Piano di valutazione delle prestazioni (PEP) ai sensi del regolamento UE IVDR 2017/746

Introduzione alla Valutazione delle Prestazioni ai sensi dell'IVDR

La valutazione delle prestazioni è una parte obbligatoria per garantire che un dispositivo medico-diagnostico in vitro (IVD) soddisfi le aspettative di sicurezza e prestazione stabilite dal regolamento. Ai sensi dell'IVDR, i fabbricanti devono dimostrare che il loro dispositivo raggiunge lo scopo previsto in normali condizioni d'uso e che risponde alle pertinenti questioni di sicurezza, accuratezza e affidabilità. Ciò comporta la dimostrazione di tre pilastri: validità scientifica, prestazioni analitiche e prestazioni cliniche. (Rif: Articolo 56 IVDR, Allegato XIII Parte A)

Base legale: Articoli e riferimenti agli allegati

Alcune delle principali disposizioni di legge sono:

• Articolo 56 dell'IVDR: Specifica che la valutazione delle prestazioni deve essere pianificata, condotta e documentata in modo che le evidenze cliniche supportino la destinazione d'uso. Impone inoltre un aggiornamento continuo lungo tutto il ciclo di vita del dispositivo.

• Allegato I, in particolare la Sezione 9: Dettaglia i requisiti generali di sicurezza e prestazione (GSPR) relativi alle caratteristiche prestazionali (analitiche e cliniche) che devono essere soddisfatte.

• Allegato XIII, Parte A: Stabilisce cosa deve essere contenuto nel PEP (Piano di Valutazione delle Prestazioni), inclusi criteri, metodi, caratteristiche, analiti, ecc.

• MDCG-2022-2: Fornisce orientamenti sui principi generali delle evidenze cliniche: come interpretare la validità scientifica, come pianificare la valutazione delle prestazioni, come gestire il follow-up post-commercializzazione delle prestazioni.

Importanza nel ciclo di vita dell'IVD e marcatura CE

• Il PEP è essenziale prima dell'immissione del dispositivo sul mercato: fa parte della documentazione tecnica che un Organismo Notificato valuterà. Se il PEP è debole o privo di elementi, la marcatura CE potrebbe essere ritardata.

• Dopo l'ingresso sul mercato, il piano supporta la raccolta e la revisione continua dei dati (PMPF / PMS) per garantire la conformità e la sicurezza continue. Ai sensi dell'IVDR, in particolare per i dispositivi a rischio più elevato (Classe C e D), le evidenze devono essere aggiornate regolarmente.

• Aiuta nella gestione dei rischi: mappando ciò che potrebbe fallire (prestazioni analitiche o cliniche) e preparandosi per il monitoraggio, le mitigazioni o i miglioramenti.

2. Cos'è un Piano di Valutazione delle Prestazioni (PEP)?

Definizione e ruolo

Un Piano di Valutazione delle Prestazioni è un piano documentato che:

• Definisce la destinazione d'uso del dispositivo (ciò che dichiara di rilevare o misurare, in quale popolazione, contesto, ecc.).

• Identifica quali caratteristiche prestazionali (secondo l'Allegato I, Sezione 9) devono essere dimostrate.

• Specifica i metodi, gli strumenti statistici, i criteri di accettazione, i materiali di riferimento, ecc., che verranno utilizzati per generare le evidenze.

• Stabilisce tempistiche, responsabilità e modalità di aggiornamento.

In breve, è la tabella di marcia per come costruirete le evidenze (analitiche, cliniche, scientifiche) richieste dall'IVDR.

Quando e perché è richiesto

• Quando: Prima del lancio sul mercato, come parte della documentazione tecnica pre-market. Inoltre, viene aggiornato regolarmente durante il ciclo di vita del dispositivo, in particolare per i dispositivi di Classe C e D.

• Perché: Per garantire la conformità all'IVDR, in particolare ai GSPR. Inoltre, per garantire che le dichiarazioni di prestazione siano scientificamente valide, affidabili, sicure e utili. Senza un PEP adeguato, sussiste il rischio che il dispositivo non soddisfi le aspettative normative o che l'Organismo Notificato richieda ulteriori dati.

Relazione con il Rapporto di Valutazione delle Prestazioni (PER)

• Il PEP getta le basi: cosa si prevede di fare, come, quando e con quali criteri.

• Il PER è il risultato finale: dopo aver svolto il lavoro e raccolto i dati, si riferisce ciò che si è scoperto, se il dispositivo soddisfa tali criteri e gli eventuali limiti. Include la documentazione della letteratura, i dati, lo studio di progettazione, i metodi statistici, i risultati, ecc.

• Requisito normativo: l'IVDR impone che il PER faccia parte della documentazione tecnica. Inoltre, il PER deve essere aggiornato sulla base del PEP man mano che arrivano i dati post-commercializzazione.

