Introduzione
Rapporto sulla Valutazione delle Prestazioni (PER): per i dispositivi medico-diagnostici in vitro, un Rapporto sulla Valutazione delle Prestazioni (PER) è essenziale. Questo rapporto valuta e analizza i dati per confermare la validità scientifica, le prestazioni analitiche e, ove applicabile, cliniche di un dispositivo. L'IVDR (Regolamento (UE) 2017/746) ha sostituito la Direttiva 98/79/CE ed è diventato pienamente applicabile il 26 maggio 2022.
Scopo: armonizzazione delle norme per l'immissione sul mercato dell'UE di IVD; aumento della sicurezza, delle prestazioni, della trasparenza; garanzia della valutazione delle prestazioni, delle prove cliniche, della gestione dei rischi, della sorveglianza post-commercializzazione ecc.
Si applica ai tipi di dispositivo: reagenti, kit, strumenti, software ecc. destinati all'esame in vitro di campioni umani per fornire informazioni diagnostiche.
Panoramica del dispositivo e destinazione d'uso
Definizioni: l'articolo 2 (12) dell'IVDR definisce 'destinazione d'uso' l'utilizzazione alla quale è destinato un dispositivo secondo le indicazioni fornite dal fabbricante sull'etichetta, nelle istruzioni per l'uso o nel materiale commerciale o promozionale o nelle dichiarazioni, o come specificato dal fabbricante nella valutazione delle prestazioni;
La panoramica del dispositivo nella documentazione tecnica (Allegato II) deve includere le specifiche complete, gli utilizzatori previsti, i tipi di campione, gli analiti, la popolazione target, le rivendicazioni di prestazioni, ecc.
La destinazione d'uso di cui all'Allegato I, sezioni da 1 a 9, guida ogni cosa: quale validità scientifica deve essere dimostrata, quali prestazioni cliniche devono essere provate, quali rischi esistono ecc.
Valutazione della Validità Scientifica (SVR)
Che cos'è la Validità Scientifica?
Definita all'Articolo 2(38) “Si intende l'associazione di un analita con uno stato clinico o uno stato fisiologico.” L'Allegato XIII, Parte A (Sezione 1.2.1) stabilisce come debba essere dimostrata la validità scientifica: tramite letteratura sottoposta a revisione paritaria (peer-review), pareri di esperti basati sul consenso, risultati di studi di prova di fattibilità (proof-of-concept), studi di prestazioni cliniche ecc. È necessario eseguire una revisione sistematica della letteratura: definire la strategia di ricerca, i criteri di inclusione/esclusione, la valutazione dell'idoneità dei dati, identificare le lacune e, ove necessario, generare nuovi dati. Documentare in un Rapporto sulla Validità Scientifica (SVR), che entra a far parte della documentazione tecnica.
Riferimenti: Articolo 56: Valutazione delle prestazioni e prove cliniche (in particolare (3)(a)) e MDCG 2022-2 (Guida sulle prove cliniche) per l'interpretazione pratica della validità scientifica.
Valutazione delle Prestazioni Analitiche (APR)
Le prestazioni analitiche riguardano la capacità del dispositivo di rilevare o misurare correttamente l'analita. Definizione: Articolo 2(40) dell'IVDR.
Parametri chiave richiesti (Allegato I, in particolare Sezione 9.1): sensibilità, specificità, limite di rilevabilità/quantificazione, linearità, esattezza, precisione (ripetibilità e riproducibilità), intervallo di misurazione, interferenza, stabilità ecc.
Se determinati aspetti delle prestazioni analitiche non possono essere soddisfatti (ad es. assenza di materiali di riferimento, ecc.), l'omissione deve essere giustificata.
Riferimenti: Allegato XIII, Parte A, Sezione 1.2.2: Dimostrazione delle prestazioni analitiche e Articolo 56 (3)(b) in merito a quanto deve essere dimostrato nell'ambito della valutazione delle prestazioni.
Valutazione delle Prestazioni Cliniche (CPR)
Definizione: Articolo 2(41) – capacità di un dispositivo di fornire risultati correlati con uno stato clinico o uno stato fisiologico o patologico in conformità alla destinazione d'uso.
Allegato XIII, Parte A, Sezione 1.2.3: gli studi di prestazioni cliniche sono necessari a meno che dati sufficienti derivanti dalla letteratura o da dispositivi equivalenti non ne giustifichino la mancanza.
Disegno dello studio: deve seguire il piano dello studio di prestazioni cliniche di cui all'Allegato XIII, definire la popolazione target, il comparatore, gli endpoint (sensibilità diagnostica, specificità, valori predittivi ecc.). Requisiti etici, monitoraggio, considerazioni statistiche.
