Requisiti delle prestazioni analitiche IVDR: una guida pratica per i produttori di IVD

Il Regolamento (UE) 2017/746 relativo ai dispositivi medico-diagnostici in vitro (IVDR) fornisce un quadro normativo efficiente che garantisce la sicurezza e le prestazioni dei dispositivi in vitro prima della loro commercializzazione nell'Unione Europea. I quattro pilastri di tale quadro normativo includono la dimostrazione delle prestazioni, che comprende i seguenti elementi:

1. Validità scientifica

2. Prestazioni analitiche

3. Prestazioni cliniche

Ai sensi dell'articolo 2, punto 40, per prestazione analitica si intende:

“La capacità di un dispositivo di rilevare o misurare correttamente un determinato analita.”

La valutazione delle prestazioni ai sensi dell'IVDR è un'attività continua volta a integrare la validità scientifica e le prestazioni analitiche, nonché le prestazioni cliniche ove pertinenti, in un insieme coerente al fine di dimostrare la conformità ai GSPR. Le prestazioni analitiche devono essere dimostrate e documentate come parte della valutazione delle prestazioni (articolo 56 e allegato XIII).

Ambito delle prestazioni analitiche: dove sono richieste prove dall'IVDR

Articoli pertinenti dell'IVDR:

• Allegato I, capitolo II, sezione 9.1 dell'IVDR: descrive dettagliatamente le caratteristiche che devono essere trattate.

• Allegato II, sezione 6.1 dell'IVDR: delinea le prove necessarie.

• Allegato XIII dell'IVDR: definisce i requisiti per il PER.

Definizione delle caratteristiche delle prestazioni analitiche: parametri importanti

I parametri descritti nel GSPR 9.1(a) comprendono la sensibilità analitica, la specificità analitica, la veridicità (bias), la precisione (ripetibilità e riproducibilità), l'accuratezza (derivante dalla combinazione di veridicità e precisione), il limite di rilevabilità (LoD), il limite di quantificazione (LoQ), l'intervallo di misurazione, la linearità, il valore di cut off

Accuratezza: veridicità e precisione

• Veridicità (bias): fornire dati che dimostrino la vicinanza al valore di riferimento (laddove siano disponibili materiali o metodi di riferimento certificati).

• Precisione: descrivere gli esperimenti di ripetibilità e riproducibilità (progettazione, repliche, fattori di influenza come operatori, strumenti o lotti).

Sensibilità analitica e specificità analitica

Sensibilità analitica

• Progettazione dello studio, matrice del campione, concentrazioni dell'analita, numero di repliche e metodo di analisi.

Specificità analitica

• Interferenze e reazioni crociate per sostanze endogene ed esogene. Sostanza, concentrazione, tipo di campione, concentrazione dell'analita e risultati ottenuti.

Linearità e intervallo di misurazione

Descrivere la valutazione della linearità (o l'adeguatezza di un modello alternativo) e l'intervallo di misurazione (compreso il limite di rilevabilità). Includere il tipo di campione, il numero di repliche, la matrice, le concentrazioni dell'analita, il metodo per stabilire le concentrazioni dell'analita e l'effetto gancio ad alte dosi, se presente.

Limite del bianco (LoB), limite di rilevabilità (LoD) e limite di quantificazione (LoQ)

• LoB: risposta massima del fondo (in assenza di analita) che stabilisce il limite oltre il quale la rilevazione è possibile, essenziale per definire il limite di rilevabilità, prima del LoD.

• LoD: da aggiungere alla descrizione dell'intervallo di misurazione insieme alla metodologia utilizzata per determinare la capacità di rilevamento.

• LoQ: attributo obbligatorio ai sensi del GSPR 9.1(a); indicare la concentrazione più bassa in grado di essere quantificata con precisione e accuratezza adeguate, supportandola con la relativa metodologia.

Determinazione del cut off

Riassumere l'analisi dei dati e la progettazione degli studi utilizzati per stabilire il valore di cut off del saggio: popolazioni studiate, approccio di caratterizzazione dei campioni e statistiche applicate (ad esempio, curve ROC), incluse le zone grigie o equivoche, se applicabili.

Robustezza e stabilità

• Robustezza: sebbene non sia formalmente indicata come sezione separata, l'IVDR richiede la robustezza delle prestazioni nelle condizioni d'uso previste e la gestione delle interferenze; la progettazione e la fabbricazione dovrebbero garantire che le proprietà e le prestazioni siano adeguate durante l'intero ciclo di vita (fare riferimento al GSPR 9.1 e ai criteri di progettazione associati). Assicurarsi di considerare le piccole differenze controllate, come tempo, temperatura e operatori, nella propria analisi.

