1. Introduzione alla valutazione delle prestazioni nell'ambito IVDR

La valutazione delle prestazioni è una parte obbligatoria per garantire che un dispositivo diagnostico in vitro (IVD) soddisfi le aspettative di sicurezza e prestazione stabilite nel regolamento. Ai sensi dell'IVDR, i fabbricanti devono dimostrare che il loro dispositivo raggiunge lo scopo dichiarato in normali condizioni d'uso e che risponde ai pertinenti aspetti di sicurezza, accuratezza e affidabilità. Ciò comporta la dimostrazione di tre pilastri: validità scientifica, prestazione analitica e prestazione clinica. (Rif.: IVDR articolo 56, allegato XIII parte A)

Base giuridica: riferimenti ad articoli e allegati

Alcune delle principali disposizioni giuridiche sono:

• Articolo 56 dell'IVDR: specifica che la valutazione delle prestazioni deve essere pianificata, condotta e documentata in modo che l'evidenza clinica supporti la destinazione d'uso prevista. Impone inoltre un aggiornamento continuo לאורך tutto il ciclo di vita del dispositivo.

• Allegato I, in particolare la sezione 9: descrive i requisiti generali di sicurezza e prestazione (GSPR) relativi alle caratteristiche prestazionali (analitiche e cliniche) che devono essere soddisfatte.

• Allegato XIII, parte A: stabilisce cosa deve contenere il PEP (Piano di Valutazione delle Prestazioni), inclusi i criteri, i metodi, le caratteristiche, gli analiti, ecc.

• MDCG-2022-2: fornisce orientamenti sui principi generali dell'evidenza clinica: come interpretare la validità scientifica, come pianificare la valutazione delle prestazioni, come gestire il follow-up post-commercializzazione delle prestazioni.
  
  

Importanza nel ciclo di vita dell'IVD e nella marcatura CE

• Il PEP è essenziale prima dell'immissione del dispositivo sul mercato: fa parte della documentazione tecnica che un Organismo Notificato valuterà. Se il PEP è debole o mancano elementi, la marcatura CE può subire ritardi.

• Dopo l'immissione sul mercato, il piano supporta la raccolta continua e la revisione dei dati (PMPF / PMS) per garantire il mantenimento della conformità e della sicurezza. Ai sensi dell'IVDR, in particolare per i dispositivi a rischio più elevato (classe C e D), l'evidenza deve essere aggiornata regolarmente.

• Aiuta nella gestione del rischio: mappando ciò che potrebbe non funzionare (prestazione analitica o clinica) e preparando monitoraggio, misure di mitigazione o miglioramenti.
  
  

2. Che cos'è un Piano di Valutazione delle Prestazioni (PEP)?

Definizione e ruolo

Un Piano di Valutazione delle Prestazioni è un piano documentato che:

• Definisce la destinazione d'uso del dispositivo (che cosa dichiara di rilevare o misurare, in quale popolazione, in quale contesto, ecc.).

• Identifica quali caratteristiche prestazionali (ai sensi dell'Allegato I, sezione 9) richiedono dimostrazione.

• Specifica metodi, strumenti statistici, criteri di accettazione, materiali di riferimento, ecc. che saranno utilizzati per generare evidenze.

• Stabilisce tempistiche, responsabilità e modalità di aggiornamento.

In breve, è la roadmap su come costruirete l'evidenza (analitica, clinica, scientifica) richiesta dall'IVDR.

Quando e perché è richiesto

• Quando: prima del lancio sul mercato, come parte della documentazione tecnica pre-commercializzazione. Inoltre, deve essere aggiornato regolarmente durante il ciclo di vita del dispositivo, in particolare per i dispositivi di classe C e D.

• Perché: per garantire la conformità all'IVDR, in particolare ai GSPR. Inoltre, per assicurare che le rivendicazioni prestazionali siano scientificamente valide, affidabili, sicure e utili. Senza un PEP adeguato, esiste il rischio che il dispositivo non soddisfi le aspettative regolatorie, oppure che l'Organismo Notificato richieda ulteriori dati.
  
  

Relazione con il Rapporto di Valutazione delle Prestazioni (PER)

• Il PEP pone le fondamenta: cosa si prevede di fare, come, quando, con quali criteri.

• Il PER è il risultato finale: dopo aver svolto il lavoro e raccolto i dati, si riporta che cosa è stato trovato, se il dispositivo soddisfa tali criteri e quali eventuali limitazioni esistono. Include la documentazione della letteratura, dei dati, del disegno dello studio, dei metodi statistici, dei risultati, ecc.

• Requisito regolatorio: l'IVDR impone che il PER faccia parte della documentazione tecnica. Inoltre, il PER deve essere aggiornato sulla base del PEP, man mano che arrivano i dati post-commercializzazione.
  
