Piano di valutazione delle prestazioni (PEP) ai sensi del regolamento UE IVDR 2017/746

1. Introduzione alla valutazione delle prestazioni ai sensi dell'IVDR

Il processo di valutazione delle prestazioni è uno dei requisiti che garantiscono che un dispositivo diagnostico in vitro (IVD) soddisfi i requisiti di sicurezza e prestazione del regolamento. Secondo l'IVDR, il fabbricante deve dimostrare che il dispositivo si comporta in conformità con la destinazione d'uso dichiarata e risponde a tutte le questioni pertinenti relative alla sicurezza e alle prestazioni. Questo processo si basa su tre pilastri principali: validità scientifica, prestazioni analitiche e prestazioni cliniche. (Rif: Articolo 56 dell'IVDR, Allegato XIII Parte A)

Base giuridica: riferimenti ad articoli e allegati

Alcuni dei regolamenti più importanti includono:

• Art. 56 dell'IVDR: richiede che la valutazione delle prestazioni sia pianificata, eseguita e documentata in modo tale che le evidenze cliniche dimostrino la destinazione d'uso. Richiede inoltre un aggiornamento continuo durante la vita utile del dispositivo.

• Allegato I, in particolare la Sezione 9: delinea i requisiti generali di sicurezza e prestazione (GSPR) relativi alle caratteristiche prestazionali (analitiche e cliniche) che devono essere soddisfatte.

• Allegato XIII, Parte A: stabilisce le informazioni da includere nel PEP (Piano di valutazione delle prestazioni), compresi criteri, procedure, caratteristiche, analiti e altri elementi pertinenti.

• MDCG-2022-2: definisce i principi generali per le evidenze cliniche, la validità scientifica, la pianificazione della valutazione delle prestazioni e il follow up delle prestazioni dopo la commercializzazione.

Importanza nel ciclo di vita dell'IVD e nella marcatura CE

• Il PEP è fondamentale prima del lancio del prodotto sul mercato poiché contribuisce alla documentazione tecnica, che sarà esaminata dall'organismo notificato. Un PEP carente può ritardare il processo di marcatura CE.

• Dopo la commercializzazione, il documento facilita la raccolta e la valutazione continua dei dati (PMPF/PMS) per confermare la conformità e la sicurezza continue. Ai sensi dell'IVDR, in particolare per i dispositivi ad alto rischio (Classe C e D), le informazioni devono essere aggiornate regolarmente.

• Strumento di gestione del rischio: attraverso l'identificazione di possibili guasti o carenze prestazionali (analitiche o cliniche) e la preparazione al monitoraggio, alla mitigazione e ai miglioramenti.

2. Definizione di Piano di valutazione delle prestazioni (PEP)

Che cos'è un Piano di valutazione delle prestazioni?

• Il Piano di valutazione delle prestazioni si riferisce a un piano documentato che:

• Descrive la destinazione d'uso del dispositivo (cosa si intende rilevare o misurare, su chi e dove, e altri dettagli applicabili)

• Elenca quali caratteristiche prestazionali (in conformità con l'Allegato I, Parte 9) devono essere dimostrate.

• Include informazioni su metodologie, statistiche, criteri di accettabilità, materiali di riferimento e altri elementi utilizzati per la generazione delle prove.

Delinea tempistiche, compiti e altre informazioni organizzative.

In parole semplici, rappresenta il piano su come raccogliere le prove ai sensi dell'IVDR.

Quando e perché è necessario

• Quando: prima dell'immissione del dispositivo sul mercato, come parte della documentazione tecnica precedente alla commercializzazione. Viene aggiornato regolarmente durante tutto il ciclo di vita del dispositivo, specialmente per i dispositivi di classe C e D.

• Perché: per essere conformi ai requisiti dell'IVDR, in particolare ai GSPR, e per dimostrare la validità scientifica, l'affidabilità, la sicurezza e l'utilità delle prestazioni dichiarate. In caso contrario, si rischia di non soddisfare le aspettative normative o di ricevere richieste di dati aggiuntivi da parte dell'organismo notificato.

Relazione con il Rapporto sulla valutazione delle prestazioni (PER)

• Il PEP è il documento in cui si gettano le basi: cosa si farà, come, quando e utilizzando quali criteri.

• Il PER è il risultato: dopo aver svolto tutto il lavoro e raccolto i dati, si riferisce quanto emerso, se il dispositivo è conforme a tali criteri e quali sono i limiti. Contiene la documentazione della letteratura, i dati, il disegno dello studio, i metodi statistici, i risultati e gli altri elementi raccolti.

• Requisito normativo: ai sensi dell'IVDR, il PER fa parte della documentazione tecnica. Il PER deve essere tenuto aggiornato in conformità con il PEP.