Riferimenti: Articolo 56 (3)(c), Articolo 56(4): obbligo di studi di prestazioni cliniche a meno che non sia altrimenti giustificato e guida MDCG sulle prove cliniche (es. MDCG 2022-2)
Gestione dei Rischi e Analisi Beneficio-Rischio
L'IVDR richiede un sistema di gestione dei rischi. L'Articolo 10 e l'Allegato I (Sezione 3) impongono ai fabbricanti di identificare i rischi, stimarli e valutarli, controllare e monitorare i rischi residui.
La gestione dei rischi deve essere allineata con la valutazione delle prestazioni: i rischi identificati devono essere affrontati negli studi di prestazione (SVR, APR, CPR) e nel follow-up post-commercializzazione.
Determinazione del rapporto beneficio-rischio: come parte della valutazione delle prestazioni, confermare che i benefici clinici previsti superino i rischi residui, utilizzando prove ed evidenze e il confronto con lo stato dell'arte.
Follow-up delle Prestazioni Post-commercializzazione (PMPF)
Il PMPF è un processo continuo (Parte B dell'Allegato XIII) che aggiorna la valutazione delle prestazioni utilizzando i dati derivanti dall'uso effettivo dopo l'immissione sul mercato.
Deve essere incluso nel piano di sorveglianza post-commercializzazione del fabbricante (Articolo 79) e allinearsi con la gestione dei rischi.
Per i rischi più elevati (Classe C e D), gli aggiornamenti dei rapporti sulla valutazione delle prestazioni (PER) e delle sintesi sulla sicurezza e le prestazioni devono essere effettuati almeno annualmente.
Articolo 56(6): la valutazione delle prestazioni e la relativa documentazione devono essere aggiornate durante l'intero ciclo di vita, utilizzando i dati del PMPF e della PMS (sorveglianza post-commercializzazione)
Processo di Revisione Sistematica della Letteratura
Richiesto come parte della Validità Scientifica: ricerca sistematica della letteratura sottoposta a revisione paritaria, database, criteri di inclusione/esclusione, valutazione della rilevanza e della qualità.
Allegato XIII, Parte A, Sezione 1.2 (parte di "Dimostrazione della validità scientifica e delle prestazioni analitiche/cliniche") richiede l'identificazione di dati disponibili tramite una revisione sistematica della letteratura scientifica.
Articolo 56: richiede che la valutazione delle prestazioni tenga conto di tutti i dati, inclusa la letteratura.
Documentato in un Protocollo di Ricerca della Letteratura (LSP) e in un Rapporto di Ricerca della Letteratura (LSR) che confluiscono nel SVR. Le fonti del settore sottolineano questo aspetto.
Stato dell'Arte
Articolo 56(3): le prove cliniche devono dimostrare che il beneficio o i benefici clinici previsti saranno raggiunti "con riferimento allo stato dell'arte della medicina".
Allegato XIII, Parte A, Sezione 1.1: il PEP deve includere la descrizione dello stato dell'arte, dei dispositivi esistenti, delle norme pertinenti, delle CS (specifiche comuni), delle linee guida.
I Requisiti Generali di Sicurezza e Prestazione di cui all'Allegato I includono le prestazioni alla luce dello stato dell'arte riconosciuto.
Requisiti del PER
Applicazione o destinazione d'uso prevista del dispositivo
Informazioni utili, limitazioni e controindicazioni
Supportato dalla valutazione delle prestazioni, i Requisiti Generali di Sicurezza e Prestazione (GSPR)
Un elenco delle prove documentate registrate del dispositivo
Requisiti prestazionali per l'IVD
Una spiegazione dello stato dell'arte al momento attuale
Parametri per il rapporto beneficio-rischio
Un elenco dei test analitici condotti e dei valori di riferimento utilizzati
Popolazioni di pazienti target previste
Marcatori o analiti da utilizzare
Principi fondamentali per il processo decisionale del software (se applicabili)
Formato del PER
Nome del prodotto / Versione / UDI-DI di base / UMDNS / GMDN
Nome e versione del prodotto: identificare l'esatta denominazione commerciale e il modello/versione.
UDI-DI di base: codice identificativo unico ai sensi dell'Articolo 24 dell'IVDR.
Codici UMDNS e GMDN: codici di nomenclatura globale per la classificazione dei dispositivi.
Documenti Rilevanti
Elenco dei riferimenti incrociati ai documenti controllati:
SOP per la Valutazione delle Prestazioni
Piano di Valutazione delle Prestazioni (PEP)
Fascicolo di Gestione dei Rischi
IFU ed etichettatura
Documenti sulle prove cliniche.
