1. Introduzione alla valutazione delle prestazioni ai sensi dell'IVDR

La valutazione delle prestazioni è una parte obbligatoria per garantire che un dispositivo diagnostico in vitro (IVD) soddisfi le aspettative di sicurezza e prestazione stabilite dal regolamento. Ai sensi dell'IVDR, i fabbricanti devono dimostrare che il loro dispositivo raggiunge lo scopo previsto in normali condizioni d'uso e che risponde ai relativi requisiti di sicurezza, accuratezza e affidabilità. Ciò comporta la dimostrazione di tre pilastri: validità scientifica, prestazioni analitiche e prestazioni cliniche. (Rif: IVDR Articolo 56, Allegato XIII Parte A)

Base giuridica: riferimenti agli articoli e agli allegati

Alcune delle principali disposizioni di legge sono:

• Articolo 56 dell'IVDR: Specifica che la valutazione delle prestazioni deve essere pianificata, condotta e documentata in modo che le evidenze cliniche supportino la destinazione d'uso. Ne impone inoltre il continuo aggiornamento durante tutto il ciclo di vita del dispositivo.

• Allegato I, in particolare la Sezione 9: Dettaglia i requisiti generali di sicurezza e prestazione (GSPR) relativi alle caratteristiche prestazionali (analitiche e cliniche) che devono essere soddisfatti.

• Allegato XIII, Parte A: Stabilisce il contenuto del PEP (Performance Evaluation Plan/Piano di Valutazione delle Prestazioni), inclusi i criteri, i metodi, le caratteristiche, gli analiti, ecc.

• MDCG-2022-2: Fornisce linee guida sui principi generali delle evidenze cliniche, su come interpretare la validità scientifica, come pianificare la valutazione delle prestazioni e come gestire il follow-up delle prestazioni post-commercializzazione.

Importanza nel ciclo di vita dell'IVD e marcatura CE

• Il PEP è essenziale prima dell'immissione sul mercato del dispositivo: fa parte della documentazione tecnica che un Organismo Notificato valuterà. Se il PEP è debole o privo di elementi, la marcatura CE potrebbe subire ritardi.

• Dopo l'immissione sul mercato, il piano supporta la raccolta e l'analisi continua dei dati (PMPF / PMS) per garantire la conformità e la sicurezza continuative. Ai sensi dell'IVDR, in particolare per i dispositivi a rischio più elevato (Classe C e D), le evidenze devono essere aggiornate regolarmente.

• Aiuta nella gestione del rischio: mappando ciò che potrebbe fallire (prestazioni analitiche o cliniche) e preparando il monitoraggio, le mitigazioni o i miglioramenti.

2. Cos'è un Piano di Valutazione delle Prestazioni (PEP)?

Definizione e ruolo

Un Piano di Valutazione delle Prestazioni è un piano documentato che:

• Definisce la destinazione d'uso del dispositivo (ciò che dichiara di rilevare o misurare, in quale popolazione, contesto, ecc.).

• Identifica quali caratteristiche prestazionali (ai sensi dell'Allegato I, Sezione 9) richiedono una dimostrazione.

• Specifica i metodi, gli strumenti statistici, i criteri di accettazione, i materiali di riferimento, ecc., che verranno utilizzati per generare le evidenze.

• Stabilisce tempistiche, responsabilità e modalità di aggiornamento.

In breve, è la tabella di marcia per costruire le evidenze (analitiche, cliniche, scientifiche) richieste dall'IVDR.

Quando e perché è richiesto

• Quando: Prima del lancio sul mercato, come parte della documentazione tecnica pre-market. Inoltre, viene aggiornato regolarmente durante il ciclo di vita del dispositivo, in particolare per i dispositivi di Classe C e D.

• Perché: Per garantire la conformità con l'IVDR, in particolare con i GSPR. Inoltre, per garantire che le dichiarazioni di prestazione siano scientificamente valide, affidabili, sicure e utili. Senza un PEP adeguato, si rischia che il dispositivo non soddisfi le aspettative normative o che l'Organismo Notificato richieda ulteriori dati.

Relazione con il Rapporto di Valutazione delle Prestazioni (PER)

• Il PEP getta le basi: cosa si pianifica di fare, come, quando e con quali criteri.

• Il PER è il risultato finale: dopo aver svolto il lavoro e raccolto i dati, si riporta quanto emerso, se il dispositivo soddisfa tali criteri e le eventuali limitazioni. Include la documentazione della letteratura, i dati, il disegno dello studio, i metodi statistici, i risultati, ecc.

• Requisito normativo: l'IVDR impone che il PER faccia parte della documentazione tecnica. Inoltre, il PER deve essere aggiornato sulla base del PEP man mano che arrivano i dati post-commercializzazione.

