Leistungsbewertungsplan (PEP) gemäß EU-IVDR 2017/746

Einführung in die Leistungsbewertung unter der IVDR

Die Leistungsbewertung ist ein obligatorischer Bestandteil der Sicherstellung, dass ein In-vitro-Diagnostikum (IVD) die in der Verordnung festgelegten Sicherheits- und Leistungserwartungen erfüllt. Unter der IVDR müssen Hersteller nachweisen, dass ihr Produkt den angegebenen Zweck unter normalen Gebrauchsbedingungen erfüllt und dass es relevante Fragen zur Sicherheit, Genauigkeit und Zuverlässigkeit beantwortet. Dies beinhaltet den Nachweis von drei Säulen: wissenschaftliche Validität, analytische Leistung und klinische Leistung. (Ref: IVDR Artikel 56, Anhang XIII Teil A)

Rechtsgrundlage: Artikel- und Anhangsreferenzen

Einige der wichtigsten gesetzlichen Bestimmungen sind:

• Artikel 56 der IVDR: Legt fest, dass die Leistungsbewertung so geplant, durchgeführt und dokumentiert werden muss, dass der klinische Nachweis die Zweckbestimmung unterstützt. Sie schreibt auch eine kontinuierliche Aktualisierung während des gesamten Produktlebenszyklus vor.

• Anhang I, insbesondere Abschnitt 9: Detailliert die grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen (GSPR) in Bezug auf die Leistungsmerkmale (analytisch & klinisch), die erfüllt sein müssen.

• Anhang XIII, Teil A: Legt fest, was im PEP (Leistungsbewertungsplan) enthalten sein muss, einschließlich der Kriterien, Methoden, Merkmale, Analyten usw.

• MDCG-2022-2: Bietet Leitlinien zu den allgemeinen Grundsätzen des klinischen Nachweises – wie die wissenschaftliche Validität zu interpretieren ist, wie die Leistungsbewertung zu planen ist und wie mit der Leistungsnachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen umzugehen ist.

Bedeutung im IVD-Lebenszyklus und der CE-Kennzeichnung

• Der PEP ist vor dem Inverkehrbringen des Produkts unerlässlich: Er ist Teil der technischen Dokumentation, die von einer Benannten Stelle bewertet wird. Wenn der PEP Mängel oder fehlende Elemente aufweist, kann sich die CE-Kennzeichnung verzögern.

• Nach dem Markteintritt unterstützt der Plan die laufende Erfassung und Überprüfung von Daten (PMPF / PMS), um eine kontinuierliche Konformität und Sicherheit zu gewährleisten. Unter der IVDR müssen die Nachweise, insbesondere bei Produkten mit höherem Risiko (Klasse C & D), regelmäßig aktualisiert werden.

• Hilft beim Risikomanagement: Indem abgebildet wird, was fehlschlagen könnte (analytische oder klinische Leistung), und indem die Überwachung, Schadensminderungen oder Verbesserungen vorbereitet werden.

2. Was ist ein Leistungsbewertungsplan (PEP)?

Definition und Rolle

Ein Leistungsbewertungsplan ist ein dokumentierter Plan, der:

• die Zweckbestimmung des Produkts definiert (was es nachzuweisen oder zu messen beansprucht, in welcher Population, Umgebung usw.).

• identifiziert, welche Leistungsmerkmale (gemäß Anhang I Abschnitt 9) nachgewiesen werden müssen.

• die Methoden, statistischen Instrumente, Akzeptanzkriterien, Referenzmaterialien usw. festlegt, die zur Erbringung des Nachweises verwendet werden.

• Zeitpläne, Verantwortlichkeiten und die Art und Weise der Aktualisierungen festlegt.

Kurz gesagt ist er der Fahrplan dafür, wie Sie die unter der IVDR erforderlichen Nachweise (analytisch, klinisch, wissenschaftlich) erbringen.

Wann und warum er erforderlich ist

• Wann: Vor der Markteinführung als Teil der technischen Dokumentation vor dem Inverkehrbringen. Außerdem wird er während des Lebenszyklus des Produkts regelmäßig aktualisiert, insbesondere bei Produkten der Klassen C & D.