  

3. Requisiti normativi per il PEP: analisi articolo per articolo

Di seguito sono riportati i principali articoli / allegati pertinenti e i requisiti che impongono al PEP:

4. Validità scientifica: pianificazione e documentazione

Validità scientifica è definita nell'IVDR come la dimostrazione che l'analita o il marcatore è associato a una condizione clinica o a uno stato fisiologico. Questo è fondamentale.

Quando si pianifica la valutazione della validità:

1. Revisione della letteratura / revisione sistematica. Identificare studi peer-reviewed esistenti, consenso di esperti, meta-analisi. Documentare il metodo: quali database (ad es. PubMed, Embase), strategia di ricerca, criteri di inclusione/esclusione, valutazione critica.

2. Identificazione delle lacune. Ciò che non è noto: specificità, popolazioni non coperte, evidenze in conflitto. Pianificare nuovi studi se necessario.

3. Proof-of-concept / dati pilota. Se l'analita è nuovo o le rivendicazioni sono ambiziose, piccoli studi possono stabilire l'associazione.

Per la documentazione, includere nel PER un rapporto di validità scientifica che copra tutti questi aspetti, con metodologia trasparente. L'IVDR allegato XIII richiede che ciò sia documentato.

5. Prestazione analitica: parametri e metodi

La prestazione analitica si riferisce a quanto bene il dispositivo misura ciò che dichiara di misurare, in condizioni d'uso normali (e talvolta stressate). I componenti includono:

• Precisione: ripetibilità (stesso operatore, stesso strumento), riproducibilità (condizioni diverse).

• Accuratezza / Veridicità: confronto con metodi di riferimento.

• Limite di rilevazione (LOD) e Limite di quantificazione (LOQ).

• Linearità / Intervallo di misura.

• Specificità / Specificità analitica: capacità di evitare falsi positivi dovuti a sostanze simili (cross-reattività).

• Interferenze.

• Stabilità: dei reagenti, della gestione del campione, ecc.

• Metodi:

• Identificare materiali di riferimento certificati / procedure di misura validate, se disponibili. 

• Utilizzare una dimensione del campione appropriata; definire l'analisi statistica (ad es. intervalli di confidenza, margini di errore accettabili).

• Predefinire i criteri di accettazione: quali tolleranze di errore sono accettabili, quali soglie prestazionali devono essere raggiunte.
  
  

6. Prestazione clinica: progettazione dello studio e obiettivi

Obiettivo: dimostrare che il risultato diagnostico prodotto dal dispositivo si correla con la condizione clinica nella popolazione prevista.

Elementi chiave del disegno:

• Comparatori: test gold standard o altre diagnostiche.

• Popolazione e contesto: dati demografici, prevalenza della malattia, tipi di campione.

• Endpoint: sensibilità, specificità, valori predittivi, ove pertinenti.

• Prospettico vs retrospettivo: quale sia fattibile e accettabile.

• Uso di evidenze del mondo reale / letteratura: quando giustificabile (ad es. per dispositivi a basso rischio o quando gli studi clinici sono difficili). Deve essere ben documentato.

• Aspetti etici e di sicurezza: raccolta dei campioni, gestione del consenso del paziente, garanzia di rischio minimo.
  
  

7. Strategia di valutazione delle prestazioni: approccio combinato

• Assicurare che validità scientifica, prestazione analitica e prestazione clinica non siano trattate in modo isolato ma integrate. Ad esempio, uno studio di prestazione clinica può fornire anche dati di prestazione analitica in condizioni di campo.

• Il piano dovrebbe prevedere la gestione delle versioni e i trigger di revisione. Ad esempio, se emerge nuova letteratura, o se i reclami degli utenti indicano problemi di prestazione, o dopo un determinato periodo (in particolare per i dispositivi di classe C e D, l'IVDR impone aggiornamenti annuali).

• La strategia dovrebbe essere basata sul rischio: rischio più elevato = evidenza più rigorosa; rischio più basso o dispositivi più semplici possono giustificare studi di prestazione clinica più limitati o basati sulla letteratura.
  
  

8. Relazione tra PEP, PER e PMS / PMPF

• PMS (sorveglianza post-commercializzazione) è l'insieme delle attività dopo l'immissione sul mercato per raccogliere informazioni su prestazioni del dispositivo, sicurezza, reclami, ecc.

• PMPF (follow-up delle prestazioni post-commercializzazione) è più specifico: studi pianificati, raccolta dati per seguire le rivendicazioni di prestazione, monitorare la prestazione a lungo termine, rilevare derive prestazionali.

