1. Einführung in die Leistungsbewertung nach IVDR

Die Leistungsbewertung ist ein obligatorischer Bestandteil, um sicherzustellen, dass ein In-vitro-Diagnostikum (IVD) die in der Verordnung festgelegten Sicherheits- und Leistungserwartungen erfüllt. Nach der IVDR müssen Hersteller nachweisen, dass ihr Produkt seinen beanspruchten Zweck unter normalen Anwendungsbedingungen erfüllt und relevante Fragen zu Sicherheit, Genauigkeit und Zuverlässigkeit beantwortet. Dies umfasst den Nachweis von drei Säulen: wissenschaftliche Validität, analytische Leistung und klinische Leistung. (Ref.: IVDR Artikel 56, Anhang XIII Teil A)

Rechtsgrundlage: Artikel- und Anhangsverweise

Zu den wichtigsten rechtlichen Bestimmungen gehören:

• Artikel 56 der IVDR: Legt fest, dass die Leistungsbewertung geplant, durchgeführt und dokumentiert werden muss, damit die klinische Evidenz den beabsichtigten Zweck stützt. Außerdem schreibt er die fortlaufende Aktualisierung während der gesamten Lebensdauer des Produkts vor.

• Anhang I, insbesondere Abschnitt 9: Enthält die allgemeinen Sicherheits- und Leistungsanforderungen (GSPR) in Bezug auf Leistungsmerkmale (analytische und klinische), die erfüllt werden müssen.

• Anhang XIII, Teil A: Legt fest, was im PEP (Leistungsbewertungsplan) enthalten sein muss, einschließlich der Kriterien, Methoden, Eigenschaften, Analyte usw.

• MDCG-2022-2: Bietet Leitlinien zu den allgemeinen Grundsätzen der klinischen Evidenz – wie wissenschaftliche Validität zu interpretieren ist, wie die Leistungsbewertung zu planen ist und wie das Follow-up der Leistungsfähigkeit nach dem Inverkehrbringen zu handhaben ist.

Bedeutung im IVD-Lebenszyklus und bei der CE-Kennzeichnung

• Der PEP ist vor dem Inverkehrbringen des Produkts unerlässlich: Er ist Teil der technischen Dokumentation, die eine Benannte Stelle prüfen wird. Ist der PEP schwach oder fehlen Elemente, kann sich die CE-Kennzeichnung verzögern.

• Nach dem Markteintritt unterstützt der Plan die laufende Erhebung und Bewertung von Daten (PMPF / PMS), um die fortgesetzte Konformität und Sicherheit sicherzustellen. Nach IVDR müssen insbesondere bei höher eingestuften Produkten (Klasse C und D) die Nachweise regelmäßig aktualisiert werden.

• Hilft beim Risikomanagement: durch die Zuordnung möglicher Ausfälle (analytische oder klinische Leistung) und die Vorbereitung von Überwachung, Maßnahmen zur Risikominderung oder Verbesserungen.

2. Was ist ein Leistungsbewertungsplan (PEP)?

Definition und Rolle

Ein Leistungsbewertungsplan ist ein dokumentierter Plan, der:

• den beabsichtigten Zweck des Produkts definiert (was es nach eigenen Angaben nachweisen oder messen soll, in welcher Population, in welcher Umgebung usw.).

• festlegt, welche Leistungsmerkmale (gemäß Anhang I Abschnitt 9) nachgewiesen werden müssen.

• Methoden, statistische Werkzeuge, Akzeptanzkriterien, Referenzmaterialien usw. spezifiziert, die zur Generierung von Evidenz verwendet werden.

• Zeitrahmen, Verantwortlichkeiten und die Vorgehensweise für Aktualisierungen festlegt.

Kurz gesagt: Es ist der Fahrplan dafür, wie Sie die nach IVDR erforderliche Evidenz (analytisch, klinisch, wissenschaftlich) aufbauen.

Wann und warum er erforderlich ist

• Wann: Vor der Markteinführung als Teil der technischen Prä-Marktzulassungsdokumentation. Außerdem wird er während des Lebenszyklus des Produkts regelmäßig aktualisiert, insbesondere bei Produkten der Klasse C und D.

