Plan de evaluación del rendimiento (PEP) conforme al IVDR de la UE 2017/746

Introducción a la evaluación del funcionamiento conforme al IVDR

La evaluación del funcionamiento es una parte obligatoria para garantizar que un producto sanitario para diagnóstico in vitro (DIV) cumpla con las expectativas de seguridad y funcionamiento establecidas en el reglamento. Con arreglo al IVDR, los fabricantes deben demostrar que su producto cumple con la finalidad prevista en condiciones normales de uso y que responde a los aspectos pertinentes de seguridad, exactitud y fiabilidad. Esto implica demostrar tres pilares: validez científica, funcionamiento analítico y funcionamiento clínico. (Ref.: IVDR Artículo 56, Anexo XIII Parte A)

Base jurídica: Referencias a artículos y anexos

Algunas de las disposiciones jurídicas clave son:

• Artículo 56 del IVDR: Especifica que la evaluación del funcionamiento debe planificarse, realizarse y documentarse de modo que las pruebas clínicas respalden la finalidad prevista. También exige la actualización continua a lo largo de la vida del producto.

• Anexo I, especialmente la Sección 9: Detalla los requisitos generales de seguridad y funcionamiento (GSPR) relativos a las características de funcionamiento (analítico y clínico) que deben cumplirse.

• Anexo XIII, Parte A: Establece lo que debe contener el Plan de Evaluación del Funcionamiento (PEP), incluidos los criterios, métodos, características, analitos, etc.

• MDCG-2022-2: Ofrece orientación sobre los principios generales de las pruebas clínicas: cómo interpretar la validez científica, cómo planificar la evaluación del funcionamiento y cómo gestionar el seguimiento del funcionamiento poscomercialización.

Importancia en el ciclo de vida del DIV y el marcado CE

• El PEP es esencial antes de la comercialización del producto: forma parte de la documentación técnica que evaluará el organismo notificado. Si el PEP es deficiente o carece de elementos, el marcado CE puede retrasarse.

• Tras la comercialización, el plan respalda la recopilación y revisión continua de datos (PMPF / PMS) para garantizar la conformidad y la seguridad continuas. Con arreglo al IVDR, especialmente para los productos de mayor riesgo (clases C y D), las pruebas deben actualizarse periódicamente.

• Ayuda en la gestión de riesgos: mapeando lo que podría fallar (funcionamiento analítico o clínico) y preparando el seguimiento, las mitigaciones o las mejoras.

2. ¿Qué es un Plan de Evaluación del Funcionamiento (PEP)?

Definición y función

Un Plan de Evaluación del Funcionamiento es un plan documentado que:

• Define la finalidad prevista del producto (lo que pretende detectar o medir, en qué población, en qué entorno, etc.).

• Identifica qué características de funcionamiento (según la Sección 9 del Anexo I) requieren demostración.

• Especifica los métodos, herramientas estadísticas, criterios de aceptación, materiales de referencia, etc., que se utilizarán para generar las pruebas.

• Establece los plazos, las responsabilidades y el modo en que se realizarán las actualizaciones.

En resumen, es la hoja de ruta sobre cómo recopilará las pruebas (analíticas, clínicas, científicas) exigidas por el IVDR.

Cuándo y por qué se requiere

• Cuándo: Antes de la comercialización, como parte de la documentación técnica previa a la comercialización. Asimismo, se actualiza periódicamente durante el ciclo de vida del producto, especialmente para los productos de clases C y D.

• Por qué: Para garantizar la conformidad con el IVDR, en particular con los GSPR. También para garantizar que las alegaciones de funcionamiento sean científicamente válidas, fiables, seguras y útiles. Sin un PEP adecuado, existe el riesgo de que el producto no cumpla con las expectativas regulatorias o de que el organismo notificado solicite más datos.

Relación con el Informe de Evaluación del Funcionamiento (PER)

• El PEP sienta las bases: qué planea hacer, cómo, cuándo y con qué criterios.

• El PER es el resultado: tras realizar el trabajo y recopilar los datos, se informa de lo hallado, de si el producto cumple con dichos criterios y de cualquier limitación. Incluye la documentación sobre literatura científica, datos, diseño de estudios, métodos estadísticos, resultados, etc.

• Requisito regulatorio: El IVDR exige que el PER forme parte de la documentación técnica. Además, el PER debe actualizarse en función del PEP a medida que se disponga de datos de poscomercialización.