3. Requisiti normativi per il PEP: analisi articolo per articolo

Ecco i principali articoli e allegati pertinenti e i relativi requisiti per il PEP:

4. Validità scientifica: pianificazione e documentazione

Definizione di validità scientifica ai sensi dell'IVDR: dimostrazione dell'associazione dell'analita o del biomarcatore con una specifica condizione clinica o fisiologica. Si tratta di un aspetto fondamentale.

Fase di pianificazione della valutazione della validità:

1. Revisione della letteratura o revisione sistematica. Ricerca di pubblicazioni sottoposte a revisione paritaria esistenti, opinioni di esperti e meta analisi. Occorre descrivere la metodologia: quali banche dati sono state utilizzate, ad esempio Pubmed o EmBase, come è stata effettuata la ricerca della letteratura, i criteri di selezione e la valutazione critica.

2. Identificazione delle lacune. Cosa non è ancora noto, come la specificità, i gruppi non coperti o i dati contraddittori. Se necessario, occorre pianificare nuovi studi.

3. Prove di fattibilità o dati pilota. In caso di un nuovo analita o di dichiarazioni ambiziose, piccoli studi potrebbero dimostrare l'associazione.

In termini di documentazione, occorre includere la sezione sulla validità scientifica nel PER, che comprende tutti gli elementi sopra citati. Deve essere documentata in conformità con l'IVDR Allegato XIII.

5. Prestazioni analitiche: parametri e metodi

• La prestazione analitica è la capacità dello strumento di fornire la misurazione dichiarata in condizioni operative normali e anche in condizioni di stress. I parametri delle prestazioni includono:

• Precisione: ripetibilità (stesso operatore, stesso strumento), riproducibilità (condizioni diverse).

• Accuratezza o veridicità: rispetto ai metodi di riferimento.

• Limite di rilevabilità (LOD) e limite di quantificazione (LOQ).

• Linearità e intervallo di misurazione.

• Specificità o specificità analitica: evitare la reattività crociata di sostanze simili.

• Interferenze.

• Stabilità: dei reagenti, della preparazione dei campioni e altri aspetti.

I metodi includono:

• Utilizzo di materiali di riferimento certificati o di una procedura di misurazione convalidata.

• Determinazione della dimensione appropriata del campione e dell'analisi statistica, ad esempio intervalli di confidenza e margine di errore.

• Definizione preventiva dei criteri di accettabilità: quali errori tollerabili devono essere consentiti e quale soglia di prestazione deve essere raggiunta.

Prestazioni cliniche: disegno dello studio e logica di fondo

• Logica di fondo: dimostrare che il risultato del test diagnostico eseguito dal dispositivo è coerente con lo stato clinico nella popolazione target.

• Le considerazioni sul disegno dello studio includono quanto segue:

• Comparatori: test gold standard o altri test diagnostici.

• Popolazione e contesto: dati demografici, tassi di incidenza della malattia, tipi di campioni

• Endpoint: sensibilità, specificità, valore predittivo, se applicabile.

• Disegno dello studio prospettico o retrospettivo: a seconda della fattibilità e dell'opportunità.

• Integrazione di prove reali o della letteratura: quando opportuno, ad esempio nei dispositivi a basso rischio o quando i test clinici sono difficili. Deve essere adeguatamente giustificato.

Considerazioni etiche e di sicurezza: raccolta e gestione dei campioni, consenso del paziente e rischio minimo

7. Strategia di valutazione delle prestazioni: approccio combinato

• La validità scientifica, le prestazioni analitiche e le prestazioni cliniche non dovrebbero essere valutate separatamente, bensì considerate insieme. Ad esempio, durante una valutazione delle prestazioni cliniche, anche le prestazioni analitiche potrebbero essere determinate in condizioni pratiche.

• Deve esserci un processo di gestione delle versioni e un fattore scatenante per l'aggiornamento. Il piano può essere rivisto se emergono nuove pubblicazioni sull'argomento, se i reclami degli utenti suggeriscono problemi prestazionali o in un momento specifico, in particolare per i dispositivi di Classe C e D per i quali l'IVDR richiede un aggiornamento annuale.

• Occorre adottare un approccio alla valutazione delle prestazioni basato sul rischio, il che significa che maggiore è il rischio, più solide dovranno essere le prove fornite.

8. Relazione tra PEP, PER e PMS / PMPF

• La sorveglianza post commercializzazione (PMS) si riferisce a tutte le azioni intraprese dopo l'introduzione sul mercato per raccogliere dati sulle prestazioni del dispositivo, eventi avversi, reclami e altre informazioni pertinenti.

