Meisterung der IVDR-Konformität: Ein Leitfaden zum Leistungsbewertungsbericht (PER) über den gesamten Lebenszyklus

Einführung

Leistungsbewertungsbericht (PER): Für In-vitro-Diagnostika ist ein Leistungsbewertungsbericht (PER) unerlässlich. Dieser Bericht bewertet und analysiert Daten, um die wissenschaftliche Gültigkeit, die analytische und gegebenenfalls die klinische Leistung eines Produkts zu bestätigen. Die IVDR (Verordnung (EU) 2017/746) löste die Richtlinie 98/79/EG ab und trat am 26. Mai 2022 vollständig in Kraft.

Zweck: Harmonisierung der Vorschriften für das Inverkehrbringen von IVDs auf dem EU-Markt; Erhöhung von Sicherheit, Leistung und Transparenz; Gewährleistung von Leistungsbewertung, klinischer Evidenz, Risikomanagement, Überwachung nach dem Inverkehrbringen und weiteren Aspekten. 

Gilt für Produktarten: Reagenzien, Kits, Instrumente, Software und Ähnliches, die für die In-vitro-Untersuchung von menschlichen Proben zur Bereitstellung diagnostischer Informationen bestimmt sind.

Produktübersicht und Zweckbestimmung

Definitionen: Artikel 2 (12) der IVDR definiert die „Zweckbestimmung“ als die Verwendung, für die ein Produkt gemäß den Angaben des Herstellers auf dem Kennzeichnungsetikett, in der Gebrauchsanweisung oder in Werbe- oder Verkaufsmaterialien oder -erklärungen oder gemäß den Angaben des Herstellers in der Leistungsbewertung bestimmt ist;  

Die Produktübersicht in der technischen Dokumentation (Anhang II) muss die vollständige Spezifikation, die vorgesehenen Anwender, die Probenarten, die Analyten, die Zielpopulation, Leistungsansprüche und Ähnliches enthalten. 

Die Zweckbestimmung gemäß Anhang I, Abschnitte 1 bis 9, bestimmt alles: welche wissenschaftliche Gültigkeit nachgewiesen werden muss, welche klinische Leistung zu belegen ist, welche Risiken bestehen und vieles mehr.

Bewertung der wissenschaftlichen Gültigkeit (SVR)

Was ist wissenschaftliche Gültigkeit? 

In Artikel 2(38) definiert als „der Zusammenhang zwischen einem Analyten und einem klinischen Zustand oder einem physiologischen Zustand“. Anhang XIII Teil A (Abschnitt 1.2.1) legt fest, wie die wissenschaftliche Gültigkeit nachzuweisen ist: durch von Fachkreisen begutachtete Fachliteratur, Konsensmeinungen von Experten, Ergebnisse von Proof-of-Concept-Studien, klinische Leistungsstudien und Ähnliches. Es muss eine systematische Literaturrecherche durchgeführt werden: Angabe der Suchstrategie, der Ein- und Ausschlusskriterien, der Bewertung der Eignung der Daten, der Identifizierung von Lücken und bei Bedarf der Generierung neuer Daten. Zu dokumentieren in einem Bericht über die wissenschaftliche Gültigkeit (SVR), der Teil der technischen Dokumentation wird.
Referenzen: Artikel 56: Leistungsbewertung und klinische Evidenz (insbesondere Absatz 3 Buchstabe a) und MDCG 2022-2 (Leitfaden zur klinischen Evidenz) für die Auslegung der wissenschaftlichen Gültigkeit in der Praxis.

Analytische Leistungsbewertung (APR)

• Die analytische Leistung betrifft die Fähigkeit des Produkts, den Analyten korrekt nachzuweisen oder zu messen. Definition: Artikel 2(40) der IVDR.

• Erforderliche Schlüsselparameter (Anhang I, insbesondere Abschnitt 9.1): Empfindlichkeit, Spezifität, Nachweis- und Bestimmungsgrenze, Linearität, Richtigkeit, Präzision (Wiederholbarkeit und Reproduzierbarkeit), Messbereich, Interferenz, Stabilität und Ähnliches. 