3. Requisitos regulatorios para el PEP: desglose artículo por artículo

A continuación se presentan los principales artículos y anexos pertinentes, así como sus exigencias respecto al PEP:

4. Validez científica: planificación y documentación

La validez científica se define en el IVDR como la demostración de la asociación de un analito o biomarcador con una situación clínica o un estado fisiológico. Esto es fundamental.

Al planificar la evaluación de la validez:

1. Revisión bibliográfica / Revisión sistemática. Identificar estudios existentes revisados por pares, consensos de expertos y metanálisis. Documentar el método: qué bases de datos (p. ej., PubMed, Embase), estrategia de búsqueda, inclusión/exclusión y evaluación crítica.

2. Identificación de lagunas. Lo que no se conoce: especificidad, poblaciones no cubiertas, pruebas contradictorias. Planificar nuevos estudios si es necesario.

3. Prueba de concepto / Datos piloto. Si el analito es novedoso o las alegaciones son ambiciosas, pequeños estudios pueden ayudar a establecer la asociación.

Para la documentación, incluya en el PER un informe de validez científica que cubra todos estos aspectos con una metodología transparente. El Anexo XIII del IVDR exige que esto quede documentado.

5. Funcionamiento analítico: parámetros y métodos

El funcionamiento analítico se refiere a la capacidad del producto para medir lo que pretende medir, en condiciones normales (y, a veces, de estrés) de uso. Los componentes clave son:

• Precisión: repetibilidad (mismo operador, mismo instrumento), reproducibilidad (diferentes condiciones).

• Exactitud / Veracidad: comparación con métodos de referencia.

• Límite de detección (LOD) y Límite de cuantificación (LOQ).

• Linealidad / Intervalo de medida.

• Especificidad / Especificidad analítica: capacidad para evitar falsos positivos por sustancias similares (reactividad cruzada).

• Interferencias.

• Estabilidad: de los reactivos, manipulación de muestras, etc.

• Métodos:

• Identificar materiales de referencia certificados / procedimientos de medición validados si están disponibles. 

• Utilizar un tamaño de muestra adecuado; definir el análisis estadístico (p. ej., intervalos de confianza, márgenes de error aceptables).

• Predefinir los criterios de aceptación: qué tolerancias de error son aceptables y qué umbrales de funcionamiento se deben cumplir.

6. Funcionamiento clínico: diseño del estudio y objetivos

Finalidad: demostrar que el resultado diagnóstico producido por el producto se correlaciona con la situación clínica en la población prevista.

Elementos de diseño clave:

• Comparadores: patrones de referencia u otros métodos de diagnóstico.

• Población y entorno: demografía, prevalencia de la enfermedad, tipos de muestras.

• Criterios de valoración: sensibilidad, especificidad, valores predictivos aplicables.

• Prospectivo frente a retrospectivo: cuál es factible y aceptable.

• Uso de pruebas del mundo real / literatura científica: cuando esté justificado (p. ej., para productos de bajo riesgo o donde los estudios clínicos presenten dificultades). Debe estar bien documentado.

• Aspectos éticos y de seguridad: Toma de muestras, gestión del consentimiento del paciente y garantía de riesgo mínimo.

7. Estrategia de evaluación del funcionamiento: enfoque combinado

• Garantizar que la validez científica, el funcionamiento analítico y el funcionamiento clínico no se traten de forma aislada, sino de manera integrada. Por ejemplo, un estudio de funcionamiento clínico también puede proporcionar datos de funcionamiento analítico en condiciones de campo.

• El plan debe contar con control de versiones y factores desencadenantes para su revisión. Por ejemplo, si surge nueva literatura científica, si las quejas de los usuarios sugieren problemas de funcionamiento o transcurrido un periodo determinado (para productos de clases C y D, el IVDR exige actualizaciones anuales).

• La estrategia debe basarse en el riesgo: a mayor riesgo, pruebas más rigurosas; para productos de menor riesgo o más sencillos, se pueden justificar menos estudios o estudios de funcionamiento clínico basados en la literatura científica.

8. Relación entre PEP, PER y PMS / PMPF

• PMS (Vigilancia poscomercialización) es el conjunto de actividades tras la comercialización para recopilar información sobre el funcionamiento del producto, seguridad, quejas, etc.

• PMPF (Seguimiento del funcionamiento poscomercialización) es más específico: estudios planificados y recopilación de datos para realizar el seguimiento de las alegaciones de funcionamiento, supervisar el funcionamiento a largo plazo y detectar desviaciones de este.

• Los datos de PMS / PMPF retroalimentan la actualización del PEP (si surgen nuevos riesgos o pruebas) y las revisiones del PER (para reflejar las pruebas actuales).