3. Requisiti normativi per il PEP: analisi articolo per articolo

Ecco i principali articoli/allegati pertinenti e ciò che richiedono dal PEP:

4. Validità scientifica: pianificazione e documentazione

La Validità Scientifica è definita dall'IVDR come la dimostrazione dell'associazione di un analita o marcatore con uno stato clinico o una condizione fisiologica. Questa è una base fondamentale.

Quando si pianifica la valutazione della validità:

1. Revisione della letteratura / Revisione sistematica. Identificare studi esistenti sottoposti a revisione paritaria, consenso di esperti, meta-analisi. Documentare il metodo: quali database (es. PubMed, Embase), strategia di ricerca, inclusione/esclusione, valutazione critica.

2. Identificazione delle lacune. Cosa non è noto: specificità, popolazioni non coperte, evidenze contrastanti. Pianificare nuovi studi se necessario.

3. Proof-of-Concept / Dati pilota. Se l'analita è innovativo o le affermazioni sono ambiziose, piccoli studi possono stabilire l'associazione.

Per la documentazione, includere nel PER una relazione sulla validità scientifica che copra tutti questi aspetti, con una metodologia trasparente. L'Allegato XIII dell'IVDR richiede che ciò sia documentato.

5. Prestazioni analitiche: parametri e metodi

Le prestazioni analitiche si riferiscono alla capacità del dispositivo di misurare correttamente ciò che dichiara di misurare, in condizioni d'uso normali (e talvolta di stress). I componenti includono:

• Precisione: ripetibilità (stesso operatore, stesso strumento), riproducibilità (condizioni diverse).

• Accuratezza / Veridicità: confronto con metodi di riferimento.

• Limite di Rilevabilità (LOD) e Limite di Quantificazione (LOQ).

• Linearità / Intervallo di Misurazione.

• Specificità / Specificità Analitica: capacità di evitare falsi positivi dovuti a sostanze simili (reattività crociata).

• Interferenze.

• Stabilità: dei reagenti, gestione dei campioni, ecc.

• Metodi:

• Identificare materiali di riferimento certificati / procedure di misurazione validate, se disponibili. 

• Utilizzare una dimensione campionaria adeguata; definire l'analisi statistica (es. intervalli di confidenza, margini di errore accettabili).

• Predefinire i criteri di accettazione: quali tolleranze d'errore sono accettabili, quali soglie di prestazione soddisfare.

6. Prestazioni cliniche: disegno dello studio e obiettivi

Scopo: dimostrare che il risultato diagnostico prodotto dal dispositivo si correla con lo stato clinico nella popolazione target.

Elementi chiave del disegno:

• Comparatori: test gold standard o altri metodi diagnostici.

• Popolazione e contesto: dati demografici, prevalenza della malattia, tipi di campioni.

• Endpoint: sensibilità, specificità, valori predittivi ove rilevanti.

• Prospettico vs retrospettivo: quale approccio sia fattibile e accettabile.

• Uso di evidenze reali (Real-World Evidence) / letteratura: quando giustificabile (es. per dispositivi a basso rischio o laddove gli studi clinici siano difficili). Deve essere ben documentato.

• Aspetti etici e di sicurezza: raccolta dei campioni, gestione del consenso del paziente, garanzia di un rischio minimo.

7. Strategia di valutazione delle prestazioni: approccio combinato

• Assicurarsi che la validità scientifica, le prestazioni analitiche e cliniche non siano trattate in modo isolato ma integrate. Ad esempio, uno studio di prestazione clinica può fornire anche dati sulle prestazioni analitiche in condizioni reali d'uso.

• Il piano deve prevedere un controllo delle versioni e fattori scatenanti per la revisione. Ad esempio, se emerge nuova letteratura, se i reclami degli utenti suggeriscono problemi di prestazione, o dopo un certo periodo (in particolare per i dispositivi di Classe C e D, l'IVDR impone aggiornamenti annuali).

• La strategia deve essere basata sul rischio: rischio più elevato = evidenze più rigorose; dispositivi a rischio inferiore o più semplici possono giustificare studi di prestazioni cliniche numericamente inferiori o basati sulla letteratura.

8. Relazione tra PEP, PER e PMS / PMPF

• La PMS (Sorveglianza Post-Commercializzazione) è l'insieme delle attività successive all'immissione sul mercato volte a raccogliere informazioni sulle prestazioni del dispositivo, sulla sicurezza, sui reclami, ecc.

• Il PMPF (Follow-up della Prestazione Post-Commercializzazione) è più specifico: studi pianificati, raccolta di dati per monitorare le affermazioni sulle prestazioni, monitorare le prestazioni a lungo termine, rilevare derive prestazionali.

