Introduzione

Relazione di valutazione delle prestazioni (PER): Per i dispositivi medici diagnostici in vitro, una Relazione di valutazione delle prestazioni (PER) è essenziale. Questa relazione valuta e analizza i dati per confermare la validità scientifica, le prestazioni analitiche e, se applicabile, le prestazioni cliniche di un dispositivo. L'IVDR (Regolamento (UE) 2017/746) ha sostituito la Direttiva 98/79/CE ed è diventato pienamente applicabile il 26 maggio 2022.

Scopo: armonizzare le regole per l'immissione degli IVD sul mercato UE; aumentare la sicurezza, le prestazioni, la trasparenza; garantire la valutazione delle prestazioni, le evidenze cliniche, la gestione del rischio, la sorveglianza post‑commercializzazione, ecc. 

Si applica ai tipi di dispositivo: reagenti, kit, strumenti, software, ecc. destinati all'esame in vitro di campioni umani per fornire informazioni diagnostiche.

Panoramica del dispositivo e destinazione d'uso prevista

Definizioni: l'articolo 2 (12) dell'IVDR, per “destinazione d'uso prevista”, intende l'uso per il quale un dispositivo è destinato secondo i dati forniti dal fabbricante sull'etichetta, nelle istruzioni per l'uso o nei materiali o dichiarazioni promozionali o di vendita, oppure come specificato dal fabbricante nella valutazione delle prestazioni;  

La panoramica del dispositivo nella documentazione tecnica (Allegato II) deve includere specifiche complete, utenti destinatari, tipo/i di campione, analita/i, popolazione target, dichiarazioni sulle prestazioni, ecc. 

La destinazione d'uso prevista di cui all'Allegato I, sezioni da 1 a 9, guida tutto: quale validità scientifica deve essere dimostrata, quali prestazioni cliniche devono essere dimostrate, quali rischi esistono, ecc.

Valutazione della validità scientifica (SVR)

Che cos'è la validità scientifica? 

Definita nell'articolo 2(38), “ significa l'associazione di un analita con una condizione clinica o uno stato fisiologico.” L'Allegato XIII, Parte A (sezione 1.2.1) illustra come deve essere dimostrata la validità scientifica: tramite letteratura sottoposta a revisione paritaria, parere di esperti di consenso, risultati di studi di proof-of-concept, studi di prestazione clinica, ecc. È necessario eseguire una revisione sistematica della letteratura: indicare la strategia di ricerca, i criteri di inclusione/esclusione, la valutazione dell'idoneità dei dati, identificare le lacune e, se necessario, generare nuovi dati. Documentare in una Relazione di validità scientifica (SVR), che diventa parte della documentazione tecnica.
Riferimenti: Articolo 56: valutazione delle prestazioni ed evidenze cliniche (in particolare (3)(a)) e MDCG 2022‑2 (Linee guida sulle evidenze cliniche) per interpretare la validità scientifica nella pratica.

Valutazione delle prestazioni analitiche (APR)

• Le prestazioni analitiche riguardano la capacità del dispositivo di rilevare o misurare correttamente l'analita. Definizione: articolo 2(40) dell'IVDR.

• Parametri chiave richiesti (Allegato I, in particolare Sezione 9.1): sensibilità, specificità, limite di rilevazione/quantificazione, linearità, esattezza, precisione (ripetibilità e riproducibilità), intervallo di misura, interferenze, stabilità, ecc. 

Se alcuni aspetti delle prestazioni analitiche non possono essere soddisfatti (ad es. assenza di materiali di riferimento, ecc.), l'omissione deve essere giustificata.

Riferimenti: Allegato XIII, Parte A, Sezione 1.2.2: dimostrazione delle prestazioni analitiche e Articolo 56 (3)(b) su ciò che deve essere dimostrato nell'ambito della valutazione delle prestazioni.

Valutazione delle prestazioni cliniche (CPR)

• Definizione: articolo 2(41) – capacità di un dispositivo di produrre risultati correlati a una condizione clinica o a uno stato fisiologico o patologico, nell'ambito dell'uso previsto. 

• Allegato XIII, Parte A, Sezione 1.2.3: sono necessari studi di prestazione clinica, salvo che dati sufficienti provenienti dalla letteratura o da dispositivi equivalenti non giustifichino diversamente. 

Disegno dello studio: deve seguire il piano di studio di prestazione clinica dell'Allegato XIII, definire popolazione target, comparatore, endpoint (sensibilità diagnostica, specificità, valori predittivi, ecc.). Requisiti etici, monitoraggio, considerazioni statistiche.