Destinazione d'Uso
Copiare il testo approvato della destinazione d'uso (come da Allegato I, Capitolo I).
Deve descrivere chiaramente:
Popolazione target / gruppo di pazienti
Tipo di campione e principio del test
Condizioni cliniche / indicazioni
Profilo dell'utilizzatore (uso professionale/laboratorio/autodiagnostico).
Analisi dei Rischi
Fornire una sintesi del Rapporto sulla Gestione dei Rischi (ISO 14971) che mostri:
Pericoli identificati (biologici, analitici, clinici)
Misure di mitigazione
Accettabilità del rischio residuo in relazione ai benefici.
Contesto Medico e Stato dell'Arte
Contesto Medico
Descrivere la necessità clinica e la malattia/condizione affrontata dal dispositivo, citando prevalenza, epidemiologia e percorsi diagnostici.
Stato dell'Arte
Sintetizzare le attuali conoscenze scientifiche e cliniche, i metodi diagnostici alternativi e le linee guida pertinenti per stabilire il parametro di riferimento per le prestazioni del dispositivo.
Validità Scientifica
Metodi di Ricerca della Letteratura
Descrivere la strategia di ricerca, i criteri di inclusione/esclusione e i database utilizzati per confermare il legame scientifico tra l'analita/marcatore e la condizione clinica prevista.
Risultati della Ricerca della Letteratura
Fornire una sintesi concisa delle pubblicazioni chiave che dimostrano la validità scientifica.
Conclusione della Ricerca della Letteratura
Dichiarare la conclusione che la relazione analita/marcatore è scientificamente valida, soddisfacendo l'Allegato XIII, Parte A dell'IVDR.
Prestazioni Analitiche
Metodi
Sintetizzare i disegni degli studi, i metodi di riferimento e i protocolli utilizzati per verificare le caratteristiche analitiche (ad es. accuratezza, precisione, sensibilità, specificità, stabilità, limite di rilevabilità).
Risultati
Presentare i risultati chiave che dimostrano che il dispositivo soddisfa le prestazioni analitiche dichiarate e i GSPR.
Prestazioni Cliniche
Metodi
Delineare il disegno dello studio delle prestazioni cliniche o la giustificazione per l'utilizzo di prove cliniche esistenti. Includere dettagli sulla popolazione del campione, gli endpoint e l'analisi statistica.
Risultati
Sintetizzare i risultati su sensibilità diagnostica, specificità, valori predittivi e utilità clinica come da Allegato XIII dell'IVDR.
Sintesi Generale
Fornire una valutazione complessiva che confermi che:
I requisiti di validità scientifica, prestazioni analitiche e prestazioni cliniche sono soddisfatti (Allegato XIII, Parte A).
Il dispositivo raggiunge la destinazione d'uso e rispetta i GSPR dell'Allegato I.
I benefici superano i rischi residui.
Aggiornamenti sulla valutazione delle prestazioni ai sensi dell'IVDR: cosa devono sapere i produttori di Classe C e D
La valutazione delle prestazioni e i relativi documenti devono essere mantenuti aggiornati durante l'intero ciclo di vita del dispositivo. Ciò dovrebbe includere qualsiasi nuovo dato raccolto tramite:
Il piano di Follow-up delle Prestazioni Post-commercializzazione (PMPF) del fabbricante, e
Il piano di Sorveglianza Post-commercializzazione (PMS), come richiesto dall'IVDR.
Per i dispositivi di Classe C e Classe D, il Rapporto sulla Valutazione delle Prestazioni (PER) deve essere aggiornato almeno una volta all'anno, o più frequentemente se necessario sulla base dei nuovi dati. La sintesi sulla Sicurezza e le Prestazioni Cliniche (SSP) richiesta ai sensi dell'Articolo 29(1) deve essere aggiornata non appena necessario, specialmente in presenza di modifiche importanti alla sicurezza o alle prestazioni del dispositivo.
Conclusione
È necessario redigere il Rapporto sulla Valutazione delle Prestazioni (PER) (Allegato XIII, Parte A, sezione 1.3.2) che include SVR, APR, CPR, oltre a stato dell'arte, conclusioni sul rapporto beneficio-rischio, giustificazioni dei metodi ecc.
Occorre garantire che la documentazione tecnica (Allegato II) includa tutto questo e supporti la conformità con i Requisiti Generali di Sicurezza e Prestazione (Allegato I). Revisione dell'Organismo Notificato: valuteranno la valutazione delle prestazioni, la gestione del rischio, il piano PMPF, le giustificazioni del metodo ecc.
Approccio al ciclo di vita: le prove devono essere aggiornate nel tempo (PMPF), segnalazione di eventi avversi, azioni correttive di sicurezza sul campo quando necessario.