3. Requisiti normativi per il PEP: analisi articolo per articolo

Di seguito sono riportati i principali articoli e allegati pertinenti e ciò che richiedono per il PEP:

4. Validità scientifica: pianificazione e documentazione

La Validità scientifica è definita dall'IVDR come la dimostrazione dell'associazione di un analita o marcatore con uno stato clinico o una condizione fisiologica. Questa è una base fondamentale.

Durante la pianificazione della valutazione della validità:

1. Revisione della letteratura / Revisione sistematica. Identificare studi esistenti sottoposti a revisione paritaria, consensi di esperti, meta-analisi. Documentare il metodo: quali database (es. PubMed, Embase), strategia di ricerca, criteri di inclusione/esclusione, valutazione critica.

2. Identificazione delle lacune. Ciò che non è noto: specificità, popolazioni non coperte, prove contrastanti. Pianificare nuovi studi se necessario.

3. Proof-of-Concept / Dati pilota. Se l'analita è innovativo o le affermazioni sono ambiziose, piccoli studi possono stabilire l'associazione.

Per la documentazione, includere nel PER un rapporto sulla validità scientifica che copra tutti questi aspetti, con una metodologia trasparente. L'Allegato XIII dell'IVDR esige che questo sia documentato.

5. Prestazioni analitiche: parametri e metodi

Le prestazioni analitiche si riferiscono alla capacità del dispositivo di misurare correttamente ciò che dichiara di misurare, in normali condizioni d'uso (e talvolta in condizioni di stress). I componenti includono:

• Precisione: ripetibilità (stesso operatore, stesso strumento), riproducibilità (condizioni diverse).

• Accuratezza / Veridicità: confronto con metodi di riferimento.

• Limite di rilevabilità (LOD) e Limite di quantificazione (LOQ).

• Linearità / Intervallo di misurazione.

• Specificità / Specificità analitica: capacità di evitare falsi positivi da sostanze simili (reattività crociata).

• Interferenze.

• Stabilità: dei reagenti, della gestione dei campioni, ecc.

• Metodi:

• Identificare materiali di riferimento certificati / procedure di misurazione validate se disponibili. 

• Utilizzare una dimensione del campione appropriata; definire l'analisi statistica (es. intervalli di confidenza, margini di errore accettabili).

• Predefinire i criteri di accettazione: quali tolleranze d'errore sono accettabili, quali soglie prestazionali raggiungere.

6. Prestazioni cliniche: disegno dello studio e obiettivi

Scopo: dimostrare che il risultato diagnostico prodotto dal dispositivo è correlato alla condizione clinica nella popolazione target.

Elementi chiave del disegno dello studio:

• Comparatori: test standard di riferimento o altri test diagnostici.

• Popolazione e contesto: dati demografici, prevalenza della malattia, tipi di campione.

• Endpoint: sensibilità, specificità, valori predittivi laddove rilevante.

• Prospettico vs retrospettivo: stabilire quale sia fattibile e accettabile.

• Uso di evidenze del mondo reale (RWE) / letteratura: quando giustificato (es. per dispositivi a basso rischio o laddove gli studi clinici siano difficili da realizzare). Deve essere adeguatamente documentato.

• Aspetti etici e di sicurezza: raccolta dei campioni, gestione del consenso del paziente, garanzia di un rischio minimo.

7. Strategia di valutazione delle prestazioni: approccio combinato

• Garantire che la validità scientifica, le prestazioni analitiche e quelle cliniche non siano trattate separatamente, ma integrate. Ad esempio, uno studio sulle prestazioni cliniche può anche fornire dati sulle prestazioni analitiche in condizioni sul campo.

• Il piano deve prevedere un controllo delle versioni e trigger per la revisione. Ad esempio, se emerge nuova letteratura, se i reclami degli utenti suggeriscono problemi di prestazioni o dopo un certo periodo (in particolare per i dispositivi di Classe C e D, l'IVDR impone aggiornamenti annuali).

• La strategia deve essere basata sul rischio: rischio maggiore = evidenze più rigorose; dispositivi a basso rischio o più semplici possono giustificare un minor numero di studi di prestazione clinica o studi basati sulla letteratura.

8. Relazione tra PEP, PER e PMS / PMPF

• La PMS (Sorveglianza Post-commercializzazione) è l'insieme delle attività successive all'immissione sul mercato volte a raccogliere informazioni sulle prestazioni del dispositivo, sulla sicurezza, sui reclami, ecc.

• Il PMPF (Follow-up delle prestazioni post-commercializzazione) è più specifico: studi pianificati, raccolta dati per dare seguito alle dichiarazioni di prestazione, monitorare le prestazioni a lungo termine, rilevare derive prestazionali.