• Para los productos de clases C y D, el IVDR exige que el PER se actualice al menos anualmente cuando sea necesario.

9. Errores comunes y mejores prácticas en la creación de un PEP

Errores comunes

• Omitir datos negativos o contradictorios: Excluir la literatura científica o los resultados de estudios desfavorables introduce sesgos y debilita la validez científica exigida por el Anexo XIII, Parte A.

• Criterios de aceptación poco claros: Utilizar términos como "buena sensibilidad" sin definir umbrales numéricos incumple los requisitos analíticos del Anexo I, Sección 9.1(a).

• Finalidad prevista o población mal definidas: Una descripción incompleta o vaga puede desalinear los datos del estudio con el uso real, lo que podría dar lugar a una no conformidad (Ref.: Artículo 56(1) y Anexo I, Sección 20).

• Ausencia de un plan estructurado de poscomercialización: La falta de una estrategia de vigilancia y de seguimiento del funcionamiento poscomercialización (PMPF) infringe el Anexo XIII, Parte B y los Artículos 78 a 81.

• Falta de actualización de los documentos: No revisar el PEP o el Informe de Evaluación del Funcionamiento (PER) cuando surgen nuevos datos, modificaciones en el producto o normas actualizadas infringe el Artículo 56(6).

Mejores prácticas

• Incluir todas las pruebas pertinentes, positivas o negativas, con una justificación transparente.

• Definir criterios de aceptación medibles y basados en el riesgo para todos los parámetros analíticos y clínicos.

• Alinear el PEP con el archivo de gestión de riesgos y asignar responsabilidades claras para las actividades de PMS/PMPF.

• Mantener el control de versiones y actualizar el PEP y el PER de inmediato para reflejar las nuevas pruebas o los cambios regulatorios.

10. Plantillas y listas de comprobación para la preparación del PEP

Descripción del producto y finalidad prevista

• Proporcionar una descripción detallada del producto de diagnóstico in vitro, indicando su nombre comercial, modelo o número de catálogo, así como una declaración precisa de la finalidad prevista.

•  Esta sección también debe especificar la situación médica, las indicaciones clínicas y el perfil del usuario (profesional, punto de atención al paciente o autodiagnóstico). Incluir las características de funcionamiento alegadas, las limitaciones y las contraindicaciones, según lo exigido por el Anexo I, Sección 20.

Población destinataria y entorno de uso

• Definir la población destinataria (p. ej., intervalo de edad, estado de la enfermedad y factores demográficos pertinentes) y el entorno de uso previsto (p. ej., laboratorio, entorno clínico, domicilio).

• Identificar los tipos de muestras que se utilizarán y describir cualquier condición específica para la toma, el transporte y el almacenamiento de estas.

Definición de analitos o biomarcadores

• Proporcionar una descripción clara y con fundamento científico de cada analito o biomarcador que el producto esté destinado a detectar o medir.

• Demostrar la relevancia clínica de tales analitos o biomarcadores de conformidad con el Artículo 2(38) y el Anexo XIII, Parte A.

Materiales de referencia y trazabilidad de las medidas

• Enumerar los materiales de referencia, los procedimientos de medición de referencia y las normas que se utilizarán para garantizar la trazabilidad metrológica.

• Establecer cómo se mantendrá la trazabilidad respecto a las normas de referencia adecuadas, según lo exigido por el Anexo I, Sección 9.1(a).

Estado de la técnica y normas pertinentes

• Resumir el estado actual de la técnica para la finalidad diagnóstica prevista, incluidas las directrices científicas y clínicas reconocidas, las normas armonizadas y las especificaciones comunes.

• Identificar los productos o tecnologías de referencia que se utilizarán con fines comparativos en las evaluaciones del funcionamiento analítico y clínico.

Plan de funcionamiento analíticoPlan de funcionamiento analítico

Identificar todos los parámetros de funcionamiento analítico pertinentes para el producto y proporcionar protocolos detallados para su evaluación, incluidos:

• Exactitud y veracidad

• Precisión (repetibilidad y reproducibilidad)

• Sensibilidad y especificidad analíticas

• Límite de detección (LOD) y límite de cuantificación (LOQ)

• Linealidad e intervalo de medida

• Posibles interferencias y reactividad cruzada

• Para cada parámetro, especificar el diseño del estudio, los métodos estadísticos, los criterios de aceptación y los procedimientos de medición de referencia. Esta sección debe estar alineada con el Anexo I, Sección 9 y el Anexo XIII, Parte A.