Stabilità (escluso il campione): fornire la stabilità a magazzino, in uso e di spedizione:

• Stabilità a magazzino: almeno tre lotti; studi accelerati, accettabili inizialmente ma da integrare successivamente con dati reali; includere protocollo di prova, criteri di accettazione, intervalli temporali e conclusioni.

• In uso: flacone aperto o a bordo dello strumento (un lotto); includere la stabilità di calibrazione se indicata.

• Spedizione: condizioni reali o simulate; includere il protocollo di prova e le condizioni simulate.

Struttura della relazione sulle prestazioni analitiche

Come specificato nell'allegato XIII, parte A, le prestazioni dell'analisi devono essere dimostrate e comprovate mediante una relazione sulle prestazioni analitiche (APR), che rappresenta uno dei documenti necessari, insieme alla relazione sulla validità scientifica (SVR) e alla relazione sulle prestazioni cliniche (CPR), che costituiscono la relazione sulla valutazione delle prestazioni (PER).

Disegni dello studio per dimostrare la conformità

Progettare studi di analisi basati sulla destinazione d'uso e sui rischi del dispositivo medico. I criteri di progettazione CPSP delineano tutti i componenti essenziali del progetto (destinazione d'uso, utilizzatore, calibrazione o controllo, disegno statistico, minimizzazione dei bias). Sebbene il CPSP si concentri sulle prestazioni cliniche, gli studi di prestazione analitica sono anch'essi un requisito per la definizione delle prestazioni analitiche secondo l'allegato XIII.

Integrazione tra prestazioni analitiche e prestazioni cliniche

Le prestazioni analitiche e le prestazioni cliniche devono essere valutate dai fabbricanti per ottenere evidenze cliniche; tutto questo viene effettuato tramite la PER e perfezionato attraverso le attività di PMPF e PMS.

Documentazione e approccio per la presentazione

Da includere nella documentazione tecnica (allegato II):

• Caratteristiche delle prestazioni analitiche unitamente alle relative prove (sezione 6.1.2), riferibilità metrologica (9.3), interferenze, intervallo di misurazione con LoD e valore di cut off; inclusione di APR e PER.

• Studi di stabilità (sezione 6.3).

• Istruzioni per l'uso (IFU) contenenti le principali caratteristiche delle prestazioni analitiche (allegato I, punto 20.4, lettera w).

• La PER, che include SVR, APR e CPR, fa parte della documentazione tecnica e deve essere mantenuta aggiornata tramite PMS e PMPF.

Buone pratiche per i fabbricanti

• Associare le caratteristiche del GSPR 9.1(a) alle prove derivanti dallo studio; spiegare le eventuali esclusioni.

• Garantire che i calibratori e i controlli presentino una riferibilità metrologica a standard di ordine superiore, ove possibile.

• Seguire le linee guida del MDCG per definire le esigenze di documentazione, il consolidamento nella PER e l'aggiornamento del ciclo di vita (MDCG 2022-2 per i principi generali; MDCG 2025-5 per l'ambito degli studi analitici e la relazione con i GSP).

Conclusione

L'importanza delle prestazioni del dispositivo IVD non può essere sopravvalutata. Esse rientrano infatti nel GSPR 9.1(a) e devono essere comprovate dalle prove degli studi analitici e documentate nell'APR e nella PER. Le prestazioni del dispositivo IVD sono fondamentali per dimostrare la conformità ai requisiti dell'IVDR. Le prestazioni proveranno in modo obiettivo che il dispositivo IVD ha la capacità di rilevare o quantificare l'analita ai livelli di prestazione previsti.

• Conformandosi alle disposizioni dell'allegato I e dell'allegato II, i dispositivi IVD saranno sicuri ed efficaci, potendo così fregiarsi della marcatura CE ai sensi dell'IVDR 2017/746.

• La PER è un documento dinamico che viene continuamente aggiornato utilizzando le informazioni provenienti da PMPF e PMS.

Riferimento rapido: dove guardare nell'IVDR

• Articolo 56 (Valutazione delle prestazioni e prove cliniche).

• Allegato I, capitolo II, 9.1(a) (Parametri delle prestazioni analitiche).

• Allegato II, sezione 6.1.2 (Dettagli sulle prestazioni analitiche tra cui veridicità, precisione, sensibilità e specificità, intervallo di misurazione e linearità, LoD, cut off).

• Allegato II, sezione 6.3 (Studi di stabilità).

• Allegato XIII, parte A (Struttura di APR, CPR, SVR e PER; requisiti di dimostrazione). Allegato I, 9.3 (Riferibilità metrologica).