• Warum: Um die Konformität mit der IVDR, insbesondere den GSPR, sicherzustellen. Außerdem um zu gewährleisten, dass die Leistungsangaben wissenschaftlich valid, zuverlässig, sicher und nützlich sind. Ohne einen ordnungsgemäßen PEP besteht das Risiko, dass das Produkt die regulatorischen Erwartungen nicht erfüllt oder die Benannte Stelle weitere Daten anfordert.

Zusammenhang mit dem Leistungsbewertungsbericht (PER)

• Der PEP legt die Grundlage: was Sie planen zu tun, wie, wann und nach welchen Kriterien.

• Der PER ist das Ergebnis: Nachdem die Arbeit durchgeführt und Daten gesammelt wurden, berichten Sie, was Sie festgestellt haben, ob das Produkt diese Kriterien erfüllt und welche Einschränkungen bestehen. Er umfasst die Dokumentation von Literatur, Daten, Studiendesign, statistischen Methoden, Ergebnissen usw.

• Regulatorische Anforderung: Die IVDR schreibt vor, dass der PER Teil der technischen Dokumentation ist. Außerdem muss der PER auf Grundlage des PEP aktualisiert werden, sobald nach dem Inverkehrbringen Daten hinzukommen.

3. Regulatorische Anforderungen an den PEP: Artikel-für-Artikel-Übersicht

Nachfolgend sind die wichtigsten relevanten Artikel/Anhänge und ihre Anforderungen an den PEP aufgeführt:

4. Wissenschaftliche Validität: Planung und Dokumentation

Wissenschaftliche Validität ist nach IVDR als der Nachweis definiert, dass der Analyt oder Marker mit einer klinischen Erkrankung oder einem physiologischen Zustand assoziiert ist. Dies ist grundlegend.

Bei der Planung der Validitätsbewertung:

1. Literaturrecherche / systematische Übersichtsarbeit. Identifizieren Sie vorhandene begutachtete Studien, Expertenkonsens, Metaanalysen. Dokumentieren Sie die Methode: welche Datenbanken (z. B. PubMed, Embase), Suchstrategie, Ein-/Ausschlusskriterien, kritische Bewertung.

2. Lückenidentifikation. Was ist nicht bekannt: Spezifität, nicht abgedeckte Populationen, widersprüchliche Evidenz. Planen Sie bei Bedarf neue Studien.

3. Proof-of-Concept / Pilotdaten. Wenn der Analyt neu ist oder weitreichende Aussagen getroffen werden, können kleine Studien die Assoziation belegen.

Für die Dokumentation ist im PER ein Bericht zur wissenschaftlichen Validität aufzunehmen, der all dies mit transparenter Methodik abdeckt. Die IVDR-Anhang XIII verlangt, dass dies dokumentiert wird.

5. Analytische Leistung: Parameter und Methoden

Die analytische Leistung beschreibt, wie gut das Produkt das misst, was es unter normalen (und manchmal auch unter belasteten) Anwendungsbedingungen zu messen behauptet. Dazu gehören:

• Präzision: Wiederholbarkeit (gleicher Anwender, gleiches Gerät), Reproduzierbarkeit (unterschiedliche Bedingungen).

• Genauigkeit / Richtigkeit: Vergleich mit Referenzmethoden.

• Nachweisgrenze (LOD) und Quantifizierungsgrenze (LOQ).

• Linearität / Messbereich.

• Spezifität / analytische Spezifität: Fähigkeit, falsch-positive Ergebnisse durch ähnliche Substanzen zu vermeiden (Kreuzreaktivität).

• Interferenzen.

• Stabilität: von Reagenzien, Probenhandhabung usw.

• Methoden:

• Verfügbare zertifizierte Referenzmaterialien / validierte Messverfahren identifizieren. 

• Angemessene Stichprobengröße verwenden; statistische Analyse definieren (z. B. Konfidenzintervalle, zulässige Fehlerspannen).

• Akzeptanzkriterien vorab festlegen: welche Fehlertoleranzen akzeptabel sind und welche Leistungsgrenzwerte erfüllt werden müssen.

6. Klinische Leistung: Studiendesign und Ziele

Ziel: Nachweisen, dass das vom Produkt erzeugte diagnostische Ergebnis mit der klinischen Situation in der vorgesehenen Population korreliert.

Wichtige Designelemente:

• Vergleichsverfahren: Goldstandard-Tests oder andere Diagnostika.

• Population und Umgebung: Demografie, Krankheitsprävalenz, Probentypen.