Plan de funcionamiento clínico

• Describir la metodología para demostrar el funcionamiento clínico, que puede incluir estudios de funcionamiento clínico, revisiones bibliográficas o pruebas del mundo real.

• Proporcionar información detallada sobre el diseño del estudio, los criterios de valoración clínicos previstos, los métodos comparativos, la justificación del tamaño de la muestra, los criterios de inclusión y exclusión, y las consideraciones éticas, de conformidad con el Artículo 57 y el Anexo XIII, Parte A.

Evaluación de la relación beneficio-riesgo y alineación con la gestión de riesgos

• Resumir la evaluación de la relación beneficio-riesgo del producto, integrando el proceso de gestión de riesgos definido en la norma ISO 14971 y exigido por el Anexo I, Sección 3.

• Documentar cómo interactúa y respalda el archivo de gestión de riesgos al PEP.

Plazos, hitos y responsabilidades

• Proporcionar un cronograma de las actividades planificadas, que incluya las fechas de inicio y finalización de cada fase de la evaluación del funcionamiento.

• Asignar responsabilidades a personas o funciones designadas para garantizar la rendición de cuentas y la trazabilidad a lo largo de todo el proceso.

Vigilancia poscomercialización (PMS) y seguimiento del funcionamiento poscomercialización (PMPF)

• Definir la estrategia para recopilar y evaluar los datos de poscomercialización a fin de confirmar de forma continua la seguridad y el funcionamiento del producto.

• Describir cómo se integrarán las conclusiones de la PMS y del PMPF en las actualizaciones periódicas del PEP y del Informe de Evaluación del Funcionamiento (PER), según lo exigido por el Anexo XIII, Parte B y los Artículos 56 y 78-81.

Control de versiones y gestión de cambios de documentos

• Establecer un sistema de control de versiones para realizar el seguimiento de las actualizaciones del PEP.

• Incluir un registro de cambios que documente el motivo de cada revisión, la fecha de implementación y la persona o departamento responsable.

11. Preguntas frecuentes sobre el Plan de Evaluación del Funcionamiento conforme al IVDR

¿Requiere cada producto DIV un PEP?
Sí. El IVDR exige que todos los DIV, salvo excepciones muy específicas (si las hubiera), cuenten mit una evaluación del funcionamiento. El fabricante debe establecer un PEP como parte de la documentación técnica.

¿Con qué frecuencia deben actualizarse el PEP y el PER?

• Para DIV de clases C y D: El PER debe actualizarse al menos anualmente, y siempre que surjan nuevos datos (de poscomercialización, PMPF) que afecten al funcionamiento o a la seguridad.

• Para productos de menor riesgo: actualizaciones cuando se justifique (nuevas pruebas, cambios en el estado de la técnica, modificaciones en la finalidad prevista o problemas de funcionamiento observados).

¿Es el PER siempre obligatorio?
Sí. El Informe de Evaluación del Funcionamiento es obligatorio y forma parte de la documentación técnica. Incluso si se basa en la literatura científica u otros datos indirectos, el PER debe incluir la justificación, los métodos, las conclusiones y las limitaciones. 

12. Conclusión

• El PEP es fundamental para la conformidad con el IVDR: es el medio por el cual el fabricante demuestra que comprende qué funcionamiento se requiere, cómo medirlo y cómo mantenerlo a lo largo del tiempo.

• Un PEP sólido, seguido de un PER bien realizado y de actividades sólidas de PMS / PMPF, facilita la revisión regulatoria y reduce el riesgo de no conformidad.

• Tendencias a tener en cuenta: mayor confianza en las pruebas del mundo real, orientaciones más detalladas u organismos notificados / especificaciones comunes estandarizadas, normas en evolución (analíticas y clínicas) y un mayor énfasis en la trazabilidad y reproducibilidad de los resultados.

Referencias fundamentales

• IVDR (UE) 2017/746, especialmente:

• Artículo 56: Evaluación del funcionamiento y pruebas clínicas

• Artículo 57: Requisitos generales relativos a los estudios del funcionamiento 

• Anexo I: Requisitos generales de seguridad y funcionamiento (GSPR), p. ej., Sección 9 sobre características de funcionamiento

• Anexo XIII, Parte A: Evaluación del funcionamiento y estudios del funcionamiento; Parte B: Seguimiento del funcionamiento poscomercialización (PMPF)

• MDCG-2022-2: Documento de orientación publicado el 27 de enero de 2022, que establece los principios generales de las pruebas clínicas, el proceso de evaluación del funcionamiento, la función de la gestión de riesgos, el PEP, el PER, la actualización continua, etc. (Salud Pública)