Einleitung

Leistungsbewertungsbericht (PER): Für In-vitro-Diagnostika ist ein Leistungsbewertungsbericht (PER) unerlässlich. Dieser Bericht bewertet und analysiert Daten, um die wissenschaftliche Gültigkeit sowie die analytische und, sofern zutreffend, klinische Leistung eines Produkts zu bestätigen. Die IVDR (Verordnung (EU) 2017/746) ersetzte die Richtlinie 98/79/EG und wurde am 26. Mai 2022 vollständig anwendbar.

Zweck: Harmonisierung der Regeln für das Inverkehrbringen von IVDs auf dem EU-Markt; Erhöhung von Sicherheit, Leistung und Transparenz; Sicherstellung von Leistungsbewertung, klinischen Nachweisen, Risikomanagement, Überwachung nach dem Inverkehrbringen usw. 

Gilt für Gerätetypen: Reagenzien, Kits, Instrumente, Software usw., die für die In-vitro-Untersuchung von Humanproben zur Bereitstellung diagnostischer Informationen bestimmt sind.

Geräteübersicht und bestimmungsgemäßer Zweck

Definitionen: Artikel 2 Absatz 12 der IVDR: „bestimmungsgemäßer Zweck“ bedeutet die Verwendung, für die ein Produkt gemäß den vom Hersteller auf dem Etikett, in der Gebrauchsanweisung oder in Werbe- oder Verkaufsunterlagen oder -aussagen bereitgestellten Daten oder wie vom Hersteller in der Leistungsbewertung festgelegt, bestimmt ist;  

Die Geräteübersicht in der technischen Dokumentation (Anhang II) muss vollständige Spezifikationen, vorgesehene Benutzer, Probenart(en), Analyt(e), Zielpopulation, Leistungsansprüche usw. enthalten. 

Der bestimmungsgemäße Zweck nach Anhang I, Abschnitte 1 bis 9, bestimmt alles: welche wissenschaftliche Gültigkeit nachgewiesen werden muss, welche klinische Leistung zu belegen ist, welche Risiken bestehen usw.

Bewertung der wissenschaftlichen Gültigkeit (SVR)

Was ist wissenschaftliche Gültigkeit? 

Definiert in Artikel 2 Absatz 38: „Es bedeutet die Verknüpfung eines Analyten mit einem klinischen Zustand oder einem physiologischen Zustand.“ Anhang XIII Teil A (Abschnitt 1.2.1) legt dar, wie die wissenschaftliche Gültigkeit nachzuweisen ist: durch begutachtete Fachliteratur, Konsens von Experten, Ergebnisse von Proof-of-Concept-Studien, Studien zur klinischen Leistung usw. Es muss eine systematische Literaturrecherche durchgeführt werden: Suchstrategie, Ein-/Ausschlusskriterien, Bewertung der Eignung der Daten, Identifizierung von Lücken und, falls erforderlich, Generierung neuer Daten. Dokumentation in einem Bericht zur wissenschaftlichen Gültigkeit (SVR), der Teil der technischen Dokumentation wird.
Verweise: Artikel 56: Leistungsbewertung und klinischer Nachweis (insbesondere (3)(a)) sowie MDCG 2022-2 (Leitfaden zum klinischen Nachweis) für die praktische Auslegung der wissenschaftlichen Gültigkeit.

Bewertung der analytischen Leistung (APR)

• Die analytische Leistung betrifft die Fähigkeit des Produkts, den Analyten korrekt nachzuweisen oder zu messen. Definition: Artikel 2 Absatz 40 der IVDR.

• Erforderliche Schlüsselparameter (Anhang I, insbesondere Abschnitt 9.1): Sensitivität, Spezifität, Nachweis-/Bestimmungsgrenze, Linearität, Richtigkeit, Präzision (Wiederholbarkeit & Reproduzierbarkeit), Messbereich, Interferenzen, Stabilität usw. 

