Introducción
Bajo el Reglamento de Productos Sanitarios para Diagnóstico In Vitro (UE) 2017/746 (IVDR), un informe de revisión de la literatura es un componente obligatorio del paquete de pruebas clínicas que se presenta dentro del Informe de Evaluación del Funcionamiento (PER). Su función de este es proporcionar una visión completa y sistemática de los datos publicados existentes que resulten pertinentes para el producto de diagnóstico in vitro. La revisión debe demostrar cómo las pruebas revisadas por pares respaldan la validez científica, el funcionamiento analítico y el funcionamiento clínico del producto. La revisión de la literatura no es una actividad única, sino parte de un proceso continuo de evaluación del funcionamiento que sirve para fundamentar las solicitudes de registro, las actualizaciones poscomercialización y las auditorías de los organismos notificados.
Asociación de Pruebas con la Validez Científica, el Funcionamiento Analítico y el Clínico
IVDR (2017/746): En el caso de los productos sanitarios para diagnóstico in vitro, los fabricantes deben realizar una evaluación del funcionamiento basada en tres pilares como parte de la evaluación clínica:
Validez científica
Funcionamiento analítico
Funcionamiento clínico
Validez científica: «"validez científica de un analito"»: la asociación de un analito con una enfermedad clínica o un estado fisiológico.» (Artículo 2, apartado 38, del IVDR)
Funcionamiento analítico: «"funcionamiento analítico": la capacidad de un producto de detectar o medir correctamente un analito determinado.» (Artículo 2, apartado 40, del IVDR)
Funcionamiento clínico: «"funcionamiento clínico": la capacidad de un producto de ofrecer resultados que estén correlacionados con una enfermedad clínica concreta, o con un estado o proceso fisiológico o patológico, de conformidad con la población de destino y el usuario previsto.» (Artículo 2, apartado 41, del IVDR)
Evaluación del funcionamiento: «"evaluación del funcionamiento": la evaluación y el análisis de datos para establecer o verificar la validez científica, el funcionamiento analítico y, en su caso, el funcionamiento clínico de un producto.» (Artículo 2, apartado 44, del IVDR)
Enlaces cruzados con el anexo XIII y el artículo 56:
El anexo XIII, parte A, exige que su PER demuestre la validez científica, el funcionamiento analítico y el funcionamiento clínico, y que contenga la metodología de búsqueda bibliográfica, el protocolo y el informe de búsqueda.
El artículo 56, apartado 3, exige un procedimiento definido y metodológicamente sólido para demostrar (a) la validez científica, (b) el funcionamiento analítico y (c) el funcionamiento clínico, cuyas conclusiones constituirán las pruebas clínicas del producto.
Marco Regulador: Informe de Revisión de la Literatura
Bajo el Reglamento sobre Diagnóstico In Vitro (IVDR) 2017/746, los fabricantes deben establecer y mantener pruebas sobre sus productos a través de una Evaluación del Funcionamiento estructurada. Esta evaluación es necesaria para demostrar que el producto logra de manera constante el funcionamiento previsto y es seguro para su finalidad prevista. El IVDR describe claramente que la evaluación del funcionamiento debe basarse en tres pilares interconectados:
Validez Científica
Demostrar la asociación del analito o biomarcador con la afección clínica o el estado fisiológico de interés. Esto garantiza que los principios científicos en los que se basa el producto sean sólidos y justificables.
Anexo XIII, parte A, sección 1.2.1: Exige a los fabricantes recopilar y evaluar todos los datos científicos disponibles, incluida la literatura revisada por pares, para respaldar la relación entre el analito/marcador y la afección.
La revisión de la literatura en este punto ayuda a construir una base científica sólida para las alegaciones.
Funcionamiento Analítico
Demostrar el grado de precisión con el que el producto mide el analito que afirma medir (por ejemplo, precisión, exactitud, límite de detección). Este pilar se centra en las pruebas de laboratorio más que en los estudios clínicos.
Aunque se basa principalmente en pruebas internas, la revisión de la literatura puede respaldar o complementar las alegaciones de funcionamiento analítico, especialmente cuando se describen productos o métodos similares en publicaciones revisadas por pares.
Anexo XIII, parte A, sección 1.2.2
Funcionamiento Clínico
Demostrar la capacidad del producto para ofrecer resultados que se correlacionen con una enfermedad clínica o un estado fisiológico definidos, demostrando así su utilidad clínica.
Anexo XIII, parte A, sección 1.2.3: Establece explícitamente que los datos de funcionamiento clínico pueden derivarse de estudios de funcionamiento clínico, revisiones de la literatura o una combinación de ambos.
En este caso, la revisión de la literatura a menudo puede sustituir a nuevos estudios, especialmente en el caso de productos de menor riesgo o pruebas consolidadas, siempre que los datos sean sólidos, pertinentes y sistemáticos.
