Introduzione
Il Regolamento UE sui dispositivi medico-diagnostici in vitro (IVDR) 2017/746 stabilisce un quadro normativo robusto per garantire la sicurezza e le prestazioni dei dispositivi medico-diagnostici in vitro (IVD) prima che vengano immessi sul mercato dell'UE. Uno dei pilastri fondamentali di questo quadro è la dimostrazione delle prestazioni, che consiste in:
Validità Scientifica
Prestazioni Analitiche
Prestazioni Cliniche
Ai sensi dell'Articolo 2(40), le prestazioni analitiche sono definite come:
“La capacità di un dispositivo di rilevare o misurare correttamente un particolare analita.”
Ai sensi dell'IVDR, la valutazione delle prestazioni è il processo continuo che unisce validità scientifica, prestazioni analitiche e (ove applicabile) prestazioni cliniche per dimostrare la conformità ai Requisiti Generali di Sicurezza e Prestazione (GSPR). Le prestazioni analitiche devono essere dimostrate e documentate come parte della Valutazione delle Prestazioni (Articolo 56 e Allegato XIII).
Ambito delle Prestazioni Analitiche: Dove l'IVDR Richiede le Prove
Sezioni Rilevanti nell'IVDR
Allegato I, Capitolo II, Sezione 9.1: Elenca le caratteristiche che devono essere trattate.
Allegato II, Sezione 6.1: Specifica quali prove devono essere documentate.
Allegato XIII: Descrive i requisiti per la Relazione sulla Valutazione delle Prestazioni (PER), che deve integrare i dati analitici.
Definizione delle Prestazioni Analitiche: Parametri Chiave
Il GSPR 9.1(a) elenca i principali parametri analitici: sensibilità analitica, specificità analitica, veridicità (bias), precisione (ripetibilità/riproducibilità), accuratezza (da veridicità + precisione), LoD, LoQ, intervallo di misurazione, linearità, cut-off; oltre ai criteri per la raccolta/gestione dei campioni e il controllo delle interferenze/reazioni crociate.
Accuratezza: Veridicità e Precisione
Veridicità (bias): Fornire dati che stabiliscano la vicinanza a un riferimento (ove esistano materiali/metodi di riferimento certificati).
Precisione: Descrivere gli studi di ripetibilità e riproducibilità (disegno, replicati, fattori come operatori/strumenti/lotti).
Sensibilità Analitica e Specificità Analitica
Sensibilità analitica: Disegno dello studio, campione/matrice, livelli di analita, numero di replicati e approccio di calcolo.
Specificità analitica: Studi di interferenza e reattività crociata che coprono sostanze endogene/esogene; includere sostanza/concentrazione, tipo di campione, livello di analita e risultati.
Linearità e Intervallo di Misurazione
Fornire la valutazione della linearità (o adattamento alternativo) e l'intervallo di misurazione (incluso il LoD). Documentare il tipo di campione, i replicati, la matrice, i livelli di analita, come sono stati stabiliti i livelli; notare qualsiasi effetto gancio (hook effect) ad alte dosi e la relativa mitigazione.
Limite del Bianco (LoB), Limite di Rilevabilità (LoD) e Limite di Quantificazione (LoQ)
LoB: Il segnale di fondo più elevato (in assenza di analita) → definisce la soglia al di sopra della quale può verificarsi la rilevazione, necessaria per stabilire la soglia di rilevamento; fase precedente al LoD.
LoD: Da includere nella sezione relativa all'intervallo di misurazione con un metodo per stabilire la capacità di rilevazione.
LoQ: Caratteristica richiesta ai sensi del GSPR 9.1(a); mostrare la concentrazione più bassa che può essere quantificata con precisione/accuratezza accettabili (metodologia giustificata).
Determinazione del Cut-off
Sintetizzare i dati analitici e il disegno dello studio utilizzati per stabilire il cut-off del saggio: popolazione/i studiata/e, metodo di caratterizzazione del campione e metodi statistici (ad es., ROC) inclusa l'eventuale zona grigia/equivoca.
Robustezza e Stabilità
Robustezza: Pur non essendo esplicitamente nominata come sottosezione a sé stante, l'IVDR prevede prestazioni nelle condizioni d'uso previste e il controllo delle interferenze; la progettazione/fabbricazione deve garantire che le caratteristiche e le prestazioni rimangano idonee durante l'intero utilizzo (vedere GSPR 9.1 e relative disposizioni di progettazione). Considerare piccole variazioni deliberate (ad es., tempo, temperatura, operatori) negli studi analitici per mostrare la resilienza.
Stabilità (escluso il campione): Fornire la stabilità della durata di conservazione, dell'uso (in-use) e del trasporto:
Durata di conservazione: almeno tre lotti; inizialmente è consentita quella accelerata, ma deve essere seguita da dati in tempo reale; includere protocollo, criteri di accettazione, intervalli e conclusioni.