Wenn bestimmte Aspekte der analytischen Leistung nicht erfüllt werden können (z. B. keine Referenzmaterialien usw.), muss das Auslassen begründet werden.

Verweise: Anhang XIII, Teil A, Abschnitt 1.2.2: Nachweis der analytischen Leistung und Artikel 56 Absatz 3 Buchstabe b) darüber, was im Rahmen der Leistungsbewertung nachzuweisen ist.

Bewertung der klinischen Leistung (CPR)

• Definition: Artikel 2 Absatz 41 – Fähigkeit eines Produkts, unter bestimmungsgemäßer Verwendung Ergebnisse zu liefern, die mit einem klinischen Zustand oder einem physiologischen oder pathologischen Zustand korrelieren. 

• Anhang XIII Teil A, Abschnitt 1.2.3: Studien zur klinischen Leistung sind erforderlich, sofern nicht ausreichende Daten aus der Literatur oder von gleichwertigen Produkten etwas anderes rechtfertigen. 

Studiendesign: muss dem Plan der klinischen Leistungsstudie in Anhang XIII folgen, Zielpopulation, Vergleichsprodukt, Endpunkte (diagnostische Sensitivität, Spezifität, prädiktive Werte usw.) definieren. Ethische Anforderungen, Überwachung, statistische Überlegungen.

Verweise: Artikel 56 Absatz 3 Buchstabe c), Artikel 56 Absatz 4: Erfordernis klinischer Leistungsstudien, sofern nicht anders gerechtfertigt, sowie MDCG-Leitlinien zum klinischen Nachweis (z. B. MDCG 2022-2)

Risikomanagement und Nutzen-Risiko-Analyse

• Die IVDR verlangt ein Risikomanagementsystem. Artikel 10 und Anhang I (Abschnitt 3) verlangen vom Hersteller, Risiken zu identifizieren, zu schätzen und zu bewerten sowie Rest-Risiken zu kontrollieren und zu überwachen. 

• Das Risikomanagement muss mit der Leistungsbewertung abgestimmt sein: identifizierte Risiken müssen in den Leistungsstudien (SVR, APR, CPR) und in der Nachverfolgung nach dem Inverkehrbringen adressiert werden.

• Nutzen-Risiko-Bewertung: Im Rahmen der Leistungsbewertung ist zu bestätigen, dass der/die beabsichtigte(n) klinische(n) Nutzen den/die Restrisiken überwiegt/überwiegen, unter Verwendung von Nachweisen und eines Vergleichs mit dem Stand der Technik. 

Leistungsnachverfolgung nach dem Inverkehrbringen (PMPF)

• PMPF ist ein kontinuierlicher Prozess (Teil B von Anhang XIII), der die Leistungsbewertung anhand von Daten aus der tatsächlichen Anwendung nach dem Inverkehrbringen aktualisiert. 

• Muss im Überwachungsplan des Herstellers nach dem Inverkehrbringen (Artikel 79) enthalten sein und mit dem Risikomanagement abgestimmt werden. 

• Bei höherem Risiko (Klasse C und D) müssen Aktualisierungen der Leistungsbewertungsberichte (PER) und der Zusammenfassungen zu Sicherheit und Leistung mindestens jährlich erfolgen.

• Artikel 56 Absatz 6: Leistungsbewertung und Dokumentation sind über den gesamten Lebenszyklus hinweg unter Verwendung von Daten aus PMPF und PMS (Überwachung nach dem Inverkehrbringen) zu aktualisieren

Prozess der systematischen Literaturrecherche

• Als Teil der wissenschaftlichen Gültigkeit erforderlich: systematische Suche in begutachteter Fachliteratur, Datenbanken, Ein-/Ausschlusskriterien, Bewertung von Relevanz und Qualität.

• Anhang XIII, Teil A, Abschnitt 1.2 (Teil von „Nachweis der wissenschaftlichen Gültigkeit und analytischen/klinischen Leistung“) verlangt die Ermittlung verfügbarer Daten durch eine systematische wissenschaftliche Literaturrecherche.