• Warum: Um die Konformität mit der IVDR, insbesondere den GSPR, sicherzustellen. Zudem soll sichergestellt werden, dass die Leistungsansprüche wissenschaftlich valide, zuverlässig, sicher und nützlich sind. Ohne einen ordnungsgemäßen PEP besteht das Risiko, dass das Produkt die regulatorischen Erwartungen nicht erfüllt oder die Benannte Stelle zusätzliche Daten anfordert.

Verhältnis zum Leistungsbewertungsbericht (PER)

• Der PEP legt das Fundament: was Sie planen zu tun, wie, wann und mit welchen Kriterien.

• Der PER ist das Ergebnis: Nach Durchführung der Arbeiten und Sammlung der Daten berichten Sie über Ihre Ergebnisse, ob das Produkt diese Kriterien erfüllt und über etwaige Einschränkungen. Er umfasst die Dokumentation von Literatur, Daten, Studiendesign, statistischen Methoden, Ergebnissen usw.

• Regulatorische Anforderung: Die IVDR schreibt vor, dass der PER Teil der technischen Dokumentation sein muss. Zudem muss der PER auf der Grundlage des PEP aktualisiert werden, sobald Post-Market-Daten vorliegen.

3. Regulatorische Anforderungen an den PEP: Aufteilung nach Artikeln

Hier sind die wichtigsten relevanten Artikel / Anhänge und was sie für den PEP vorschreiben:

4. Wissenschaftliche Validität: Planung und Dokumentation

Die wissenschaftliche Validität ist unter der IVDR definiert als der Nachweis, dass der Analyt oder Marker mit einem klinischen Zustand oder einem physiologischen Status im Zusammenhang steht. Dies ist von grundlegender Bedeutung.

Bei der Planung der Validitätsbewertung:

1. Literaturrecherche / Systematische Übersichtsarbeit. Identifizieren Sie bestehende, von Fachkollegen geprüfte Studien, Expertenkonsens, Meta-Analysen. Dokumentieren Sie die Methode: welche Datenbanken (z. B. PubMed, Embase), Suchstrategie, Ein- und Ausschlusskriterien, kritische Bewertung.

2. Identifizierung von Lücken. Was ist nicht bekannt: Spezifität, nicht abgedeckte Populationen, widersprüchliche Nachweise. Planen Sie bei Bedarf neue Studien.

3. Proof-of-Concept / Pilotdaten. Wenn der Analyt neuartig ist oder die Ansprüche ambitioniert sind, können kleine Studien den Zusammenhang belegen.

Fügen Sie zur Dokumentation im PER einen Bericht über die wissenschaftliche Validität bei, der all diese Punkte mit einer transparenten Methodik abdeckt. Anhang XIII der IVDR verlangt, dass dies dokumentiert wird.

5. Analytische Leistung: Parameter und Methoden

Die analytische Leistung bezieht sich darauf, wie gut das Produkt das misst, was es unter normalen (und manchmal unter Belastungs-) Bedingungen zu messen beansprucht. Zu den Komponenten gehören:

• Präzision: Wiederholbarkeit (gleicher Anwender, gleiches Instrument), Vergleichbarkeit (unterschiedliche Bedingungen).

• Genauigkeit / Richtigkeit: Vergleich mit Referenzmethoden.

• Nachweisgrenze (LOD) und Bestimmungsgrenze (LOQ).

• Linearität / Messbereich.

• Spezifität / Analytische Spezifität: Fähigkeit, falsch-positive Ergebnisse durch ähnliche Substanzen (Kreuzreaktivität) zu vermeiden.

• Interferenzen.

• Stabilität: von Reagenzien, Probenhandhabung usw.

• Methoden:

• Identifizieren Sie zertifizierte Referenzmaterialien / validierte Messverfahren, falls verfügbar. 

• Verwenden Sie eine angemessene Stichprobengröße; definieren Sie die statistische Analyse (z. B. Konfidenzintervalle, akzeptable Fehlermargen).

• Definieren Sie die Akzeptanzkriterien vorab: Welche Fehlertoleranzen sind akzeptabel, welche Leistungsschwellen müssen erreicht werden?

6. Klinische Leistung: Studiendesign und Ziele

Zweck: Nachzuweisen, dass das vom Produkt gelieferte Diagnoseergebnis mit dem klinischen Zustand in der Zielgruppe korreliert.

Wichtige Designelemente:

• Komparatoren: Goldstandard-Tests oder andere Diagnoseverfahren.

• Population und Umgebung: Demografie, Krankheitsprävalenz, Probenarten.