• I dati provenienti da PMS / PMPF confluiscono nell'aggiornamento del PEP (se emergono nuovi rischi o nuove evidenze) e nelle revisioni del PER (per riflettere l'evidenza attuale).

• Per i dispositivi di classe C e D, l'IVDR richiede che il PER sia aggiornato almeno annualmente quando necessario.
  
  

9. Errori comuni e buone pratiche nella creazione di un PEP

Errori comuni

• Omettere dati negativi o contraddittori – Escludere letteratura o risultati di studio sfavorevoli introduce bias e indebolisce la validità scientifica richiesta dall'Allegato XIII, parte A.

• Criteri di accettazione non chiari – Usare termini come “buona sensibilità” senza soglie numeriche definite non soddisfa i requisiti analitici dell'Allegato I, sezione 9.1(a).

• Destinazione d'uso o popolazione poco definite – Una descrizione incompleta o vaga può disallineare i dati dello studio con l'uso reale e può portare a non conformità (Rif.: Articolo 56(1) e Allegato I, sezione 20).

• Nessun piano post-commercializzazione strutturato – La mancanza di una strategia di follow-up delle prestazioni post-commercializzazione (PMPF) e di sorveglianza viola l'Allegato XIII, parte B e gli articoli 78-81.

• Mancato aggiornamento dei documenti – Non rivedere il PEP o il Rapporto di Valutazione delle Prestazioni (PER) quando emergono nuovi dati, modifiche del dispositivo o standard aggiornati viola l'Articolo 56(6).
  
  

Buone pratiche

• Includere tutte le evidenze pertinenti, positive o negative, con giustificazione trasparente.

• Definire criteri di accettazione misurabili e basati sul rischio per tutti i parametri analitici e clinici.

• Allineare il PEP al fascicolo di gestione del rischio e assegnare responsabilità chiare per le attività PMS/PMPF.

• Mantenere il controllo delle versioni e aggiornare tempestivamente PEP e PER per riflettere nuove evidenze o cambiamenti normativi.

10. Modelli e checklist per la preparazione del PEP

Descrizione del dispositivo e destinazione d'uso prevista

• Fornire una descrizione dettagliata del dispositivo diagnostico in vitro, incluso il nome commerciale, il modello o il numero di catalogo e una formulazione precisa della destinazione d'uso prevista.

•  Questa sezione deve specificare anche la condizione medica, le indicazioni cliniche e il profilo dell'utente (professionista, point-of-care o autotest). Includere le caratteristiche prestazionali dichiarate, le limitazioni e le controindicazioni come richiesto dall'Allegato I, sezione 20.
  
  

Popolazione target e ambiente d'uso

• Definire la popolazione target (ad es. fascia d'età, stato di malattia e fattori demografici pertinenti) e l'ambiente di uso previsto (ad es. laboratorio, contesto clinico, domicilio).

• Identificare i tipi di campione da utilizzare e descrivere eventuali condizioni specifiche per raccolta, trasporto e conservazione dei campioni.
  
  

Definizione di analiti o marcatori

• Fornire una descrizione chiara e scientificamente corretta di ciascun analita o marcatore che il dispositivo è destinato a rilevare o misurare.

• Dimostrare la rilevanza clinica di tali analiti o marcatori in conformità con l'Articolo 2(38) e l'Allegato XIII, parte A.
  
  

Materiali di riferimento e tracciabilità della misurazione

• Elencare i materiali di riferimento, le procedure di misurazione di riferimento e gli standard che saranno utilizzati per garantire la tracciabilità metrologica.

• Stabilire come verrà mantenuta la tracciabilità agli standard di riferimento appropriati, come richiesto dall'Allegato I, sezione 9.1(a).
  
  

Stato dell'arte e standard pertinenti

• Riassumere lo stato dell'arte attuale per la finalità diagnostica prevista, incluse linee guida scientifiche e cliniche riconosciute, standard armonizzati e specifiche comuni.

• Identificare dispositivi o tecnologie di riferimento da usare per confronti nelle valutazioni delle prestazioni analitiche e cliniche.
  
  

Piano di prestazione analitica

Identificare tutti i parametri di prestazione analitica pertinenti al dispositivo e fornire protocolli dettagliati per la loro valutazione, inclusi:

• Accuratezza e veridicità

• Precisione (ripetibilità e riproducibilità)

• Sensibilità analitica e specificità

• Limite di rilevazione (LOD) e limite di quantificazione (LOQ)

• Linearità e intervallo di misura

• Interferenze potenziali e cross-reattività

• Per ciascun parametro, specificare il disegno dello studio, i metodi statistici, i criteri di accettazione e le procedure di misurazione di riferimento. Questa sezione dovrebbe essere allineata con Allegato I, sezione 9 e Allegato XIII, parte A.
  