• I dati provenienti da PMS / PMPF alimentano l'aggiornamento del PEP (se emergono nuovi rischi o evidenze) e le revisioni del PER (per riflettere le evidenze attuali).

• Per i dispositivi di Classe C e D, l'IVDR richiede che il PER sia aggiornato almeno annualmente quando necessario.

9. Errori comuni e migliori pratiche nella creazione di un PEP

Errori comuni

• Omettere dati negativi o contraddittori – Escludere letteratura o risultati di studi sfavorevoli introduce distorsioni e indebolisce la validità scientifica richiesta dall'Allegato XIII, Parte A.

• Criteri di accettazione non chiari – L'uso di termini come "buona sensibilità" senza soglie numeriche definite non soddisfa i requisiti analitici dell'Allegato I, Sezione 9.1(a).

• Uso previsto o popolazione mal definiti – Una descrizione incompleta o vaga può disallineare i dati dello studio con l'uso reale e può portare a non conformità (Rif: Articolo 56(1) e Allegato I, Sezione 20).

• Mancanza di un piano post-commercializzazione strutturato – La mancanza di una strategia di sorveglianza e follow-up delle prestazioni post-commercializzazione (PMPF) viola l'Allegato XIII, Parte B e gli Articoli da 78 a 81.

• Mancato aggiornamento dei documenti – Non revisionare il PEP o il Rapporto di Valutazione delle Prestazioni (PER) quando emergono nuovi dati, modifiche al dispositivo o standard aggiornati viola l'Articolo 56(6).

Migliori pratiche

• Includere tutte le evidenze pertinenti, positive o negative, con una giustificazione trasparente.

• Definire criteri di accettazione misurabili e basati sul rischio per tutti i parametri analitici e clinici.

• Allineare il PEP con il file di gestione dei rischi e assegnare responsabilità chiare per le attività di PMS/PMPF.

• Mantenere il controllo delle versioni e aggiornare tempestivamente il PEP e il PER per riflettere nuove evidenze o modifiche normative.

10. Modelli e checklist per la preparazione del PEP

Descrizione del dispositivo e destinazione d'uso

• Fornire una descrizione dettagliata del dispositivo medico-diagnostico in vitro, inclusi il nome commerciale, il modello o il numero di catalogo, e una dichiarazione precisa della destinazione d'uso.

•  Questa sezione deve inoltre specificare la condizione medica, le indicazioni cliniche e il profilo dell'utilizzatore (professionale, point-of-care o autodiagnostico). Includere le caratteristiche prestazionali dichiarate, le limitazioni e le controindicazioni come richiesto dall'Allegato I, Sezione 20.

Popolazione target e ambiente d'uso

• Definire la popolazione target (es. fascia di età, stato di salute e fattori demografici rilevanti) e l'ambiente d'uso previsto (es. laboratorio, ambiente clinico, domicilio).

• Identificare i tipi di campioni da utilizzare e descrivere eventuali condizioni specifiche per la raccolta, il trasporto e la conservazione dei campioni stessi.

Definizione di analiti o marcatori

• Fornire una descrizione chiara e scientificamente fondata di ciascun analita o marcatore che il dispositivo è destinato a rilevare o misurare.

• Dimostrare la rilevanza clinica di questi analiti o marcatori in conformità con l'Articolo 2(38) e l'Allegato XIII, Parte A.

Materiali di riferimento e tracciabilità metrologica

• Elencare i materiali di riferimento, le procedure di misurazione di riferimento e gli standard che verranno utilizzati per garantire la tracciabilità metrologica.

• Stabilire in che modo verrà mantenuta la tracciabilità rispetto a standard di riferimento appropriati, come richiesto dall'Allegato I, Sezione 9.1(a).

Stato dell'arte e standard pertinenti

• Sintetizzare l'attuale stato dell'arte per lo scopo diagnostico previsto, comprese le linee guida scientifiche e cliniche riconosciute, gli standard armonizzati e le specifiche comuni.

• Identificare i dispositivi o le tecnologie di riferimento da utilizzare a fini comparativi nelle valutazioni delle prestazioni analitiche e cliniche.

Piano delle prestazioni analitiche

Identificare tutti i parametri di prestazione analitica rilevanti per il dispositivo e fornire protocolli dettagliati per la loro valutazione, tra cui:

• Accuratezza e veridicità

• Precisione (ripetibilità e riproducibilità)

• Sensibilità e specificità analitiche

• Limite di rilevabilità (LOD) e limite di quantificazione (LOQ)

• Linearità e intervallo di misurazione

• Potenziali interferenze e reattività crociata

• Per ogni parametro, specificare il disegno dello studio, i metodi statistici, i criteri di accettazione e le procedure di misurazione di riferimento. Questa sezione deve essere allineata con l'Allegato I, Sezione 9 e l'Allegato XIII, Parte A.

