los IVD, se requiere documentación de soporte |
Evaluación del funcionamiento | Debe documentar la validez científica, el funcionamiento analítico y clínico | Se centra en el funcionamiento analítico; en algunos casos se requiere el funcionamiento clínico | Pone énfasis en el funcionamiento clínico y analítico | Requiere la validación tanto del funcionamiento analítico como del clínico | Requiere datos de validez científica y de funcionamiento |
Clasificación del riesgo y validez científica
En virtud del Reglamento UE IVDR, el nivel de evidencia requerido para demostrar la validez científica varía según la clasificación de riesgo del producto. El sistema de clasificación basado en el riesgo del IVDR divide los productos de diagnóstico in vitro en cuatro categorías: Clase A, B, C y D, donde la Clase A representa el riesgo más bajo y la Clase D el más alto.
Clase A: Para los productos de bajo riesgo, los fabricantes deben demostrar la validez científica mediante una revisión bibliográfica exhaustiva y aportar pruebas suficientes que respalden la relevancia del biomarcador para la finalidad médica prevista. Las pruebas pueden ser menos extensas en comparación con los productos de mayor riesgo, pero aun así deben ser sólidas y trazables.
Clase B: Estos productos se consideran de riesgo moderado y las pruebas de validez científica deben ser más completas. A menudo se incluye una revisión sistemática de la literatura y, posiblemente, estudios adicionales o datos clínicos para justificar la relación entre el analito y la patología.
Clase C: En el caso de los productos de alto riesgo, la validez científica debe demostrarse con un alto nivel de pruebas científicas. Esto suele incluir abundantes datos clínicos, estudios revisados por pares y metanálisis. También se puede exigir a los fabricantes que faciliten estudios del funcionamiento clínico y documentación detallada.
Clase D: Para los productos de mayor riesgo, los requisitos para demostrar la validez científica son los más exigentes. Los fabricantes deben aportar las pruebas científicas más sólidas, incluidas una amplia validación clínica, literatura revisada por pares y datos sobre el funcionamiento en el mundo real. Estos productos de diagnóstico están sujetos a un escrutinio más estricto y requieren una extensa documentación técnica.
Requisitos de validez científica para productos sanitarios para diagnóstico in vitro de clase A según la regla 5(b) del IVDR
Los productos de clase A, tal como se definen en la Regla 5 del Reglamento sobre diagnóstico in vitro (IVDR), incluyen una variedad de artículos destinados a un uso general en laboratorio y procedimientos de diagnóstico in vitro específicos. La regla 5, letra b), detalla que los instrumentos diseñados específicamente por el fabricante para su utilización en tales procedimientos diagnósticos entran en la categoría de Clase A.
La validez científica de estos productos es crucial para garantizar que cumplan de forma fiable la finalidad prevista, especialmente cuando se utilizan en un contexto diagnóstico. Para los productos que entran en el ámbito de aplicación de la regla 5, letra b), la validez científica se refiere a demostrar que el producto cumple determinados criterios para garantizar unos resultados precisos y reproducibles. Esto se aplica no solo al diseño y a la finalidad prevista de los productos, sino también a su capacidad para respaldar los diagnósticos clínicos o de laboratorio especificados por el fabricante.
Aunque la Regla 5 define la clasificación básica, la validez científica de estos productos también debe establecerse mediante pruebas sólidas que se ajusten a los requisitos de seguridad, funcionamiento y trazabilidad del IVDR. Los fabricantes de productos de Clase A deben mantener una documentación que demuestre que el funcionamiento del instrumento es adecuado para los procedimientos de diagnóstico in vitro previstos, incluso si el producto en sí es de un riesgo relativamente bajo.
Identificación de modelos de software pertinentes y establecimiento de la validez científica para programas informáticos como producto sanitario (MDSW) de diagnóstico in vitro
Al considerar los programas informáticos para productos sanitarios (MDSW) en el contexto de los productos sanitarios para diagnóstico in vitro (IVD), los fabricantes deben garantizar que su software esté debidamente clasificado y se evalúe su validez científica. Esto resulta fundamental para demostrar la conformidad con los requisitos generales de seguridad y funcionamiento (GSPR) establecidos en el IVDR (UE 2017/746).
Existen varios modelos de software según su finalidad prevista:
MDSW independiente con beneficio clínico: programas informáticos con fines médicos que aportan un beneficio clínico directo y requieren una rigurosa evaluación clínica y del funcionamiento (por ejemplo, software que detecta enfermedades o ayuda al diagnóstico).
Software que acciona o influye en otro producto sanitario: programas informáticos que sirven de apoyo o controlan un producto sanitario sin aportar un beneficio clínico directo (por ejemplo, el software que controla las bombas de insulina). En tales casos, el funcionamiento clínico se evalúa conjuntamente con el producto sanitario al que sirve de soporte.