• Endpunkte: Sensitivität, Spezifität, prädiktive Werte, sofern relevant.

• Prospektiv vs. retrospektiv: was machbar und akzeptabel ist.

• Nutzung von Real-World-Evidence / Literatur: sofern gerechtfertigt (z. B. bei Produkten mit geringem Risiko oder bei schwierigen klinischen Studien). Muss gut dokumentiert sein.

• Ethische & Sicherheitsaspekte: Probenentnahme, Handhabung der Patienteneinwilligung, Gewährleistung eines minimalen Risikos.

7. Leistungsbewertungsstrategie: Kombinierter Ansatz

• Stellen Sie sicher, dass die wissenschaftliche Validität, die analytische und die klinische Leistung nicht isoliert betrachtet, sondern integriert werden. Beispielsweise kann eine klinische Leistungsstudie auch analytische Leistungsdaten unter Feldbedingungen liefern.

• Der Plan sollte eine Versionierung und Auslöser für Überprüfungen enthalten. Zum Beispiel, wenn neue Literatur erscheint, wenn Nutzerbeschwerden auf Leistungsprobleme hindeuten oder nach einem bestimmten Zeitraum (insbesondere bei Produkten der Klassen C & D schreibt die IVDR jährliche Aktualisierungen vor).

• Die Strategie sollte risikobasiert sein: höheres Risiko = strengere Nachweise; bei geringerem Risiko oder einfacheren Produkten können weniger oder auf Literatur basierende klinische Leistungsstudien gerechtfertigt sein.

8. Beziehung zwischen PEP, PER und PMS / PMPF

• PMS (Post Market Surveillance / Überwachung nach dem Inverkehrbringen) ist die Gesamtheit der Aktivitäten nach dem Markteintritt, um Informationen über Produktleistung, Sicherheit, Reklamationen usw. zu sammeln.

• PMPF (Post Market Performance Follow-Up / Leistungsnachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen) ist spezifischer: geplante Studien, Datenerhebung zur Verfolgung von Leistungsansprüchen, Überwachung der langfristigen Leistung, Erkennung von Performance-Drift.

• Daten aus PMS / PMPF fließen in die Aktualisierung des PEP (falls neue Risiken oder Erkenntnisse auftauchen) und in die Überarbeitung des PER (zur Abbildung des aktuellen Erkenntnisstands) ein.

• Bei Produkten der Klassen C & D verlangt die IVDR, dass der PER bei Bedarf mindestens jährlich aktualisiert wird.

9. Häufige Fehler und Best Practices bei der Erstellung eines PEP

Häufige Fehler

• Ausschluss negativer oder widersprüchlicher Daten – Der Ausschluss ungünstiger Literatur oder Studienergebnisse führt zu Verzerrungen und schwächt die nach Anhang XIII, Teil A erforderliche wissenschaftliche Validität.

• Unklare Akzeptanzkriterien – Die Verwendung von Begriffen wie „gute Sensitivität“ ohne definierte numerische Schwellenwerte erfüllt nicht die analytischen Anforderungen von Anhang I, Abschnitt 9.1(a).

• Ungenügend definierte Zweckbestimmung oder Population – Eine unvollständige oder vage Beschreibung kann dazu führen, dass die Studiendaten nicht mit der tatsächlichen Anwendung übereinstimmen, was zu einer Nichtkonformität führen kann (Ref: Artikel 56(1) und Anhang I, Abschnitt 20).

• Kein strukturierter Post-Market-Plan – Das Fehlen einer Strategie zur Leistungsnachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen (PMPF) und zur Überwachung verstößt gegen Anhang XIII, Teil B und die Artikel 78 bis 81.

• Fehlende Aktualisierung von Dokumenten – Wenn der PEP oder der Leistungsbewertungsbericht (PER) bei neuen Daten, Produktänderungen oder aktualisierten Normen nicht überarbeitet wird, verstößt dies gegen Artikel 56(6).

Best Practices

• Beziehen Sie alle relevanten Nachweise, ob positiv oder negativ, mit einer transparenten Begründung ein.

• Definieren Sie messbare, risikobasierte Akzeptanzkriterien für alle analytischen und klinischen Parameter.

• Stimmen Sie den PEP mit der Risikomanagementakte ab und weisen Sie klare Verantwortlichkeiten für PMS/PMPF-Aktivitäten zu.