• Endpunkte: Sensitivität, Spezifität, prädiktive Werte, soweit relevant.

• Prospektiv vs. retrospektiv: was machbar und akzeptabel ist.

• Nutzung von Real-World-Evidenz / Literatur: wenn gerechtfertigt (z. B. für Produkte mit niedrigem Risiko oder wenn klinische Studien schwierig sind). Muss gut dokumentiert sein.

• Ethische und sicherheitsbezogene Aspekte: Probenentnahme, Einwilligung der Patienten, Sicherstellung eines minimalen Risikos.

7. Leistungsbewertungsstrategie: Integrierter Ansatz

• Stellen Sie sicher, dass wissenschaftliche Validität sowie analytische und klinische Leistung nicht isoliert betrachtet werden, sondern integriert sind. Beispielsweise kann eine klinische Leistungsstudie unter Feldbedingungen auch Daten zur analytischen Leistung liefern.

• Der Plan sollte eine Versionierung und Auslöser für Überprüfungen enthalten. Zum Beispiel, wenn neue Literatur erscheint, Nutzerbeschwerden auf Leistungsprobleme hindeuten oder nach einem bestimmten Zeitraum (insbesondere bei Produkten der Klasse C und D schreibt die IVDR jährliche Aktualisierungen vor).

• Die Strategie sollte risikobasiert sein: höheres Risiko = strengere Evidenz; niedrigeres Risiko oder einfachere Produkte können weniger oder literaturbasierte klinische Leistungsstudien rechtfertigen.

8. Zusammenhang zwischen PEP, PER und PMS / PMPF

• PMS (Post-Market Surveillance / Überwachung nach dem Inverkehrbringen) ist die Gesamtheit der Maßnahmen nach Markteintritt zur Erfassung von Informationen über Leistung, Sicherheit, Beschwerden usw.

• PMPF (Post-Market Performance Follow-up / Leistungsnachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen) ist spezifischer: geplante Studien und Datenerhebungen, um Leistungsangaben zu verfolgen, die langfristige Leistung zu überwachen und Leistungseinbußen zu erkennen.

• Daten aus PMS / PMPF fließen in die Aktualisierung des PEP ein (wenn neue Risiken oder Evidenz auftreten) sowie in Überarbeitungen des PER (um den aktuellen Stand der Evidenz widerzuspiegeln).

• Für Produkte der Klasse C und D verlangt die IVDR, dass der PER bei Bedarf mindestens jährlich aktualisiert wird.

9. Häufige Fallstricke und bewährte Verfahren bei der Erstellung eines PEP

Häufige Fallstricke

• Auslassen negativer oder widersprüchlicher Daten – Das Ausschließen ungünstiger Literatur oder Studienergebnisse führt zu Bias und schwächt die wissenschaftliche Validität, die nach Anhang XIII, Teil A erforderlich ist.

• Unklare Akzeptanzkriterien – Begriffe wie „gute Sensitivität“ ohne definierte numerische Schwellenwerte genügen nicht den analytischen Anforderungen von Anhang I, Abschnitt 9.1(a).

• Unzureichend definierter beabsichtigter Zweck oder unklare Population – Eine unvollständige oder vage Beschreibung kann Studiendaten und tatsächliche Anwendung auseinanderlaufen lassen und zu Nichtkonformität führen (Ref.: Artikel 56 Absatz 1 und Anhang I, Abschnitt 20).

• Kein strukturierter Plan für den Markt danach – Das Fehlen einer Strategie für das Post-Market Performance Follow-up (PMPF) und die Überwachung verletzt Anhang XIII, Teil B sowie Artikel 78 bis 81.

• Unterlassen der Dokumentenaktualisierung – Wenn der PEP oder der Leistungsbewertungsbericht (PER) bei neuen Daten, Produktänderungen oder aktualisierten Normen nicht überarbeitet wird, verstößt dies gegen Artikel 56 Absatz 6.

Bewährte Verfahren

• Alle relevanten Nachweise, positive wie negative, mit transparenter Begründung einbeziehen.

• Messbare, risikobasierte Akzeptanzkriterien für alle analytischen und klinischen Parameter definieren.

• Den PEP mit der Risikomanagementakte abstimmen und klare Verantwortlichkeiten für PMS/PMPF-Aktivitäten festlegen.