• Artikel 56: verlangt, dass bei der Leistungsbewertung alle Daten berücksichtigt werden, einschließlich der Literatur.

• Dokumentiert in einem Literatur-Suchprotokoll (LSP) und einem Literatur-Suchbericht (LSR), die in den SVR einfließen. Branchenquellen betonen dies.

Stand der Technik 

• Artikel 56 Absatz 3: Der klinische Nachweis muss zeigen, dass der/die beabsichtigte(n) klinische(n) Nutzen „unter Bezugnahme auf den Stand der Technik in der Medizin“ erreicht wird/werden.

• Anhang XIII Teil A, Abschnitt 1.1: Der PEP muss eine Beschreibung des Stands der Technik, bestehender Produkte, relevanter Normen, CS (gemeinsame Spezifikationen) und Leitlinien enthalten.

• Die allgemeinen Sicherheits- und Leistungsanforderungen in Anhang I berücksichtigen die Leistung im Hinblick auf den anerkannten Stand der Technik.

PER-Anforderung

• Vorgesehene Anwendung oder Zweckbestimmung des Produkts

• Nützliche Informationen, Einschränkungen und Kontraindikationen

• Gestützt durch die Leistungsbewertung und die allgemeinen Sicherheits- und Leistungsanforderungen (GSPR)

• Liste der dokumentierten Nachweise des Produkts

• Leistungsanforderungen für das IVD

• Erläuterung des aktuellen Stands der Technik

• Parameter für das Nutzen-Risiko-Verhältnis

• Liste der durchgeführten analytischen Prüfungen und der verwendeten Referenzwerte

• Vorgesehene Zielpatientenpopulationen

• Zu verwendende Marker oder Analyten

• Grundprinzipien für softwaregestützte Entscheidungsfindung (falls zutreffend)

Format des PER

Produktname / Version / Basic UDI-DI / UMDNS / GMDN

• Produktname & Version: Den genauen Handelsnamen und die Modell-/Versionsbezeichnung angeben.

• Basic UDI-DI: Eindeutiger Identifikationscode gemäß IVDR Artikel 24.

• UMDNS- & GMDN-Codes: Globale Nomenklaturcodes zur Geräteklassifikation.

Relevante Dokumente

Querverweise auf kontrollierte Dokumente auflisten:

• SOP für die Leistungsbewertung

• Leistungsbewertungsplan (PEP)

• Risikomanagementakte

• Gebrauchsanweisung (IFU) und Kennzeichnung

• Dokumente zum klinischen Nachweis.

Verwendungszweck

Den genehmigten Text zum bestimmungsgemäßen Zweck übernehmen (gemäß Anhang I, Kapitel I).
Er muss klar beschreiben:

• Zielpopulation/Patientengruppe

• Probenart und Testprinzip

• Klinische Zustände/Indikationen

• Anwenderprofil (professionell/Labor/Heimanwendung).

Risikoanalyse

Stellen Sie eine Zusammenfassung des Risikomanagementberichts (ISO 14971) bereit, die Folgendes zeigt:

• Identifizierte Gefährdungen (biologische, analytische, klinische)

• Risikominderungsmaßnahmen

• Akzeptanz des Restrisikos im Verhältnis zum Nutzen.

Medizinischer Kontext und Stand der Technik

• Medizinischer Kontext

Beschreiben Sie den klinischen Bedarf und die Erkrankung/den Zustand, der durch das Produkt adressiert wird, und nennen Sie Prävalenz, Epidemiologie und diagnostische Pfade.

• Stand der Technik

Fassen Sie den aktuellen wissenschaftlichen und klinischen Kenntnisstand, alternative diagnostische Methoden und relevante Leitlinien zusammen, um den Leistungsmaßstab für das Produkt festzulegen.

Wissenschaftliche Gültigkeit

• Methoden der Literaturrecherche

Beschreiben Sie Suchstrategie, Ein-/Ausschlusskriterien und verwendete Datenbanken, um die wissenschaftliche Verbindung zwischen dem Analyt/Marker und dem beabsichtigten klinischen Zustand zu bestätigen.