• Pflegen Sie eine Versionskontrolle und aktualisieren Sie den PEP und den PER zeitnah, um neue Erkenntnisse oder regulatorische Änderungen zu berücksichtigen.

10. Vorlagen und Checklisten für die Erstellung des PEP

Produktbeschreibung und Zweckbestimmung

• Geben Sie eine detaillierte Beschreibung des In-vitro-Diagnostikums an, einschließlich seines Handelsnamens, der Modell- oder Katalognummer und einer präzisen Angabe der Zweckbestimmung.

•  In diesem Abschnitt müssen auch der medizinische Zustand, die klinischen Indikationen und das Anwenderprofil (professionell, Point-of-Care oder zur Eigenanwendung) angegeben werden. Fügen Sie die beanspruchten Leistungsmerkmale, Einschränkungen und Kontraindikationen gemäß den Anforderungen von Anhang I, Abschnitt 20 bei.

Zielpopulation und Anwendungsumgebung

• Definieren Sie die Zielpopulation (z. B. Altersspanne, Krankheitsstatus und relevante demografische Faktoren) und die vorgesehene Anwendungsumgebung (z. B. Labor, klinische Umgebung, häusliche Umgebung).

• Identifizieren Sie die zu verwendenden Probenarten und beschreiben Sie alle spezifischen Bedingungen für die Probenentnahme, den Transport und die Lagerung.

Definition der Analyten oder Marker

• Geben Sie eine klare und wissenschaftlich fundierte Beschreibung jedes Analyten oder Markers an, den das Produkt nachweisen oder messen soll.

• Weisen Sie die klinische Relevanz dieser Analyten oder Marker gemäß Artikel 2(38) und Anhang XIII, Teil A nach.

Referenzmaterialien und messtechnische Rückführbarkeit

• Listen Sie Referenzmaterialien, Referenzmessverfahren und Normen auf, die zur Gewährleistung der messtechnischen Rückführbarkeit verwendet werden.

• Legen Sie fest, wie die Rückführbarkeit auf geeignete Referenznormen aufrechterhalten wird, wie in Anhang I, Abschnitt 9.1(a) gefordert.

Stand der Technik und relevante Normen

• Fassen Sie den aktuellen Stand der Technik für den vorgesehenen diagnostischen Zweck zusammen, einschließlich anerkannter wissenschaftlicher und klinischer Leitlinien, harmonisierter Normen und gemeinsamer Spezifikationen.

• Identifizieren Sie Vergleichsprodukte oder -technologien, die für Vergleichszwecke bei analytischen und klinischen Leistungsbewertungen herangezogen werden sollen.

Analytischer Leistungsplan

Identifizieren Sie alle für das Produkt relevanten Parameter der analytischen Leistung und stellen Sie detaillierte Protokolle für deren Bewertung bereit, einschließlich:

• Genauigkeit und Richtigkeit

• Präzision (Wiederholbarkeit und Vergleichbarkeit)

• Analytische Sensitivität und Spezifität

• Nachweisgrenze (LOD) und Bestimmunggrenze (LOQ)

• Linearität und Messbereich

• Potenzielle Interferenzen und Kreuzreaktivität

• Legen Sie für jeden Parameter das Studiendesign, die statistischen Methoden, die Akzeptanzkriterien und die Referenzmessverfahren fest. Dieser Abschnitt sollte mit Anhang I, Abschnitt 9 und Anhang XIII, Teil A übereinstimmen.

Klinischer Leistungsplan

• Beschreiben Sie die Methodik zum Nachweis der klinischen Leistung, die klinische Leistungsstudien, Literaturrecherchen oder Real-World-Evidence umfassen kann.

• Geben Sie detaillierte Informationen zu Studiendesign, vorgesehenen klinischen Endpunkten, Vergleichsmethoden, Begründung der Stichprobengröße, Ein- und Ausschlusskriterien sowie ethischen Erwägungen gemäß Artikel 57 und Anhang XIII, Teil A an.

Nutzen-Risiko-Bewertung und Abstimmung mit dem Risikomanagement

• Fassen Sie die Nutzen-Risiko-Bewertung für das Produkt zusammen und integrieren Sie den in ISO 14971 definierten und in Anhang I, Abschnitt 3 geforderten Risikomanagementprozess.

• Dokumentieren Sie, wie die Risikomanagementakte mit dem PEP interagiert und diesen unterstützt.