• Versionskontrolle beibehalten und PEP und PER umgehend aktualisieren, um neue Evidenz oder regulatorische Änderungen abzubilden.

10. Vorlagen und Checklisten für die PEP-Erstellung

Produktbeschreibung und beabsichtigter Zweck

• Eine detaillierte Beschreibung des In-vitro-Diagnostikums bereitstellen, einschließlich Handelsname, Modell- oder Katalognummer und einer präzisen Aussage zum beabsichtigten Zweck.

•  Dieser Abschnitt muss außerdem die medizinische Indikation, klinische Anwendungsgebiete und das Anwenderprofil (professionell, Point-of-Care oder Selbsttestung) angeben. Leistungsmerkmale, Einschränkungen und Kontraindikationen sind gemäß Anhang I, Abschnitt 20 aufzuführen.

Zielpopulation und Einsatzumgebung

• Definieren Sie die Zielpopulation (z. B. Altersbereich, Krankheitsstatus und relevante demografische Faktoren) sowie die vorgesehene Einsatzumgebung (z. B. Labor, klinische Umgebung, Zuhause).

• Identifizieren Sie die zu verwendenden Probentypen und beschreiben Sie besondere Bedingungen für Probenentnahme, Transport und Lagerung.

Definition der Analyte oder Marker

• Geben Sie eine klare und wissenschaftlich fundierte Beschreibung jedes Analyten oder Markers an, den das Produkt nachweisen oder messen soll.

• Weisen Sie die klinische Relevanz dieser Analyte oder Marker gemäß Artikel 2 Absatz 38 und Anhang XIII, Teil A nach.

Referenzmaterialien und messtechnische Rückverfolgbarkeit

• Listen Sie Referenzmaterialien, Referenzmessverfahren und Normen auf, die zur Sicherstellung der metrologischen Rückverfolgbarkeit verwendet werden.

• Stellen Sie sicher, wie die Rückverfolgbarkeit zu geeigneten Referenzstandards aufrechterhalten wird, wie in Anhang I, Abschnitt 9.1(a) gefordert.

Stand der Technik und relevante Normen

• Fassen Sie den aktuellen Stand der Technik für den beabsichtigten diagnostischen Zweck zusammen, einschließlich anerkannter wissenschaftlicher und klinischer Leitlinien, harmonisierter Normen und gemeinsamer Spezifikationen.

• Identifizieren Sie Benchmark-Produkte oder Technologien, die zu Vergleichszwecken in analytischen und klinischen Leistungsbewertungen verwendet werden.

Plan für die analytische Leistung

Identifizieren Sie alle für das Produkt relevanten Parameter der analytischen Leistung und legen Sie detaillierte Protokolle für deren Bewertung fest, einschließlich:

• Genauigkeit und Richtigkeit

• Präzision (Wiederholbarkeit und Reproduzierbarkeit)

• Analytische Sensitivität und Spezifität

• Nachweisgrenze (LOD) und Quantifizierungsgrenze (LOQ)

• Linearität und Messbereich

• Mögliche Interferenzen und Kreuzreaktivität

• Geben Sie für jeden Parameter das Studiendesign, statistische Methoden, Akzeptanzkriterien und Referenzmessverfahren an. Dieser Abschnitt sollte mit Anhang I, Abschnitt 9 und Anhang XIII, Teil A übereinstimmen.

Plan für die klinische Leistung

• Beschreiben Sie die Methodik zum Nachweis der klinischen Leistung, die klinische Leistungsstudien, Literaturrecherchen oder Real-World-Evidenz umfassen kann.

• Stellen Sie detaillierte Informationen zum Studiendesign, zu den beabsichtigten klinischen Endpunkten, Vergleichsmethoden, Begründung der Stichprobengröße, Ein- und Ausschlusskriterien sowie ethische Überlegungen gemäß Artikel 57 und Anhang XIII, Teil A bereit.

Nutzen-Risiko-Bewertung und Abstimmung mit dem Risikomanagement

• Fassen Sie die Nutzen-Risiko-Bewertung für das Produkt zusammen und integrieren Sie den in ISO 14971 definierten und in Anhang I, Abschnitt 3 geforderten Risikomanagementprozess.

• Dokumentieren Sie, wie die Risikomanagementakte mit dem PEP zusammenhängt und diesen unterstützt.