• Il follow up delle prestazioni post commercializzazione (PMPF) comporta studi pianificati e raccolta di dati per valutare le dichiarazioni sulle prestazioni, monitorare le prestazioni del dispositivo e rilevare eventuali derive prestazionali.

• I dati raccolti tramite PMS e PMPF vengono poi utilizzati per aggiornare il PEP, in caso di identificazione di nuovi rischi o prove, e per la revisione del PER.

• L'IVDR prescrive che per i dispositivi di Classe C e D il PER debba essere aggiornato almeno una volta all'anno.

9. Errori comuni e buone pratiche nello sviluppo del PEP

• Esclusione di dati contrari o negativi: trascurare la letteratura o le ricerche che contengono risultati negativi rappresenta un pregiudizio e mina la natura scientifica richiesta dall'Allegato XIII, Parte A.

• Criteri di accettabilità ambigui: l'inclusione di espressioni come 'buona sensibilità' senza limiti quantificabili non è conforme ai criteri di analisi scientifica dell'Allegato I, Sezione 9.1(a).

• Descrizione insufficiente della destinazione d'uso o della popolazione: la mancanza di una definizione chiara potrebbe causare una discrepanza tra i dati ottenuti nella ricerca e l'uso effettivo del dispositivo. Ciò potrebbe causare un problema di non conformità (vedere l'Articolo 56(1) e l'Allegato I, Sezione 20).

• Nessuna pianificazione post commercializzazione: la mancata formulazione di un piano di follow up delle prestazioni post commercializzazione (PMPF) e di sorveglianza contraddice l'Allegato XIII, Parte B e gli Articoli da 78 a 81.

• Mancata revisione dei documenti: la mancata revisione del PEP o PER in caso di dati aggiuntivi, modifiche al dispositivo o standard aggiornati è in contrasto con l'Articolo 56(6).

Buone pratiche

• Documentare tutte le informazioni pertinenti, indipendentemente dal fatto che siano positive o negative, e fornirne la relativa giustificazione.

• Stabilire criteri di accettabilità basati sul rischio per tutte le analisi e i parametri clinici.

• Garantire che il PEP sia in armonia con la documentazione di gestione del rischio e che le responsabilità per la sorveglianza post commercializzazione e le procedure decisionali del PM siano chiaramente definite.

• Mantenere versioni aggiornate del PEP e del PER aggiornandoli in modo appropriato.

10. Modelli e liste di controllo per la preparazione del PEP

Descrizione del dispositivo e destinazione d'uso

• Descrivere in dettaglio il dispositivo diagnostico in vitro, indicando il nome commerciale, il modello, il numero di catalogo e la dichiarazione precisa della destinazione d'uso. Questo paragrafo deve inoltre descrivere le condizioni mediche, le indicazioni e il profilo dell'utilizzatore, sia esso professionale, point of care o per test autodiagnostici, in conformità con l'Allegato I, Sezione 20.

Popolazione target e ambiente di utilizzo

• Descrivere la popolazione target, inclusi fascia di età, stato di malattia e altri fattori demografici, e l'ambiente di utilizzo, come laboratorio, clinica o domicilio. Identificare i tipi di campioni e qualsiasi requisito particolare per la raccolta, il trasporto e la conservazione dei campioni.

Definizione di analiti o marcatori

• Descrivere in modo scientificamente fondato tutti gli analiti o marcatori che il dispositivo deve rilevare o misurare.

• Mostrare la rilevanza clinica degli analiti o marcatori in conformità con l'Articolo 2(38) e l'Allegato XIII, Parte A.

• Materiali di riferimento, procedure di misurazione di riferimento e standard

• Elencare i materiali di riferimento, le procedure di misurazione di riferimento e gli standard che verranno utilizzati per ottenere la riferibilità metrologica.

• Definire la riferibilità agli standard di riferimento appropriati, in conformità con l'Allegato I, Sezione 9.1.a.

Stato dell'arte e norme pertinenti

• Fornire una rassegna dello stato dell'arte per la destinazione d'uso diagnostica prevista, comprese le linee guida riconosciute a livello scientifico e clinico, le norme armonizzate e le specifiche comuni.

• Identificare un dispositivo o una tecnologia di riferimento da utilizzare come confronto nel processo di valutazione delle prestazioni.

Caratteristiche delle prestazioni analitiche

• Descrivere tutte le caratteristiche prestazionali dell'analisi che sono rilevanti per il dispositivo di prova e delineare le procedure per testarle, tra cui:

• Accuratezza e veridicità

• Precisione (ripetibilità e riproducibilità)

• Sensibilità e specificità

• Limite di rilevabilità (LOD) e limite di quantificazione (LOQ)

• Linearità e intervallo di misurazione

• Interferenze e reattività crociata

Gli aspetti sopra citati devono essere descritti in termini di disegno dello studio, analisi statistica e criteri di accettabilità. La presente sezione deve essere coerente con l'Allegato I, Sezione 9 e l'Allegato XIII, Parte A.