Zeitpläne, Meilensteine und Verantwortlichkeiten

• Stellen Sie einen Zeitplan für die geplanten Aktivitäten bereit, einschließlich der Start- und Fertigstellungstermine für jede Phase der Leistungsbewertung.

• Weisen Sie benannten Personen oder Funktionen Verantwortlichkeiten zu, um die Rechenschaftspflicht und Rückverfolgbarkeit während des gesamten Prozesses zu gewährleisten.

Überwachung nach dem Inverkehrbringen (PMS) und Leistungsnachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen (PMPF)

• Definieren Sie die Strategie zur Erfassung und Bewertung von Post-Market-Daten, um die kontinuierliche Sicherheit und Leistung des Produkts zu bestätigen.

• Beschreiben Sie, wie Erkenntnisse aus PMS und PMPF in periodische Aktualisierungen des PEP und des Leistungsbewertungsberichts (PER) integriert werden, wie in Anhang XIII, Teil B und den Artikeln 56 und 78–81 gefordert.

Versionskontrolle und Änderungsmangement für Dokumente

• Richten Sie ein Versionskontrollsystem ein, um Aktualisierungen des PEP zu verfolgen.

• Fügen Sie ein Änderungsprotokoll bei, in dem der Grund für jede Überarbeitung, das Datum der Implementierung sowie die verantwortliche Person oder Abteilung dokumentiert sind.

11. FAQs zum Leistungsbewertungsplan unter der IVDR

Benötigt jedes IVD-Produkt einen PEP?
Ja. Die IVDR schreibt vor, dass für alle IVDs, sofern sie nicht ganz ausdrücklich davon ausgenommen sind (falls überhaupt), eine Leistungsbewertung durchgeführt werden muss. Der Hersteller muss einen PEP als Teil der technischen Dokumentation erstellen.

Wie oft sollte der PEP / PER aktualisiert werden?

• Für IVDs der Klassen C & D: Der PER muss mindestens jährlich aktualisiert werden und immer dann, wenn neue Daten (Post-Market, PMPF) auftauchen, die sich auf die Leistung oder Sicherheit auswirken.

• Für geringeres Risiko: Aktualisierungen bei bestimmten Auslösern (neue Nachweise, Änderungen des Stands der Technik, Änderungen der Zweckbestimmung oder festgestellte Leistungsprobleme).

Ist ein PER immer obligatorisch?
Ja. Der Leistungsbewertungsbericht ist erforderlich und Teil der technischen Dokumentation. Selbst wenn man sich auf Literatur oder andere indirekte Daten stützt, muss der PER Begründungen, Methoden, Ergebnisse und Einschränkungen enthalten. 

12. Fazit

• Der PEP ist von zentraler Bedeutung für die IVDR-Konformität: Mit ihm zeigt der Hersteller, dass er versteht, welche Leistung erforderlich ist, wie diese gemessen wird und wie sie über die Zeit aufrechterhalten wird.

• Ein solider PEP, gefolgt von einem ordnungsgemäß durchgeführten PER und einer starken PMS / PMPF, macht die behördliche Überprüfung reibungsloser und verringert das Risiko einer Nichtkonformität.

• Trends, die im Auge zu behalten sind: stärkere Abhängigkeit von Real-World-Evidence, detailliertere Leitlinien von benannten Stellen / standardisierte gemeinsame Spezifikationen, sich entwickelnde Normen (analytisch & klinisch), stärkere Betonung der Rückführbarkeit und Reproduzierbarkeit von Ergebnissen.

Wichtige Referenzen

• IVDR (EU) 2017/746, insbesondere:

• Artikel 56: Leistungsbewertung und klinischer Nachweis

• Artikel 57: Allgemeine Anforderungen an Leistungsstudien 

• Anhang I: Allgemeine Sicherheits- und Leistungsanforderungen (GSPR), z. B. Abschnitt 9 zu Leistungsmerkmalen

• Anhang XIII, Teil A: Leistungsbewertung und Leistungsstudien; Teil B: Leistungsnachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen (PMPF)

• MDCG‑2022‑2: Am 27. Januar 2022 veröffentlichtes Leitdokument, das die allgemeinen Grundsätze des klinischen Nachweises, den Leistungsbewertungsprozess, die Rolle des Risikomanagements, PEP, PER, die kontinuierliche Aktualisierung usw. darlegt. (Öffentliche Gesundheit)