Integración en el Informe de Evaluación del Funcionamiento (PER)
El IVDR exige que las conclusiones de la revisión de la literatura que cubran la validez científica, el funcionamiento analítico y el funcionamiento clínico se consoliden en el Informe de Evaluación del Funcionamiento (PER):
Anexo XIII, parte A, sección 2.3.2: Especifica que el PER debe proporcionar una evaluación crítica y exhaustiva de las pruebas recopiladas, incluida la literatura. Este informe demuestra la conformidad del producto con los Requisitos Generales de Seguridad y Funcionamiento (GSPR) previstos en el anexo I.
El PER actúa como el documento que resume todas las pruebas, incluidas las conclusiones de la literatura, y forma parte de la documentación técnica presentada al Organismo Notificado para su revisión.
Por Qué Es Importante
Trazabilidad: Los hallazgos de la literatura deben estar vinculados de forma transparente a alegaciones de funcionamiento específicas.
Enfoque sistemático: Los métodos de búsqueda, los criterios de inclusión/exclusión y la evaluación crítica deben estar documentados para resistir el escrutinio del Organismo Notificado.
Actualización continua: El anexo XIII también exige que la revisión de la literatura se actualice periódicamente como parte del proceso de Seguimiento del Funcionamiento Poscomercialización (PMPF), lo que garantiza el cumplimiento continuo.
El Informe de Revisión de la Literatura (LRR) según el IVDR es un componente esencial del Plan de Evaluación del Funcionamiento (PEP) y del Informe de Evaluación del Funcionamiento (PER). Respalda directamente los tres pilares exigidos por el IVDR y proporciona las pruebas documentales necesarias para demostrar la conformidad con los requisitos de la UE.
Dónde Encaja la Revisión de la Literatura en la Evaluación del Funcionamiento
La revisión de la literatura es una parte esencial del proceso de evaluación del funcionamiento tal como se define en el artículo 56 y el anexo XIII del IVDR. Respalda directamente los tres pilares fundamentales de evidencia que deben abordarse en el Informe de Evaluación del Funcionamiento (PER).
Informe de Validez Científica (SVR): Demuestra que el analito o marcador al que se dirige el producto está vinculado científicamente con la enfermedad clínica o el estado fisiológico que se pretende detectar o controlar.
Informe de Funcionamiento Analítico (APR): Presenta pruebas, a través de estudios y literatura de apoyo, de que el producto puede medir de manera precisa y confiable el analito previsto.
Informe de Funcionamiento Clínico (CPR): Proporciona datos que demuestran la eficacia clínica del producto, respaldados por estudios clínicos, datos del mundo real o literatura publicada revisada por pares.
De acuerdo con el anexo XIII, la revisión de la literatura debe estar predefinida en el Plan de Evaluación del Funcionamiento (PEP). Este plan debe especificar el objetivo de la revisión, la metodología de búsqueda, los criterios de selección y cómo se evaluará y utilizará la literatura. Si el fabricante no realiza un estudio de funcionamiento clínico, la revisión de la literatura adquiere una importancia aún mayor para justificar las alegaciones clínicas o la equivalencia con otros productos.
El propio PER debe incluir:
Una metodología de búsqueda bibliográfica claramente descrita: qué bases de datos se utilizaron, términos de búsqueda, filtros y criterios de inclusión/exclusión.
El protocolo de búsqueda: definiendo parámetros como períodos de tiempo, límites de idioma y restricciones exclusivas para publicaciones revisadas por pares.
El informe de búsqueda: que incluye tablas de resumen de la literatura identificada, evaluaciones críticas y enlaces a las alegaciones de funcionamiento.
Referencia: Reglamento (UE) 2017/746, anexo XIII, parte A, secciones 1.2 y 1.3
Cómo Diseñar un Protocolo de Búsqueda para una Revisión Bibliográfica Conforme
Bases de datos: Utilice repositorios científicos primarios como PubMed, Embase, Scopus y Cochrane Library, NIH Clinical Trials, NICE y Zmed (Livivo), MAUDE (sistema de notificación de efectos adversos de la FDA), MHRA (Reino Unido), HPRA (Irlanda) y TGA (Australia) para asegurar datos de alta calidad revisados por pares.
Filtros: Establezca límites claros de idioma y fecha de publicación alineados con el desarrollo del producto y las necesidades regulatorias.
Estrategias booleanas: Combine palabras clave mediante lógica booleana (AND, OR, NOT) para ajustar los resultados de búsqueda en cuanto a sensibilidad y especificidad.
Criterios de selección: Defina reglas de inclusión/exclusión basadas en el diseño del estudio (por ejemplo, ensayos clínicos, revisiones), la relevancia de la población, la tecnología del producto y el contexto de uso.