  

Piano di prestazione clinica

• Descrivere la metodologia per dimostrare la prestazione clinica, che può includere studi di prestazione clinica, revisioni della letteratura o evidenze del mondo reale.

• Fornire informazioni dettagliate su disegno dello studio, endpoint clinici previsti, metodi comparativi, giustificazione della dimensione del campione, criteri di inclusione ed esclusione e considerazioni etiche in conformità con l'Articolo 57 e l'Allegato XIII, parte A.
  
  

Valutazione beneficio-rischio e allineamento con la gestione del rischio

• Riassumere la valutazione beneficio-rischio del dispositivo, integrando il processo di gestione del rischio definito nella ISO 14971 e richiesto dall'Allegato I, sezione 3.

• Documentare come il fascicolo di gestione del rischio interagisce con il PEP e lo supporta.
  
  

Tempistiche, traguardi e responsabilità

• Fornire un calendario delle attività pianificate, incluse le date di inizio e completamento di ciascuna fase della valutazione delle prestazioni.

• Assegnare le responsabilità a persone o funzioni designate per garantire accountability e tracciabilità lungo tutto il processo.
  
  

Sorveglianza post-commercializzazione (PMS) e follow-up delle prestazioni post-commercializzazione (PMPF)

• Definire la strategia per raccogliere e valutare i dati post-commercializzazione al fine di confermare la continua sicurezza e prestazione del dispositivo.

• Descrivere come i risultati di PMS e PMPF saranno integrati negli aggiornamenti periodici del PEP e del Rapporto di Valutazione delle Prestazioni (PER), come richiesto dall'Allegato XIII, parte B e dagli articoli 56 e 78-81.
  
  

Controllo delle versioni e gestione delle modifiche documentali

• Stabilire un sistema di controllo delle versioni per tracciare gli aggiornamenti del PEP.

• Includere un registro delle modifiche che documenti il motivo di ciascuna revisione, la data di implementazione e la persona o il reparto responsabile.
  
  

11. FAQ sul Piano di Valutazione delle Prestazioni ai sensi dell'IVDR

Ogni dispositivo IVD richiede un PEP?
Sì. L'IVDR impone che tutti gli IVD, salvo eccezioni molto specifiche (se mai previste), debbano avere una valutazione delle prestazioni. Il fabbricante deve predisporre un PEP come parte della documentazione tecnica.

Con quale frequenza il PEP / PER dovrebbe essere aggiornato?

• Per gli IVD di classe C e D: il PER deve essere aggiornato almeno annualmente e ogni volta che emergano nuovi dati (post-commercializzazione, PMPF) che incidano su prestazione o sicurezza.

• Per i dispositivi a rischio più basso: aggiornamenti quando attivati (nuove evidenze, cambiamenti nello stato dell'arte, cambiamenti nella destinazione d'uso o problemi di prestazione osservati).

Il PER è sempre obbligatorio?
Sì. Il Rapporto di Valutazione delle Prestazioni è richiesto e fa parte della documentazione tecnica. Anche se si fa affidamento sulla letteratura o su altri dati indiretti, il PER deve includere giustificazione, metodi, risultati e limitazioni. 

12. Conclusione

• Il PEP è centrale per la conformità all'IVDR: è il modo in cui il fabbricante dimostra di comprendere quale prestazione sia necessaria, come misurarla e come mantenerla nel tempo.

• Un PEP robusto, seguito da un PER ben condotto e da solide attività PMS / PMPF, rende più agevole la revisione regolatoria e riduce il rischio di non conformità.

• Tendenze da monitorare: maggiore ricorso alle evidenze del mondo reale, orientamenti più dettagliati da parte degli organismi notificati / specifiche comuni standardizzate, standard in evoluzione (analitici e clinici), maggiore enfasi sulla tracciabilità e riproducibilità dei risultati.
  
  

Riferimenti chiave

• IVDR (UE) 2017/746, in particolare:

• Articolo 56: valutazione delle prestazioni ed evidenza clinica

• Articolo 57: requisiti generali relativi agli studi di prestazione 

• Allegato I: requisiti generali di sicurezza e prestazione (GSPR), ad es. sezione 9 sulle caratteristiche prestazionali

• Allegato XIII, parte A: valutazione delle prestazioni e studi di prestazione; parte B: follow-up delle prestazioni post-commercializzazione (PMPF)

• MDCG‑2022‑2: documento di orientamento pubblicato il 27 gennaio 2022, che stabilisce i principi generali dell'evidenza clinica, il processo di valutazione delle prestazioni, il ruolo della gestione del rischio, PEP, PER, aggiornamento continuo, ecc. (Salute pubblica)