• Ergebnisse der Literaturrecherche

Geben Sie eine knappe Zusammenfassung der wichtigsten Veröffentlichungen, die die wissenschaftliche Gültigkeit belegen.

• Schlussfolgerung der Literaturrecherche

Stellen Sie fest, dass die Beziehung zwischen Analyt/Marker wissenschaftlich gültig ist und damit Anhang XIII Teil A der IVDR erfüllt.

Analytische Leistung

• Methoden

Fassen Sie Studiendesigns, Referenzmethoden und Protokolle zusammen, die zur Verifizierung analytischer Eigenschaften verwendet wurden (z. B. Genauigkeit, Präzision, Sensitivität, Spezifität, Stabilität, Nachweisgrenze).

• Ergebnisse

Stellen Sie die wichtigsten Ergebnisse dar, die zeigen, dass das Produkt seine behauptete analytische Leistung und die GSPRs erfüllt.

Klinische Leistung

• Methoden

Skizzieren Sie das Studiendesign zur klinischen Leistung oder die Begründung für die Verwendung vorhandener klinischer Nachweise. Fügen Sie Angaben zur Stichprobenpopulation, zu Endpunkten und zur statistischen Analyse hinzu.

Ergebnisse

Fassen Sie die Ergebnisse zu diagnostischer Sensitivität, Spezifität, prädiktiven Werten und klinischem Nutzen gemäß Anhang XIII der IVDR zusammen.

Gesamtzusammenfassung

Geben Sie eine Gesamtbewertung ab, die bestätigt, dass:

• wissenschaftliche Gültigkeit, analytische Leistung und klinische Leistung erfüllt sind (Anhang XIII Teil A).

• Das Produkt den bestimmungsgemäßen Zweck erreicht und den allgemeinen Sicherheits- und Leistungsanforderungen des Anhangs I (GSPR) entspricht.

• Der Nutzen die Restrisiken überwiegt.

Aktualisierungen der Leistungsbewertung nach IVDR: Was Hersteller der Klassen C & D wissen müssen

Die Leistungsbewertung und die zugehörigen Dokumente müssen während des gesamten Lebenszyklus des Produkts auf dem neuesten Stand gehalten werden. Dies sollte alle neuen Daten einschließen, die erfasst werden durch:

den Plan des Herstellers zur Leistungsnachverfolgung nach dem Inverkehrbringen (PMPF) und

den Überwachungsplan nach dem Inverkehrbringen (PMS), wie von der IVDR gefordert.

Für Produkte der Klassen C und D muss der Leistungsbewertungsbericht (PER) mindestens einmal pro Jahr aktualisiert werden, oder früher, wenn dies aufgrund neuer Daten erforderlich ist. Die Zusammenfassung zu Sicherheit und Leistung (SSP) gemäß Artikel 29 Absatz 1 sollte so bald wie erforderlich aktualisiert werden, insbesondere wenn wichtige Änderungen an der Sicherheit oder Leistung des Produkts vorliegen.

Schlussfolgerung

• Es muss ein Leistungsbewertungsbericht (PER) zusammengestellt werden (Anhang XIII Teil A, Abschnitt 1.3.2), der SVR, APR, CPR sowie den Stand der Technik, Nutzen-Risiko-Schlussfolgerungen, Begründungen der Methoden usw. enthält.

• Es muss sichergestellt werden, dass die technische Dokumentation (Anhang II) all dies enthält und die Konformität mit den allgemeinen Sicherheits- und Leistungsanforderungen (Anhang I) stützt. Prüfung durch die Benannte Stelle: Sie bewertet die Leistungsbewertung, das Risikomanagement, den PMPF-Plan, die Begründungen der Methoden usw.

• Lebenszyklusansatz: Nachweise müssen im Laufe der Zeit aktualisiert werden (PMPF), Meldung von Vorkommnissen, erforderlichenfalls Korrekturmaßnahmen im Feld.