Piano delle prestazioni cliniche

• Specificare l'approccio per dimostrare le prestazioni cliniche del dispositivo medico tramite studi di prestazioni cliniche, revisione della letteratura o prove di vita reale.

• Specificare tutti i dettagli del disegno dello studio, inclusi gli endpoint clinici previsti, i comparatori, la dimensione del campione, i criteri di selezione e di esclusione, in conformità con l'Articolo 57 e l'Allegato XIII, Parte A.

Valutazione del rapporto beneficio rischio e integrazione della gestione del rischio

• Fornire una sintesi della valutazione del rapporto beneficio rischio del dispositivo medico integrando il processo di gestione del rischio secondo la norma ISO 14971 e l'Articolo 10 dell'Allegato I, Sezione 3.

• Mostrare come il file di gestione del rischio contribuisce al PEP.

Tempistiche, tappe fondamentali e responsabilità

• Fornire la cronologia delle attività pianificate per ciascuna fase della valutazione delle prestazioni con le corrispondenti date di inizio e fine.

• Determinare le persone o i dipartimenti responsabili dell'esecuzione di ciascun compito.

Sorveglianza post commercializzazione (PMS) e follow up delle prestazioni post commercializzazione (PMPF)

• Descrivere la strategia di raccolta e valutazione dei dati post commercializzazione per dimostrare la sicurezza e le prestazioni continue del dispositivo medico.

• Descrivere come i dati provenienti da PMS e PMPF saranno incorporati nei successivi aggiornamenti del PEP e del PER in conformità con l'Articolo 56, l'Allegato XIII, Parte B, e gli articoli da 78 a 81.

• Controllo delle versioni

Fornire la strategia di controllo delle versioni per il PEP.

• Includere un registro delle modifiche al PEP che indichi il motivo della modifica, la data e la persona o il dipartimento responsabile.

11. FAQ sul Piano di valutazione delle prestazioni ai sensi dell'IVDR

Ogni dispositivo IVD deve avere un PEP?

• Sì. Ai sensi del regolamento IVDR, è necessario che tutti i dispositivi IVD, senza alcuna esenzione, siano sottoposti a una valutazione delle prestazioni. È obbligatorio per il fabbricante stabilire un PEP nella documentazione tecnica.

Qual è la frequenza di aggiornamento di PEP e PER?

• Dispositivi IVD di classe C e D: il PER deve essere aggiornato annualmente o in caso di aggiornamenti relativi alla fase post commercializzazione, PMPF, che abbiano un impatto sulle prestazioni o sulla sicurezza.

• Per la categoria a basso rischio: aggiornamenti mirati, basati su nuovi dati, cambiamenti nello stato dell'arte, destinazione d'uso o problemi di prestazione.

Il PER è sempre obbligatorio?

• Sì. Il PER è obbligatorio e fa parte della documentazione tecnica. Anche se basato sulla letteratura e su dati indiretti, il PER includerà giustificazione, metodi, risultati e limiti.

12. Conclusione

• Il PEP è un elemento essenziale per la conformità all'IVDR perché questo documento funge da prova della comprensione dei requisiti prestazionali necessari, della relativa valutazione e della sostenibilità delle prestazioni.

• Un PEP efficace, seguito da un PER ben eseguito e da un'eccellente PMS e PMPF, renderà più agevole il processo di valutazione normativa e ridurrà al minimo la possibilità di non conformità.

• Tendenze future: utilizzo di dati del mondo reale, linee guida degli organismi notificati o specifiche comuni, standard aggiornati in ambito analitico e clinico, maggiore attenzione alla tracciabilità e alla riproducibilità dei risultati.

Riferimenti chiave

• IVDR (UE) 2017/746, in particolare: Articolo 56: Valutazione delle prestazioni ed evidenze cliniche

• Articolo 57: Requisiti generali relativi agli studi di prestazioni 

• Allegato I: Requisiti generali di sicurezza e prestazione (GSPR), ad esempio la Sezione 9 sulle caratteristiche prestazionali

• Allegato XIII, Parte A: Valutazione delle prestazioni e studi di prestazioni; Parte B: Follow up delle prestazioni post commercializzazione (PMPF)

• MDCG 2022 2: Documento di orientamento pubblicato il 27 gennaio 2022, che stabilisce i principi generali delle evidenze cliniche, il processo di valutazione delle prestazioni, il ruolo della gestione del rischio, PEP, PER, l'aggiornamento continuo e altri aspetti. (Salute pubblica)