Wenn bestimmte Aspekte der analytischen Leistung nicht erfüllt werden können (z. B. mangels Referenzmaterialien), muss das Weglassen begründet werden.

Referenzen: Anhang XIII, Teil A, Abschnitt 1.2.2: Nachweis der analytischen Leistung und Artikel 56 Absatz 3 Buchstabe b darüber, was im Rahmen der Leistungsbewertung nachzuweisen ist.

Klinische Leistungsbewertung (CPR)

• Definition: Artikel 2(41) – die Fähigkeit eines Produkts, Ergebnisse zu liefern, die bei bestimmungsgemäßer Verwendung mit einem klinischen Zustand oder einem physiologischen oder pathologischen Zustand korrelieren. 

• Anhang XIII, Teil A, Abschnitt 1.2.3: Klinische Leistungsstudien sind erforderlich, es sei denn, ausreichende Daten aus der Literatur oder von gleichwertigen Produkten rechtfertigen eine andere Vorgehensweise. 

Studiendesign: muss dem Prüfplan für die klinische Leistungsstudie in Anhang XIII folgen, die Zielpopulation, den Komparator und die Endpunkte (diagnostische Sensitivität, Spezifität, Vorhersagewerte etc.) definieren. Ethische Anforderungen, Überwachung, statistische Erwägungen.

Referenzen: Artikel 56 Absatz 3 Buchstabe c, Artikel 56 Absatz 4: Anforderung an klinische Leistungsstudien, sofern nicht anders begründet, sowie MDCG-Leitlinien zur klinischen Evidenz (z. B. MDCG 2022-2)

Risikomanagement und Nutzen-Risiko-Analyse

• Die IVDR fordert ein Risikomanagementsystem. Artikel 10 und Anhang I (Abschnitt 3) verpflichten die Hersteller, Risiken zu identifizieren, abzuschätzen, zu bewerten sowie verbleibende Risiken zu kontrollieren und zu überwachen. 

• Das Risikomanagement muss mit der Leistungsbewertung abgestimmt sein: Identifizierte Risiken müssen in den Leistungsstudien (SVR, APR, CPR) und bei der Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen berücksichtigt werden.

• Nutzen-Risiko-Bestimmung: Bestätigen Sie im Rahmen der Leistungsbewertung anhand von Nachweisen und dem Vergleich mit dem aktuellen Stand der Technik, dass die angestrebten klinischen Vorteile die verbleibenden Risiken überwiegen. 

Leistungsnachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen (PMPF)

• Die PMPF ist ein kontinuierlicher Prozess (Teil B des Anhangs XIII), bei dem die Leistungsbewertung anhand von Daten aus der tatsächlichen Verwendung nach dem Inverkehrbringen aktualisiert wird. 

• Sie muss in den Plan des Herstellers zur Überwachung nach dem Inverkehrbringen (Artikel 79) integriert und auf das Risikomanagement abgestimmt sein. 

• Bei Produkten mit höherem Risiko (Klasse C und D) müssen die Aktualisierungen der Leistungsbewertungsberichte (PER) und der Kurzberichte über Sicherheit und Leistung mindestens jährlich erfolgen.

• Artikel 56 Absatz 6: Die Leistungsbewertung und die Dokumentation sind während des gesamten Lebenszyklus anhand von Daten aus der PMPF und der PMS (Überwachung nach dem Inverkehrbringen) zu aktualisieren.

Systematischer Literaturrechercheprozess

• Als Teil der wissenschaftlichen Gültigkeit erforderlich: systematische Suche in von Fachkreisen begutachteter Fachliteratur und Datenbanken, Ein- und Ausschlusskriterien, Bewertung der Relevanz und Qualität.

• Anhang XIII, Teil A, Abschnitt 1.2 (Teil des „Nachweises der wissenschaftlichen Gültigkeit und der analytischen bzw. klinischen Leistung“) verlangt die Ermittlung verfügbarer Daten durch eine systematische wissenschaftliche Literaturrecherche.