• I dati provenienti da PMS / PMPF contribuiscono ad aggiornare il PEP (se emergono nuovi rischi o evidenze) e a revisionare il PER (per riflettere le evidenze attuali).

• Per i dispositivi di Classe C e D, l'IVDR richiede che il PER venga aggiornato almeno una volta all'anno, se necessario.

9. Errori comuni e migliori pratiche nella creazione di un PEP

Errori comuni

• Omettere dati negativi o contraddittori – Escludere letteratura o risultati di studi sfavorevoli introduce bias e indebolisce la validità scientifica richiesta dall'Allegato XIII, Parte A.

• Criteri di accettazione non chiari – L'uso di termini come "buona sensibilità" senza soglie numeriche definite non soddisfa i requisiti analitici dell'Allegato I, Sezione 9.1(a).

• Destinazione d'use o popolazione mal definite – Una descrizione incompleta o vaga può disallineare i dati dello studio con l'uso reale e può portare alla non conformità (Rif: Articolo 56(1) e Allegato I, Sezione 20).

• Mancanza di un piano strutturato post-commercializzazione – L'assenza di un follow-up delle prestazioni post-commercializzazione (PMPF) e di una strategia di sorveglianza viola l'Allegato XIII, Parte B e gli Articoli da 78 a 81.

• Mancato aggiornamento dei documenti – Non revisionare il PEP o il Rapporto di Valutazione delle Prestazioni (PER) quando emergono nuovi dati, modifiche ai dispositivi o standard aggiornati viola l'Articolo 56(6).

Migliori pratiche

• Includere tutte le evidenze pertinenti, positive o negative, con una giustificazione trasparente.

• Definire criteri di accettazione misurabili e basati sul rischio per tutti i parametri analitici e clinici.

• Allineare il PEP con la documentazione di gestione del rischio e assegnare chiare responsabilità per le attività di PMS/PMPF.

• Mantenere il controllo delle versioni e aggiornare tempestivamente il PEP e il PER per riflettere le nuove evidenze o le modifiche normative.

10. Modelli e checklist per la preparazione del PEP

Descrizione del dispositivo e destinazione d'uso

• Fornire una descrizione dettagliata del dispositivo medico-diagnostico in vitro, compreso il nome commerciale, il modello o il numero di catalogo e una dichiarazione precisa della destinazione d'uso.

•  Questa sezione deve inoltre specificare la condizione medica, le indicazioni cliniche e il profilo dell'utente (professionale, point-of-care o autodiagnostico). Includere le caratteristiche prestazionali dichiarate, le limitazioni e le controindicazioni come richiesto dall'Allegato I, Sezione 20.

Popolazione target e ambiente d'uso

• Definire la popolazione target (es. fascia d'età, stato della malattia e fattori demografici rilevanti) e l'ambiente d'uso previsto (es. laboratorio, ambiente clinico, domicilio).

• Identificare i tipi di campione da utilizzare e descrivere eventuali condizioni specifiche per la raccolta, il trasporto e la conservazione dei campioni.

Definizione di analiti o marcatori

• Fornire una descrizione chiara e scientificamente fondata di ciascun analita o marcatore che il dispositivo è destinato a rilevare o misurare.

• Dimostrare la rilevanza clinica di tali analiti o marcatori in conformità con l'Articolo 2(38) e l'Allegato XIII, Parte A.

Materiali di riferimento e tracciabilità delle misurazioni

• Elencare i materiali di riferimento, le procedure di misurazione di riferimento e gli standard che verranno utilizzati per garantire la tracciabilità metrologica.

• Stabilire come verrà mantenuta la tracciabilità rispetto a standard di riferimento appropriati, come richiesto dall'Allegato I, Sezione 9.1(a).

Stato dell'arte e norme rilevanti

• Riassumere lo stato dell'arte attuale per lo scopo diagnostico previsto, comprese le linee guida scientifiche e cliniche riconosciute, le norme armonizzate e le specifiche comuni.

• Identificare i dispositivi o le tecnologie di riferimento da utilizzare a fini comparativi nelle valutazioni delle prestazioni analitiche e cliniche.

Piano delle prestazioni analitiche

Identificare tutti i parametri di prestazione analitica rilevanti per il dispositivo e fornire protocolli dettagliati per la loro valutazione, tra cui:

• Accuratezza e veridicità

• Precisione (ripetibilità e riproducibilità)

• Sensibilità e specificità analitica

• Limite di rilevabilità (LOD) e limite di quantificazione (LOQ)

• Linearità e intervallo di misurazione

• Potenziali interferenze e reattività crociata

• Per ciascun parametro, specificare il disegno dello studio, i metodi statistici, i criteri di accettazione e le procedure di misurazione di riferimento. Questa sezione deve essere allineata con l'Allegato I, Sezione 9 e l'Allegato XIII, Parte A.