Validez científica para MDSW de diagnóstico in vitro
Para establecer la validez científica de los MDSW de IVD, los fabricantes deben verificar que los resultados del software (basados en sus entradas y algoritmos) sean científicamente sólidos y estén alineados con las afecciones clínicas o los estados fisiológicos definidos por su finalidad prevista. Esta asociación clínica válida se respalda mediante:
Revisiones bibliográficas,
Estudios de funcionamiento clínico,
Datos procedentes de bases de datos o registros acreditados, y
Investigaciones clínicas propias del fabricante.
Requisitos de validez científica para calibradores y materiales de control en IVD
La validez científica de los calibradores y materiales de control en el diagnóstico in vitro (IVD) es fundamental para garantizar la exactitud y fiabilidad de los resultados de las pruebas. De acuerdo con el IVDR, la validez científica se refiere al vínculo entre un analito y una afección clínica o un estado fisiológico. En el caso de los calibradores y materiales de control, la validez científica debe demostrarse estableciendo que los analitos que contienen están vinculados de manera precisa a condiciones clínicas específicas. Este proceso de validación puede implicar la utilización de datos existentes procedentes de literatura revisada por pares, estudios clínicos o datos históricos. En los casos en que dichos datos resulten insuficientes o el producto sea novedoso, pueden requerirse pruebas adicionales, como estudios de funcionamiento. La evaluación continua de la validez científica es parte integrante del mantenimiento del cumplimiento del IVDR, lo que garantiza que los IVD, incluidos los calibradores y los materiales de control, funcionen sistemáticamente según lo previsto a lo largo de todo su ciclo de vida.
El impacto de la aplicación del IVDR
La aplicación del IVDR exige que los fabricantes aporten pruebas actualizadas y científicamente válidas como parte de su evaluación de conformidad y documentación técnica. Esto significa que, durante el proceso de presentación del IVDR, los fabricantes no solo deben actualizar sus expedientes técnicos, sino también asegurarse de que la validez científica de sus datos sea sólida y esté adaptada a las normas científicas más recientes. Ello incluye una revisión rigurosa de los biomarcadores y otras pruebas científicas, lo que puede provocar retrasos mientras los fabricantes se esfuerzan por cumplir estos exigentes requisitos. En consecuencia, el proceso de presentación del IVDR exigirá un nivel superior de rigor científico, sentando un precedente para las prácticas de regulación globales en el campo de los IVD.
Referencias:
Reglamento (UE) 2017/746: texto completo disponible en EUR-Lex
Directriz MDCG 2020-16: aclaración sobre la clasificación de los IVD
MDCG 2020-1: directrices sobre evaluación clínica (MDR) / evaluación del funcionamiento (IVDR) de programas informáticos para productos sanitarios
MDCG 2022-2: directrices sobre los principios generales de la evidencia clínica para los productos sanitarios para diagnóstico in vitro (IVD)
GHTF: Evidencia clínica para productos sanitarios de diagnóstico in vitro - Determinación de la validez científica y evaluación del funcionamiento
Preguntas frecuentes
¿Qué es la validez científica según el Reglamento UE IVDR 2017/746?
La validez científica garantiza que un producto de diagnóstico in vitro (IVD) puede detectar con precisión el analito previsto, ofreciendo un vínculo respaldado científicamente entre dicho analito y la situación clínica, con el soporte de datos y pruebas pertinentes.¿Cómo demuestran los fabricantes la validez científica de los IVD?
Los fabricantes demuestran la validez científica aportando evidencias clínicas, como literatura científica revisada por pares, estudios de validación o datos que demuestren la relación entre el analito y la enfermedad, a menudo respaldados por pruebas analíticas y la colaboración de expertos.¿Cuáles son los requisitos de evaluación del funcionamiento del Reglamento UE IVDR?
El Reglamento UE IVDR obliga a evaluar el funcionamiento de los productos sanitarios para diagnóstico in vitro, lo que incluye la validación analítica (exactitud, precisión) y el funcionamiento clínico (sensibilidad, especificidad). La vigilancia postcomercialización garantiza la conformidad continua y la seguridad mediante la recopilación constante de datos.
¿En qué se diferencia la validez científica del funcionamiento analítico y clínico? La validez científica demuestra el vínculo entre el analito y la enfermedad, mientras que el funcionamiento analítico comprueba la exactitud técnica en la detección. Por su parte, el funcionamiento clínico evalúa la eficacia en el mundo real, centrándose en la sensibilidad, la especificidad y los resultados de los pacientes en entornos clínicos.