Riferimenti: Articolo 56 (3)(c), Articolo 56(4): requisito di studi di prestazione clinica salvo diversa giustificazione e linee guida MDCG sulle evidenze cliniche (ad es. MDCG 2022‑2)

Gestione del rischio e analisi beneficio-rischio

• L'IVDR richiede un sistema di gestione del rischio. L'articolo 10 e l'Allegato I (Sezione 3) richiedono ai fabbricanti di identificare i rischi, stimarli e valutarli, controllare e monitorare i rischi residui. 

• La gestione del rischio deve essere allineata con la valutazione delle prestazioni: i rischi identificati devono essere affrontati negli studi di prestazione (SVR, APR, CPR) e nel follow-up post‑commercializzazione.

• Determinazione beneficio-rischio: nell'ambito della valutazione delle prestazioni, confermare che il/i beneficio/i clinico/i previsto/i superi/no i rischi residui, utilizzando evidenze e confronto con lo stato dell'arte. 

Follow-up delle prestazioni post‑commercializzazione (PMPF)

• Il PMPF è un processo continuo (Parte B dell'Allegato XIII) che aggiorna la valutazione delle prestazioni utilizzando i dati dell'uso reale dopo l'immissione sul mercato. 

• Deve essere incluso nel piano di sorveglianza post‑commercializzazione del fabbricante (Articolo 79) ed essere allineato con la gestione del rischio. 

• Per le classi di rischio più elevate (Classe C e D), gli aggiornamenti delle relazioni di valutazione delle prestazioni (PER) e dei riassunti di sicurezza e prestazione devono essere almeno annuali.

• L'articolo 56(6): la valutazione delle prestazioni e la documentazione devono essere aggiornate durante tutto il ciclo di vita, utilizzando i dati provenienti da PMPF e PMS (sorveglianza post‑commercializzazione)

Processo di revisione sistematica della letteratura

• Richiesto come parte della validità scientifica: ricerca sistematica nella letteratura sottoposta a revisione paritaria, database, criteri di inclusione/esclusione, valutazione della pertinenza e della qualità.

• L'Allegato XIII, Parte A, Sezione 1.2 (parte della “Dimostrazione della validità scientifica e delle prestazioni analitiche/cliniche”) richiede l'identificazione dei dati disponibili tramite revisione sistematica della letteratura scientifica.

• L'articolo 56 richiede che la valutazione delle prestazioni consideri tutti i dati, inclusa la letteratura.

• Documentato in un Protocollo di ricerca bibliografica (LSP) e in una Relazione di ricerca bibliografica (LSR) che confluiscono nella SVR. Le fonti di settore sottolineano questo aspetto.

Stato dell'arte 

• L'articolo 56(3): le evidenze cliniche devono dimostrare che il/i beneficio/i clinico/i previsto/i sarà/saranno raggiunto/i “con riferimento allo stato dell'arte in medicina.

• L'Allegato XIII, Parte A, Sezione 1.1: il PEP deve includere la descrizione dello stato dell'arte, dei dispositivi esistenti, delle norme pertinenti, delle specifiche comuni (CS), delle linee guida.

• I Requisiti generali di sicurezza e prestazione dell'Allegato I includono le prestazioni alla luce dello stato dell'arte riconosciuto.

Requisiti della PER

• Applicazione o destinazione d'uso prevista del dispositivo

• Informazioni utili, restrizioni e controindicazioni

• Supportata dalla valutazione delle prestazioni, dai Requisiti generali di sicurezza e prestazione (GSPR)

• Un elenco delle evidenze registrate del dispositivo

• Requisiti di prestazione per l'IVD

• Una spiegazione dello stato dell'arte al momento

• Parametri per il rapporto beneficio-rischio

• Un elenco delle prove analitiche eseguite e dei benchmark utilizzati

• Popolazioni di pazienti target previste

• Marcatori o analiti da utilizzare

• Principi fondamentali per il processo decisionale del software (se applicabile)

Formato della PER

Nome del prodotto / Versione / Basic UDI-DI / UMDNS / GMDN

• Nome del prodotto e versione: identificare l'esatta denominazione commerciale e il modello/versione.

• Basic UDI-DI: codice di identificazione univoco ai sensi dell'articolo 24 dell'IVDR.

• Codici UMDNS e GMDN: codici di nomenclatura globale per la classificazione del dispositivo.

Documenti pertinenti

Elencare i riferimenti incrociati ai documenti controllati:

• SOP per la valutazione delle prestazioni

• Piano di valutazione delle prestazioni (PEP)

• Fascicolo di gestione del rischio

• IFU ed etichettatura

• Documenti di evidenza clinica.