Piano delle prestazioni cliniche

• Descrivere la metodologia per dimostrare le prestazioni cliniche, che può includere studi di prestazioni cliniche, revisioni della letteratura o evidenze del mondo reale (Real-World Evidence).

• Fornire informazioni dettagliate sul disegno dello studio, sugli endpoint clinici previsti, sui metodi di confronto, sulla giustificazione della dimensione del campione, sui criteri di inclusione ed esclusione e sulle considerazioni etiche in conformità con l'Articolo 57 e l'Allegato XIII, Parte A.

Valutazione del rapporto beneficio-rischio e allineamento con la gestione del rischio

• Sintetizzare la valutazione del rapporto beneficio-rischio per il dispositivo, integrando il processo di gestione del rischio definito nella norma ISO 14971 e richiesto dall'Allegato I, Sezione 3.

• Documentare l'interazione e il supporto reciproco tra il fascicolo di gestione del rischio e il PEP.

Tempistiche, traguardi e responsabilità

• Fornire un cronoprogramma delle attività pianificate, comprese le date di inizio e completamento di ciascuna fase della valutazione delle prestazioni.

• Assegnare le responsabilità a figure o funzioni designate per garantire la responsabilità e la tracciabilità lungo l'intero processo.

Sorveglianza post-commercializzazione (PMS) e follow-up delle prestazioni post-commercializzazione (PMPF)

• Definire la strategia per raccogliere e valutare i dati post-commercializzazione al fine di confermare la sicurezza e le prestazioni continue del dispositivo.

• Descrivere come i risultati di PMS e PMPF saranno integrati negli aggiornamenti periodici del PEP e del Rapporto di Valutazione delle Prestazioni (PER), come richiesto dall'Allegato XIII, Parte B e dagli Articoli 56 e 78–81.

Controllo delle versioni e gestione delle modifiche ai documenti

• Stabilire un sistema di controllo delle versioni per tracciare gli aggiornamenti del PEP.

• Includere un registro delle modifiche che documenti il motivo di ciascuna revisione, la data di implementazione e la persona o il reparto responsabile.

11. Domande frequenti sul Piano di Valutazione delle Prestazioni ai sensi dell'IVDR

Ogni dispositivo IVD richiede un PEP?
Sì. L'IVDR impone che tutti gli IVD, salvo casi molto specifici di esenzione (qualora esistano), debbano essere sottoposti a una valutazione delle prestazioni. Il fabbricante deve stabilire un PEP come parte della documentazione tecnica.

Con quale frequenza devono essere aggiornati il PEP / il PER?

• Per gli IVD di Classe C e D: il PER deve essere aggiornato almeno annualmente e ogni volta che emergono nuovi dati (post-market, PMPF) che influiscono sulle prestazioni o sulla sicurezza.

• Per i dispositivi a rischio inferiore: gli aggiornamenti vengono avviati quando si verificano eventi scatenanti (nuove evidenze, cambiamenti nello stato dell'arte, modifiche della destinazione d'uso o problemi di prestazione rilevati).

Il PER è sempre obbligatorio?
Sì. Il Rapporto di Valutazione delle Prestazioni è richiesto e fa parte della documentazione tecnica. Anche se ci si basa sulla letteratura o su altri dati indiretti, il PER deve includere giustificazioni, metodi, risultati e limiti. 

12. Conclusione

• Il PEP è centrale per la conformità all'IVDR: è il modo in cui il fabbricante dimostra di comprendere quali prestazioni siano necessarie, come misurarle e come mantenerle nel tempo.

• Un PEP robusto, seguito da un PER ben condotto e da una solida PMS / PMPF, rende più agevole l'esame ispettivo e riduce il rischio di non conformità.

• Tendenze da monitorare: maggiore affidamento sulle evidenze del mondo reale, linee guida più dettagliate da parte degli organismi notificati / specifiche comuni standardizzate, evoluzione degli standard (analitici e clinici), maggiore enfasi sulla tracciabilità e sulla riproducibilità dei risultati.

Riferimenti chiave

• IVDR (UE) 2017/746, in particolare:

• Articolo 56: Valutazione delle prestazioni ed evidenze cliniche

• Articolo 57: Requisiti generali relativi agli studi di prestazioni 

• Allegato I: Requisiti generali di sicurezza e prestazione (GSPR), es. Sezione 9 sulle caratteristiche prestazionali

• Allegato XIII, Parte A: Valutazione delle prestazioni e studi di prestazioni; Parte B: Follow-up post-commercializzazione delle prestazioni (PMPF)

• MDCG‑2022‑2: Documento di orientamento pubblicato il 27 gennaio 2022, che stabilisce i principi generali delle evidenze cliniche, il processo di valutazione delle prestazioni, il ruolo della gestione del rischio, PEP, PER, aggiornamento continuo, ecc. (Public Health)