Actualizaciones, Vínculos con PMS/PSUR y PMPF
Las revisiones de la literatura según el IVDR forman parte de un proceso de evaluación del funcionamiento continuo y dinámico. Deben actualizarse de forma rutinaria para reflejar los nuevos datos obtenidos tras la comercialización del producto. Esto es especialmente importante para los productos de clase C y D, donde el artículo 56, apartado 6, y el anexo XIII, parte A, sección 1.3.2, exigen que el Informe de Evaluación del Funcionamiento (PER) se actualice al menos anualmente.
Integración del Seguimiento Poscomercialización (PMS)
Su Plan de PMS, de conformidad con los artículos 78 a 80, debe definir cómo recopilar y evaluar continuamente los datos clínicos y de funcionamiento pertinentes. Esto incluye:
Comentarios de los usuarios, quejas de clientes e informes de vigilancia
Experiencia en el mercado y fallos técnicos
Literatura científica recientemente publicada sobre el producto o productos similares
Todas estas fuentes de datos deben revisarse para determinar su impacto en las alegaciones de funcionamiento existentes. Si sugieren posibles problemas o nuevos beneficios, la revisión de la literatura debe modificarse en consecuencia.
Informe Periódico de Seguridad (PSUR)
Para los productos de clase C y D, el PSUR (según el artículo 81) debe generarse al menos anualmente e incluir:
Un resumen de los resultados del PMS
Resultados clave de las actividades de Seguimiento del Funcionamiento Poscomercialización (PMPF)
Una conclusión actualizada sobre el beneficio-riesgo
El PSUR se alimenta directamente del PER y la revisión de la literatura actualizados. Si la revisión de la literatura identifica riesgos emergentes o pérdida de eficacia, esto debe reflejarse en el PSUR.
Vínculo entre el PMPF y la Revisión de la Literatura
Las actividades de PMPF (detalladas en el anexo XIII, parte B) recopilan datos clínicos y de funcionamiento en el mundo real tras la comercialización. Esto puede incluir estudios de seguimiento, registros o encuestas. Los datos obtenidos del PMPF:
Ayudan a confirmar la validez científica y la relevancia clínica continuas
Identifican áreas que requieren más investigación o pruebas
Se incorporan nuevamente a la revisión de la literatura y al PER
El Bucle de Retroalimentación
Los Organismos Notificados esperan un bucle de retroalimentación bien documentado:
El PMS captura nuevos datos
Se examina la relevancia de los datos para las alegaciones de funcionamiento
La revisión de la literatura se actualiza en consecuencia
Las actualizaciones se incorporan al PER, SSP y PSUR
Referencias: Reglamento (UE) 2017/746 — Artículos 56(6), 78 a 81; Anexo XIII, Parte A, Sección 1.3.2; Anexo XIII, Parte B
Conclusión
El Informe de Revisión de la Literatura es un documento fundamental para demostrar la conformidad con el IVDR. Proporciona un medio científicamente sólido y eficiente en recursos para recopilar pruebas de funcionamiento, especialmente cuando los ensayos clínicos no son viables o resultan innecesarios. Para asegurar una conformidad continua, los fabricantes deben considerar los LRR como documentos vivos, actualizándolos como parte de las actividades de PMS/PMPF. Cuando se ejecuta de manera exhaustiva, un LRR refuerza la credibilidad de las alegaciones de funcionamiento del producto y facilita un proceso de aprobación reglamentaria más sencillo.
Referencias
Artículo 56 – Evaluación del funcionamiento y pruebas clínicas (ámbito, metodología, cadencia de actualización).
Anexo XIII, Parte A – Contenido del PER, incluyendo la metodología/protocolo/informe de búsqueda bibliográfica y los informes de los componentes.
Artículo 29 – Resumen sobre seguridad y funcionamiento (C/D), alineación con el PER.
Artículos 78 a 81 – Sistema de PMS, informe de PMS (A/B), PSUR (C/D) y uso de la literatura en el PMS.
Artículo 2 – Definiciones de validez científica, funcionamiento analítico, funcionamiento clínico, evaluación del funcionamiento.
MDCG 2022-2 - Guía sobre los principios generales de las pruebas clínicas para productos sanitarios de diagnóstico in vitro (IVD)
Cómo le Apoyará Morulaa
Morulaa apoya a los fabricantes de IVD en la conformidad con el IVDR realizando revisiones bibliográficas estructuradas, redactando Informes de Evaluación del Funcionamiento completos (SVR, APR, CPR) y alineando la documentación con el artículo 56 y el anexo XIII. Ayudamos a implementar planes de PMS, preparar PSUR para productos de clase C/D y diseñar estrategias de PMPF. Nuestro equipo garantiza la trazabilidad de las alegaciones, resuelve brechas técnicas y le prepara para las revisiones de los organismos notificados con documentación actualizada y lista para auditorías.