In uso (in-use): fiala aperta/a bordo (un lotto che riflette l'uso di routine); includere la stabilità di calibrazione se dichiarata.
Trasporto: condizioni reali e/o simulate; includere protocollo, metodo per la simulazione e condizioni raccomandate.
Struttura di una Relazione sulle Prestazioni Analitiche
Ai sensi dell'Allegato XIII Parte A, le prestazioni analitiche devono essere dimostrate e documentate in una Relazione sulle Prestazioni Analitiche (APR), che è uno dei componenti richiesti (insieme a SVR e CPR) che alimentano la Relazione sulla Valutazione delle Prestazioni (PER) inclusa nella documentazione tecnica (Allegato II/Sezione 6).
Disegni di Studio per Dimostrare la Conformità
Progettare gli studi analitici in base alla destinazione d'uso e ai rischi del dispositivo. I requisiti del Piano dello Studio delle Prestazioni Cliniche (CPSP) elencano gli elementi centrali di progettazione (destinazione d'uso, utilizzatore, calibrazione/controllo, disegno statistico, minimizzazione del bias). Sebbene il CPSP si rivolga alle prestazioni cliniche, l'Allegato XIII richiede per impostazione predefinita che anche le prestazioni analitiche siano generate tramite studi di prestazioni analitiche, fatte salve eccezioni giustificate per marcatori innovativi.
Integrazione delle Prestazioni Analitiche e Cliniche
I fabbricanti devono valutare congiuntamente validità scientifica, prestazioni analitiche e prestazioni cliniche per generare evidenze cliniche; le conclusioni sono raccolte nella PER e aggiornate tramite PMPF/PMS durante tutto il ciclo di vita.
Documentazione e Strategia di Presentazione
Includere nella documentazione tecnica (Allegato II):
Caratteristiche delle prestazioni analitiche e documentazione dettagliata (Sezione 6.1.2), tracciabilità metrologica (9.3), interferenze, intervallo di misurazione/LoD e cut-off del saggio; includere l'APR e la PER.
Pacchetti di stabilità (Sezione 6.3).
Garantire che le istruzioni per l'uso (IFU) includano le caratteristiche analitiche chiave (Allegato I/20.4(w)).
La PER, contenente SVR/APR/CPR, è parte della documentazione tecnica e deve essere mantenuta aggiornata tramite PMS/PMPF.
Linee Guida per i Fabbricanti
Mappare ciascuna caratteristica del GSPR 9.1(a) con le evidenze degli studi; giustificare qualsiasi omissione.
Garantire la tracciabilità metrologica dei calibratori/controlli a riferimenti di ordine superiore, ove disponibili.
Utilizzare le linee guida MDCG per inquadrare le aspettative sulle prove, l'aggregazione nella PER e gli aggiornamenti del ciclo di vita (MDCG 2022-2 principi generali; MDCG 2025-5 sull'ambito degli studi analitici e il collegamento ai GSPR).
Conclusione
Le prestazioni analitiche sono centrali per la conformità all'IVDR: sono esplicitamente elencate nel GSPR 9.1(a), devono essere provate attraverso studi analitici, documentate nell'APR e integrate nella PER. Le prestazioni analitiche costituiscono una pietra miliare della conformità all'IVDR. Forniscono una prova obiettiva che un IVD è in grado di rilevare o misurare un analita con il grado di affidabilità richiesto. Ciascun parametro analitico deve essere valutato mediante metodi convalidati e integrato nel fascicolo tecnico e nella valutazione delle prestazioni del dispositivo.
Allineandosi ai requisiti dell'Allegato I e dell'Allegato II, i fabbricanti possono garantire che i loro dispositivi IVD siano sicuri, efficaci e idonei alla marcatura CE ai sensi dell'IVDR 2017/746.
La PER è un documento vivo, aggiornato con i dati PMPF/PMS per mantenere la conformità durante tutto il ciclo di vita del dispositivo.
Riferimento rapido: dove guardare nell'IVDR
Articolo 56 (Valutazione delle prestazioni e prove cliniche).
Allegato I, Capitolo II, 9.1(a) (Parametri delle prestazioni analitiche).
Allegato II, Sezione 6.1.2 (Dettaglio delle prestazioni analitiche incluse veridicità, precisione, sensibilità/specificità, intervallo di misurazione/linearità, LoD, cut-off).
Allegato II, Sezione 6.3 (Studi di stabilità).
Allegato XIII, Parte A (Struttura di APR/CPR/SVR e PER; requisiti per la dimostrazione). Allegato I, 9.3 (Tracciabilità metrologica).
Riferimenti
MDCG 2022-2 Guida sui principi generali delle evidenze cliniche per i dispositivi medico-diagnostici in vitro (IVD) - Link