• Artikel 56: Verlangt, dass bei der Leistungsbewertung alle Daten, einschließlich der Literatur, berücksichtigt werden.

• Dokumentiert in einem Literatursuchprotokoll (LSP) und einem Literatursuchbericht (LSR), die in den SVR einfließen. Branchenquellen betonen dies.

Stand der Technik 

• Artikel 56 Absatz 3: Die klinische Evidenz muss zeigen, dass die angestrebten klinischen Vorteile „unter Bezugnahme auf den aktuellen Stand der Medizin“ erreicht werden.

• Anhang XIII, Teil A, Abschnitt 1.1: Der PEP muss eine Beschreibung des Stands der Technik, bestehender Produkte, relevanter Normen, GS (gemeinsamer Spezifikationen) und Leitlinien enthalten.

• Die Allgemeinen Sicherheits- und Leistungsanforderungen in Anhang I schließen die Leistung im Hinblick auf den anerkannten Stand der Technik ein.

Anforderung an den PER

• Vorgesehene Anwendung oder Zweckbestimmung des Produkts

• Nützliche Informationen, Einschränkungen und Kontraindikationen

• Unterstützt durch die Leistungsbewertung, die Allgemeinen Sicherheits- und Leistungsanforderungen (GSPR)

• Eine Liste der erfassten Nachweise für das Produkt

• Leistungsanforderungen an das IVD

• Eine Erläuterung des aktuellen Stands der Technik

• Parameter für das Nutzen-Risiko-Verhältnis

• Eine Liste der durchgeführten analytischen Tests und der verwendeten Benchmarks

• Vorgesehene Zielpatientenpopulationen

• Zu verwendende Marker oder Analyten

• Grundprinzipien für die Entscheidungsfindung von Software (falls zutreffend)

Format des PER

Produktname / Version / Basis-UDI-DI / UMDNS / GMDN

• Produktname und Version: Angabe des genauen Handelsnamens und des Modells bzw. der Version.

• Basis-UDI-DI: Eindeutiger Identifizierungscode gemäß IVDR Artikel 24.

• UMDNS- und GMDN-Codes: Globale Nomenklaturcodes zur Klassifizierung von Produkten.

Relevante Dokumente

Listen Sie Querverweise auf kontrollierte Dokumente auf:

• SOP für die Leistungsbewertung

• Leistungsbewertungsplan (PEP)

• Risikomanagementakte

• Gebrauchsanweisung und Kennzeichnung

• Dokumente zur klinischen Evidenz.

Zweckbestimmung

Kopieren Sie den genehmigten Text zur Zweckbestimmung (gemäß Anhang I, Kapitel I).
Dieser muss Folgendes klar beschreiben:

• Zielpopulation beziehungsweise Patientengruppe

• Probenart und Testprinzip

• Klinische Zustände beziehungsweise Indikationen

• Anwenderprofil (professionelle Anwendung, Labor- oder Heimanwendung).

Risikoanalyse

Geben Sie eine Zusammenfassung des Risikomanagementberichts (ISO 14971) an, aus der Folgendes hervorgeht:

• Identifizierte Gefährdungen (biologische, analytische, klinische)

• Maßnahmen zur Risikominderung

• Akzeptanz des verbleibenden Risikos im Verhältnis zum Nutzen.

Medizinischer Kontext und Stand der Technik

• Medizinischer Kontext

Beschreiben Sie den klinischen Bedarf und die Krankheit beziehungsweise den Zustand, für die das Produkt bestimmt ist, unter Angabe von Prävalenz, Epidemiologie und diagnostischen Pfaden.

• Stand der Technik

Fassen Sie den aktuellen wissenschaftlichen und klinischen Kenntnisstand, alternative Diagnosemethoden und relevante Richtlinien zusammen, um den Maßstab für die Produktleistung festzulegen.

Wissenschaftliche Gültigkeit

• Methoden der Literaturrecherche

Beschreiben Sie die Suchstrategie, die Ein- und Ausschlusskriterien sowie die verwendeten Datenbanken, um den wissenschaftlichen Zusammenhang zwischen dem Analyten oder Marker und dem angestrebten klinischen Zustand zu bestätigen.