Piano delle prestazioni cliniche

• Descrivere la metodologia per dimostrare le prestazioni cliniche, che può includere studi di prestazione clinica, revisioni della letteratura o evidenze del mondo reale.

• Fornire informazioni dettagliate sul disegno dello studio, gli endpoint clinici previsti, i metodi di comparazione, la giustificazione della dimensione del campione, i criteri di inclusione ed esclusione e le considerazioni etiche in conformità con l'Articolo 57 e l'Allegato XIII, Parte A.

Valutazione del rapporto beneficio-rischio e allineamento con la gestione del rischio

• Riassumere la valutazione del rapporto beneficio-rischio per il dispositivo, integrando il processo di gestione del rischio definito nella norma ISO 14971 e richiesto dall'Allegato I, Sezione 3.

• Documentare come il fascicolo di gestione del rischio interagisce con il PEP e lo supporta.

Tempistiche, tappe fondamentali e responsabilità

• Fornire un cronoprogramma delle attività pianificate, comprese le date di inizio e completamento per ciascuna fase della valutazione delle prestazioni.

• Assegnare le responsabilità a persone o funzioni designate per garantire la responsabilità e la tracciabilità durante tutto il processo.

Sorveglianza post-commercializzazione (PMS) e follow-up delle prestazioni post-commercializzazione (PMPF)

• Definire la strategia per raccogliere e valutare i dati post-commercializzazione al fine di confermare la sicurezza e le prestazioni continue del dispositivo.

• Descrivere come i risultati di PMS e PMPF saranno integrati negli aggiornamenti periodici del PEP e del Rapporto di Valutazione delle Prestazioni (PER), come richiesto dall'Allegato XIII, Parte B e dagli Articoli 56 e da 78 a 81.

Controllo delle versioni e gestione delle modifiche ai documenti

• Stabilire un sistema di controllo delle versioni per tracciare gli aggiornamenti del PEP.

• Includere un registro delle modifiche che documenti il motivo di ciascuna revisione, la data di attuazione e la persona o il reparto responsabile.

11. Domande frequenti sul Piano di Valutazione delle Prestazioni ai sensi dell'IVDR

Ogni dispositivo IVD richiede un PEP?
Sì. L'IVDR impone che tutti gli IVD, tranne nei casi di esenzioni molto specifiche (qualora esistano), debbano essere sottoposti a una valutazione delle prestazioni. Il fabbricante deve stabilire un PEP come parte della documentazione tecnica.

Con quale frequenza devono essere aggiornati il PEP / PER?

• Per gli IVD di Classe C e D: il PER deve essere aggiornato almeno annualmente e ogni qualvolta emergano nuovi dati (post-commercializzazione, PMPF) che influiscono sulle prestazioni o sulla sicurezza.

• Per i dispositivi a rischio inferiore: aggiornamenti in caso di eventi trigger (nuove evidenze, cambiamenti nello stato dell'arte, modifiche dell'uso previsto o problemi di prestazione rilevati).

Il PER è sempre obbligatorio?
Sì. Il Rapporto di Valutazione delle Prestazioni è richiesto e fa parte della documentazione tecnica. Anche se si basa sulla letteratura o su altri dati indiretti, il PER deve includere giustificazione, metodi, risultati e limitazioni. 

12. Conclusione

• Il PEP è centrale per la conformità all'IVDR: è lo strumento con cui il fabbricante dimostra di comprendere quali prestazioni sono necessarie, come misurarle e come mantenerle nel tempo.

• Un PEP solido, seguito da un PER ben condotto e da una forte attività di PMS / PMPF, rende più agevole l'esame normativo e riduce il rischio di non conformità.

• Tendenze da monitorare: maggiore affidamento sulle evidenze del mondo reale (RWE), linee guida più dettagliate da parte degli organismi notificati / specifiche comuni standardizzate, evoluzione degli standard (analitici e clinici), maggiore enfasi sulla tracciabilità e riproducibilità dei risultati.

Riferimenti chiave

• IVDR (UE) 2017/746, in particolare:

• Articolo 56: Valutazione delle prestazioni ed evidenze cliniche

• Articolo 57: Requisiti generali relativi agli studi di prestazione 

• Allegato I: Requisiti generali di sicurezza e prestazione (GSPR), ad esempio la Sezione 9 sulle caratteristiche prestazionali

• Allegato XIII, Parte A: Valutazione delle prestazioni e studi di prestazione; Parte B: Follow-up delle prestazioni post-commercializzazione (PMPF)

• MDCG‑2022‑2: Documento di linea guida pubblicato il 27 gennaio 2022, che stabilisce i principi generali delle evidenze cliniche, il processo di valutazione delle prestazioni, il ruolo della gestione del rischio, PEP, PER, l'aggiornamento continuo, ecc. (Salute pubblica)