Uso previsto

Copiare il testo approvato della destinazione d'uso prevista (come da Allegato I, Capitolo I).
Deve descrivere chiaramente:

• Popolazione target/gruppo di pazienti

• Tipo di campione e principio del test

• Condizioni cliniche/indicazioni

• Profilo dell'utente (professionale/laboratorio/uso domestico).

Analisi del rischio

Fornire un riepilogo del Rapporto di gestione del rischio (ISO 14971) che mostri:

• Pericoli identificati (biologici, analitici, clinici)

• Misure di mitigazione

• Accettabilità del rischio residuo in relazione ai benefici.

Contesto medico e stato dell'arte

• Contesto medico

Descrivere il bisogno clinico e la malattia/condizione affrontata dal dispositivo, citando prevalenza, epidemiologia e percorsi diagnostici.

• Stato dell'arte

Riassumere le conoscenze scientifiche e cliniche attuali, i metodi diagnostici alternativi e le linee guida pertinenti per stabilire il parametro di riferimento per le prestazioni del dispositivo.

Validità scientifica

• Metodi di ricerca bibliografica

Descrivere la strategia di ricerca, i criteri di inclusione/esclusione e i database utilizzati per confermare il legame scientifico tra l'analita/marcatore e la condizione clinica prevista.

• Risultati della ricerca bibliografica

Fornire un riepilogo conciso delle pubblicazioni chiave che dimostrano la validità scientifica.

• Conclusione della ricerca bibliografica

Dichiarare la conclusione che la relazione tra analita/marcatore è scientificamente valida, soddisfacendo l'Allegato XIII, Parte A dell'IVDR.

Prestazioni analitiche

• Metodi

Riassumere i disegni di studio, i metodi di riferimento e i protocolli utilizzati per verificare le caratteristiche analitiche (ad es. accuratezza, precisione, sensibilità, specificità, stabilità, limite di rilevazione).

• Risultati

Presentare i risultati chiave che dimostrano che il dispositivo soddisfa le prestazioni analitiche dichiarate e i GSPR.

Prestazioni cliniche

• Metodi

Descrivere il disegno dello studio di prestazione clinica o la giustificazione per l'uso di evidenze cliniche esistenti. Includere dettagli sulla popolazione campione, gli endpoint e l'analisi statistica.

Risultati

Riassumere i risultati relativi a sensibilità diagnostica, specificità, valori predittivi e utilità clinica ai sensi dell'Allegato XIII dell'IVDR.

Riepilogo complessivo

Fornire una valutazione complessiva che confermi che:

• I requisiti di validità scientifica, prestazioni analitiche e prestazioni cliniche sono soddisfatti (Allegato XIII, Parte A).

• Il dispositivo raggiunge la destinazione d'uso prevista ed è conforme ai GSPR dell'Allegato I.

• I benefici superano i rischi residui.

Aggiornamenti della valutazione delle prestazioni ai sensi dell'IVDR: cosa devono sapere i fabbricanti di classe C e D

La valutazione delle prestazioni e i documenti correlati devono essere mantenuti aggiornati per tutto l'intero ciclo di vita del dispositivo. Ciò dovrebbe includere eventuali nuovi dati raccolti tramite:

il piano di Follow-up delle prestazioni post‑commercializzazione (PMPF) del fabbricante e

il piano di sorveglianza post‑commercializzazione (PMS), come richiesto dall'IVDR.

Per i dispositivi di Classe C e Classe D, la Relazione di valutazione delle prestazioni (PER) deve essere aggiornata almeno una volta all'anno, o prima se necessario in base ai nuovi dati. Il documento Sicurezza e Prestazione (SSP), come richiesto dall'articolo 29(1), deve essere aggiornato non appena necessario, soprattutto se vi sono cambiamenti importanti alla sicurezza o alle prestazioni del dispositivo.

Conclusione

• È necessario predisporre la Relazione di valutazione delle prestazioni (PER) (Allegato XIII, Parte A, sezione 1.3.2), che includa SVR, APR, CPR, oltre a stato dell'arte, conclusioni beneficio-rischio, giustificazioni dei metodi, ecc.

• È necessario assicurare che la documentazione tecnica (Allegato II) includa tutto ciò e supporti la conformità ai Requisiti generali di sicurezza e prestazione (Allegato I). Revisione dell'Organismo notificato: valuta la valutazione delle prestazioni, la gestione del rischio, il piano PMPF, le giustificazioni dei metodi, ecc.

• Approccio per ciclo di vita: le evidenze devono essere aggiornate nel tempo (PMPF), segnalazione degli eventi avversi, azioni correttive di sicurezza sul campo quando necessario.