• Ergebnisse der Literaturrecherche

Geben Sie eine prägnante Zusammenfassung der wichtigsten Veröffentlichungen, die die wissenschaftliche Gültigkeit belegen.

• Schlussfolgerung der Literaturrecherche

Formulieren Sie die Schlussfolgerung, dass die Beziehung zwischen Analyt und Marker wissenschaftlich gültig ist, und erfüllen Sie damit die Anforderungen der IVDR Anhang XIII, Teil A.

Analytische Leistung

• Methoden

Fassen Sie Studiendesigns, Referenzmethoden und Protokolle zusammen, die zur Überprüfung der analytischen Merkmale wie Genauigkeit, Präzision, Sensitivität, Spezifität, Stabilität oder Nachweisgrenze verwendet wurden.

• Ergebnisse

Stellen Sie die wichtigsten Ergebnisse vor, die zeigen, dass das Produkt die angegebene analytische Leistung und die GSPRs erfüllt.

Klinische Leistung

• Methoden

Skizzieren Sie das Design der klinischen Leistungsstudie oder die Begründung für die Verwendung bestehender klinischer Evidenz. Machen Sie Angaben zur Stichprobenpopulation, zu den Endpunkten und zur statistischen Analyse.

Ergebnisse

Fassen Sie die Ergebnisse zu diagnostischer Sensitivität, Spezifität, Vorhersagewerten und klinischem Nutzen gemäß IVDR Anhang XIII zusammen.

Gesamtzusammenfassung

Geben Sie eine Gesamtbewertung ab, die bestätigt, dass:

• die Anforderungen an die wissenschaftliche Gültigkeit, die analytische Leistung und die klinische Leistung erfüllt sind (Anhang XIII, Teil A).

• das Produkt seine Zweckbestimmung erfüllt und mit den GSPRs des Anhangs I übereinstimmt.

• die Vorteile die verbleibenden Risiken überwiegen.

Aktualisierungen der Leistungsbewertung unter der IVDR: Was Hersteller der Klassen C und D wissen müssen

Die Leistungsbewertung und die dazugehörigen Dokumente müssen während des gesamten Lebenszyklus des Produkts auf dem neuesten Stand gehalten werden. Dies sollte alle neuen Daten einschließen, die durch folgende Maßnahmen erhoben werden:

den Plan des Herstellers zur Leistungsnachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen (PMPF) und

den Plan zur Überwachung nach dem Inverkehrbringen (PMS), wie von der IVDR gefordert.

Bei Produkten der Klassen C und D muss der Leistungsbewertungsbericht (PER) mindestens einmal jährlich aktualisiert werden, bei Bedarf auch häufiger auf der Grundlage neuer Daten. Der Kurzbericht über Sicherheit und Leistung (SSP) gemäß Artikel 29(1) sollte so schnell wie nötig aktualisiert werden, insbesondere wenn wichtige Änderungen an der Sicherheit oder Leistung des Produkts vorgenommen werden.

Schlussfolgerung

• Es muss ein Leistungsbewertungsbericht (PER) (Anhang XIII, Teil A, Abschnitt 1.3.2) erstellt werden, der SVR, APR, CPR sowie den Stand der Technik, Schlussfolgerungen zum Nutzen-Risiko-Verhältnis, Begründungen für Methoden und Ähnliches enthält.

• Es muss sichergestellt werden, dass die technische Dokumentation (Anhang II) all dies enthält und die Konformität mit den Allgemeinen Sicherheits- und Leistungsanforderungen (Anhang I) belegt. Prüfung durch die Benannte Stelle: Diese bewertet die Leistungsbewertung, das Risikomanagement, den PMPF-Plan, die Begründungen für Methoden und Ähnliches.

• Lebenszyklus-Ansatz: Die Nachweise müssen im Laufe der Zeit aktualisiert werden (PMPF), ebenso wie die Meldung von schwerwiegenden Vorkommnissen und gegebenenfalls Sicherheitskorrekturmaßnahmen im Feld.