Introduzione

Il Regolamento (UE) 2017/746 sui dispositivi medico-diagnostici in vitro (IVDR) stabilisce un solido quadro normativo per garantire la sicurezza e le prestazioni dei dispositivi diagnostici in vitro (IVD) prima della loro immissione sul mercato dell'UE. Uno dei pilastri fondamentali di questo quadro è la dimostrazione delle prestazioni, che consiste in:

• Validità scientifica

• Prestazione analitica

• Prestazione clinica

Ai sensi dell'articolo 2(40), la prestazione analitica è definita come:

“La capacità di un dispositivo di rilevare o misurare correttamente un particolare analita.”

Ai sensi dell'IVDR, la valutazione delle prestazioni è il processo continuo che riunisce validità scientifica, prestazione analitica e, ove applicabile, prestazione clinica per dimostrare la conformità ai Requisiti generali di sicurezza e prestazione (GSPR). La prestazione analitica deve essere dimostrata e documentata come parte della valutazione delle prestazioni (articolo 56 e allegato XIII).

Ambito della prestazione analitica: dove l'IVDR richiede evidenze

 Sezioni pertinenti nell'IVDR

• Allegato I, capitolo II, sezione 9.1: elenca le caratteristiche che devono essere affrontate.

• Allegato II, sezione 6.1: specifica quali evidenze devono essere documentate.

• Allegato XIII: descrive i requisiti per la Relazione di valutazione delle prestazioni (PER), che deve integrare i dati analitici.

Definizione della prestazione analitica: parametri chiave

GSPR 9.1(a) elenca i principali parametri analitici: sensibilità analitica, specificità analitica, esattezza (bias), precisione (ripetibilità/riproducibilità), accuratezza (da esattezza + precisione), LoD, LoQ, intervallo di misura, linearità, cut-off; oltre a criteri per la raccolta/gestione del campione e il controllo delle interferenze/reattività crociate.

Accuratezza: esattezza e precisione

• Esattezza (bias): fornire dati che dimostrino la vicinanza a un riferimento (ove esistano materiali/metodi di riferimento certificati).

• Precisione: descrivere gli studi di ripetibilità e riproducibilità (progetto, replicati, fattori come operatori/strumenti/lotti).

Sensibilità analitica e specificità analitica

• Sensibilità analitica: progettazione dello studio, campione/matrice, livelli dell'analita, numero di replicati e approccio di calcolo.

• Specificità analitica: studi di interferenza e reattività crociata che coprano sostanze endogene/esogene; includere sostanza/concentrazione, tipo di campione, livello dell'analita e risultati.

Linearità e intervallo di misura

Fornire la valutazione di linearità (o un adattamento alternativo) e l'intervallo di misura (incluso il LoD). Documentare tipo di campione, replicati, matrice, livelli dell'analita, come sono stati stabiliti i livelli; segnalare eventuale effetto hook ad alte dosi e la sua mitigazione.

 limite del bianco (LoB), limite di rilevazione (LoD) e limite di quantificazione (LoQ)

• LoB: segnale di fondo più elevato (senza analita) → definisce la soglia oltre la quale può verificarsi la rilevazione; necessario per impostare la soglia di rilevazione; passaggio precedente al LoD.

• LoD: includere nella sezione dell'intervallo di misura con un metodo per stabilire la capacità di rilevazione.

• LoQ: caratteristica richiesta ai sensi del GSPR 9.1(a); mostrare la concentrazione più bassa che può essere quantificata con precisione/accuratezza accettabili (metodologia giustificata).

Determinazione del cut-off

Riassumere i dati analitici e il disegno dello studio usati per impostare il cut-off del saggio: popolazione/i studiata/e, metodo di caratterizzazione del campione e metodi statistici (ad es. ROC), incluse eventuali zone grigie/equivoche.

Robustezza e stabilità

Robustezza: sebbene non sia nominata esplicitamente come sottosezione autonoma, l'IVDR si aspetta prestazioni nelle condizioni previste e controllo delle interferenze; progettazione/produzione devono garantire che le caratteristiche e le prestazioni rimangano idonee per tutta la durata d'uso (vedere GSPR 9.1 e le pertinenti disposizioni di progettazione). Considerare piccole variazioni deliberate (ad es. tempo, temperatura, operatori) negli studi analitici per dimostrare la resilienza.

Stabilità (escluso il campione): fornire shelf-life, in uso e stabilità di spedizione:

• Shelf-life: almeno tre lotti; è consentito inizialmente l'accelerato, ma deve essere seguito da dati in tempo reale; includere protocollo, criteri di accettazione, intervalli e conclusioni.