Zeitpläne, Meilensteine und Verantwortlichkeiten

• Stellen Sie einen Zeitplan der geplanten Aktivitäten bereit, einschließlich Beginn- und Abschlussdaten für jede Phase der Leistungsbewertung.

• Weisen Sie benannten Personen oder Funktionen Verantwortlichkeiten zu, um Rechenschaftspflicht und Rückverfolgbarkeit während des gesamten Prozesses sicherzustellen.

Post-Market Surveillance (PMS) und Post-Market Performance Follow-up (PMPF)

• Definieren Sie die Strategie zur Erhebung und Bewertung von Daten nach dem Inverkehrbringen, um die fortlaufende Sicherheit und Leistung des Produkts zu bestätigen.

• Beschreiben Sie, wie PMS- und PMPF-Ergebnisse in periodische Aktualisierungen des PEP und des Leistungsbewertungsberichts (PER) integriert werden, wie in Anhang XIII, Teil B und Artikel 56 und 78–81 gefordert.

Versionskontrolle und Verwaltung von Dokumentänderungen

• Richten Sie ein Versionskontrollsystem ein, um Aktualisierungen des PEP nachzuverfolgen.

• Fügen Sie ein Änderungsprotokoll hinzu, das den Grund für jede Überarbeitung, das Datum der Umsetzung sowie die verantwortliche Person oder Abteilung dokumentiert.

11. FAQs zum Leistungsbewertungsplan nach IVDR

Benötigt jedes IVD-Produkt einen PEP?
Ja. Die IVDR schreibt vor, dass alle IVDs, sofern nicht sehr spezifisch ausgenommen (falls überhaupt), eine Leistungsbewertung haben müssen. Der Hersteller muss im Rahmen der technischen Dokumentation einen PEP erstellen.

Wie oft sollten PEP / PER aktualisiert werden?

• Für Produkte der Klasse C und D: Der PER muss mindestens jährlich aktualisiert werden, und immer dann, wenn neue Daten (nach dem Inverkehrbringen, PMPF) auftreten, die die Leistung oder Sicherheit beeinflussen.

• Für geringeres Risiko: Aktualisierungen bei Auslösern (neue Evidenz, Änderungen des Standes der Technik, Änderungen des beabsichtigten Verwendungszwecks oder beobachtete Leistungsprobleme).

Ist ein PER immer verpflichtend?
Ja. Der Leistungsbewertungsbericht ist erforderlich und Teil der technischen Dokumentation. Selbst wenn auf Literatur oder andere indirekte Daten zurückgegriffen wird, muss der PER Begründung, Methoden, Ergebnisse und Einschränkungen enthalten. 

12. Fazit

• Der PEP ist zentral für die IVDR-Konformität: Er zeigt, dass der Hersteller versteht, welche Leistung erforderlich ist, wie sie zu messen ist und wie die Leistung über die Zeit aufrechterhalten wird.

• Ein robuster PEP, gefolgt von einem gut durchgeführten PER und einem starken PMS / PMPF, macht die regulatorische Bewertung reibungsloser und verringert das Risiko von Nichtkonformität.

• Zu beobachtende Trends: stärkere Nutzung von Real-World-Evidenz, detailliertere Leitlinien von Benannten Stellen / standardisierte gemeinsame Spezifikationen, sich entwickelnde Normen (analytisch und klinisch), stärkere Betonung von Rückverfolgbarkeit und Reproduzierbarkeit der Ergebnisse.

Wichtige Referenzen

• IVDR (EU) 2017/746, insbesondere:

• Artikel 56: Leistungsbewertung und klinische Evidenz

• Artikel 57: Allgemeine Anforderungen bezüglich Leistungsstudien 

• Anhang I: Allgemeine Sicherheits- und Leistungsanforderungen (GSPR), z. B. Abschnitt 9 zu Leistungsmerkmalen

• Anhang XIII, Teil A: Leistungsbewertung und Leistungsstudien; Teil B: Post-Market Performance Follow-up (PMPF)

• MDCG-2022-2: Leitliniendokument, veröffentlicht am 27. Januar 2022, das die allgemeinen Grundsätze der klinischen Evidenz, den Leistungsbewertungsprozess, die Rolle des Risikomanagements, PEP, PER, kontinuierliche Aktualisierung usw. darlegt. (Öffentliche Gesundheit)