• In uso: flacone aperto/on-board (un lotto che rispecchi l'uso routinario); includere la stabilità della calibrazione se dichiarata.

• Spedizione: condizioni reali e/o simulate; includere protocollo, metodo di simulazione e condizioni raccomandate

Struttura di un rapporto di prestazione analitica

Ai sensi dell'allegato XIII, parte A, la prestazione analitica deve essere dimostrata e documentata in un Rapporto di prestazione analitica (APR), che è uno dei componenti richiesti (insieme a SVR e CPR) che confluiscono nella Relazione di valutazione delle prestazioni (PER) inclusa nella documentazione tecnica (allegato II/sezione 6). 

Progetti di studio per dimostrare la conformità

Progettare gli studi analitici in base alla destinazione d'uso e ai rischi del dispositivo. I requisiti del Clinical Performance Study Plan (CPSP) elencano gli elementi essenziali del progetto (destinazione d'uso, utilizzatore, calibrazione/controllo, disegno statistico, minimizzazione del bias). Sebbene il CPSP riguardi la prestazione clinica, l'allegato XIII richiede anche che la prestazione analitica sia generata, per impostazione predefinita, tramite studi di prestazione analitica, con eccezioni giustificate per i marcatori nuovi.

Integrazione delle prestazioni analitiche e cliniche

I fabbricanti devono valutare insieme validità scientifica, prestazione analitica e prestazione clinica per generare evidenze cliniche; le conclusioni sono raccolte nel PER e aggiornate tramite PMPF/PMS per tutto il ciclo di vita.

Strategia di documentazione e presentazione

Includere nella documentazione tecnica (allegato II):

• Caratteristiche di prestazione analitica e giustificazione dettagliata (sezione 6.1.2), tracciabilità metrologica (9.3), interferenze, intervallo di misura/LoD e cut-off del saggio; includere l'APR e il PER.

• Pacchetti di stabilità (sezione 6.3).

• Garantire che le istruzioni per l'uso (IFU) includano le principali caratteristiche analitiche (allegato I/20.4(w)).

• Il PER, contenente SVR/APR/CPR, è parte della documentazione tecnica e deve essere mantenuto aggiornato tramite PMS/PMPF.

Migliori pratiche per i fabbricanti

• Associare ogni caratteristica GSPR 9.1(a) alle evidenze dello studio; giustificare eventuali omissioni.

• Garantire la tracciabilità metrologica di calibratori/controlli a riferimenti di ordine superiore, ove disponibili

• Utilizzare le linee guida MDCG per definire le aspettative sulle evidenze, l'aggregazione nel PER e gli aggiornamenti nel ciclo di vita (principi generali MDCG 2022-2; MDCG 2025-5 sull'ambito degli studi analitici e sul collegamento ai GSPR).

Conclusione 

La prestazione analitica è centrale per la conformità all'IVDR: è esplicitamente indicata nel GSPR 9.1(a), deve essere dimostrata tramite studi analitici e deve essere documentata nell'APR e confluita nel PER. La prestazione analitica è un pilastro della conformità IVDR. Fornisce una prova oggettiva che un IVD può rilevare o misurare un analita con il grado di affidabilità richiesto. Ogni parametro analitico deve essere valutato tramite metodi convalidati e integrato nel fascicolo tecnico del dispositivo e nella valutazione delle prestazioni.

• Allineandosi ai requisiti degli allegati I e II, i fabbricanti possono garantire che i loro dispositivi IVD siano sicuri, efficaci e idonei alla marcatura CE ai sensi dell'IVDR 2017/746.

• Il PER è una documentazione dinamica, aggiornata con i dati PMPF/PMS per mantenere la conformità durante il ciclo di vita del dispositivo.
  
  

Riferimento rapido: dove cercare nell'IVDR

• Articolo 56 (valutazione delle prestazioni e evidenze cliniche).

• Allegato I, capitolo II, 9.1(a) (parametri di prestazione analitica).

• Allegato II, sezione 6.1.2 (dettagli sulla prestazione analitica incl. esattezza, precisione, sensibilità/specificità, intervallo di misura/linearità, LoD, cut-off).

• Allegato II, sezione 6.3 (studi di stabilità).

• Allegato XIII, parte A (struttura APR/CPR/SVR e PER; requisiti di dimostrazione). Allegato I, 9.3 (tracciabilità metrologica). 

Riferimenti

1. Guida MDCG 2022-2 sui principi generali delle evidenze cliniche per i dispositivi medico-diagnostici in vitro (IVD) - Collegamento

2. . REGOLAMENTO (UE) 2017/746