1. Introducción a la evaluación del funcionamiento conforme al IVDR
La evaluación del funcionamiento es una parte obligatoria para garantizar que un producto sanitario para diagnóstico in vitro (DIV) cumpla con las expectativas de seguridad y funcionamiento establecidas en el reglamento. Según el IVDR, los fabricantes deben demostrar que su producto alcanza la finalidad prevista en condiciones normales de uso y que responde a los aspectos pertinentes de seguridad, precisión y fiabilidad. Esto implica demostrar tres pilares: validez científica, funcionamiento analítico y funcionamiento clínico. (Ref.: Artículo 56 del IVDR, Anexo XIII Parte A)
Base jurídica: Referencias a artículos y anexos
Algunas de las disposiciones jurídicas clave son:
Artículo 56 del IVDR: Especifica que la evaluación del funcionamiento debe planificarse, realizarse y documentarse de forma que los requisitos de seguridad y funcionamiento queden respaldados por pruebas clínicas. También exige su actualización continua a lo largo de la vida útil del producto.
Anexo I, especialmente la Sección 9: Detalla los requisitos generales de seguridad y funcionamiento (RGSF) relacionados con las características de funcionamiento (analítico y clínico) que deben cumplirse.
Anexo XIII, Parte A: Establece lo que debe contener el PEP (Plan de evaluación del funcionamiento), incluidos los criterios, métodos, características, analitos, etc.
MDCG-2022-2: Proporciona orientación sobre los principios generales de las pruebas clínicas: cómo interpretar la validez científica, cómo planificar la evaluación del funcionamiento y cómo gestionar el seguimiento del funcionamiento poscomercialización.
Importancia en el ciclo de vida del DIV y el marcado CE
El PEP es esencial antes de introducir el producto en el mercado: forma parte de la documentación técnica que evaluará un organismo notificado. Si el PEP es débil o carece de elementos, el marcado CE puede retrasarse.
Tras la introducción en el mercado, el plan respalda la recopilación y revisión continua de datos (PMPF / PMS) para garantizar la conformidad y seguridad continuas. Según el IVDR, especialmente para los productos de mayor riesgo (Clase C y D), las pruebas deben actualizarse periódicamente.
Ayuda en la gestión de riesgos: identificando posibles fallos (funcionamiento analítico o clínico) y preparando el seguimiento, las mitigaciones o las mejoras.
2. ¿Qué es un Plan de evaluación del funcionamiento (PEP)?
Definición y función
Un Plan de evaluación del funcionamiento es un plan documentado que:
Define la finalidad prevista del producto (lo que pretende detectar o medir, en qué población, entorno, etc.).
Identifica qué características de funcionamiento (según el Anexo I, Sección 9) deben demostrarse.
Especifica los métodos, herramientas estadísticas, criterios de aceptación, materiales de referencia, etc., que se utilizarán para generar las pruebas.
Establece los plazos, las responsabilidades y cómo se realizarán las actualizaciones.
En resumen, es la hoja de ruta sobre cómo recopilará las pruebas (analíticas, clínicas, científicas) exigidas por el IVDR.
Cuándo y por qué se requiere
Cuándo: Antes del lanzamiento al mercado, como parte de la documentación técnica previa a la comercialización. Además, se actualiza periódicamente durante el ciclo de vida del producto, especialmente para productos de las clases C y D.
Por qué: Para garantizar la conformidad con el IVDR, en particular con los RGSF. También para asegurar que las alegaciones de funcionamiento sean científicamente válidas, fiables, seguras y útiles. Sin un PEP adecuado, existe el riesgo de que el producto no cumpla con las expectativas normativas o de que el organismo notificado solicite más datos.
Relación con el Informe de evaluación del funcionamiento (PER)
El PEP sienta las bases: qué tiene previsto hacer, cómo, cuándo y con qué criterios.
El PER es el resultado: tras realizar el trabajo y recopilar los datos, se informa de los hallazgos, si el producto cumple con esos criterios y de cualquier limitación. Incluye la documentación sobre literatura científica, datos, diseño del estudio, métodos estadísticos, resultados, etc.
Requisito normativo: El IVDR exige que el PER forme parte de la documentación técnica. Además, el PER debe actualizarse basándose en el PEP a medida que se reciben los datos poscomercialización.
3. Requisitos normativos para el PEP: Desglose artículo por artículo
A continuación se presentan los principales artículos y anexos pertinentes, y lo que exigen del PEP:
Disposición jurídica | Requisitos clave relacionados con el PEP |
Artículo 56 | Se debe planificar, realizar y documentar la evaluación del funcionamiento; las pruebas clínicas deben respaldar la finalidad prevista; las pruebas deben ser continuas; se debe justificar el nivel de pruebas clínicas adecuado a las características del producto y a la finalidad prevista; se debe actualizar durante todo el ciclo de vida. |
Artículo 57 | Regula los estudios del funcionamiento clínico: cuándo son necesarios, diseño, seguridad, realización y ética. El PEP puede incluir si dichos estudios son necesarios o están justificados. |
Anexo I, Sección 9 | Identifica qué características de funcionamiento son pertinentes: sensibilidad/especificidad analítica, límite de detección, intervalo de medida, etc. El PEP debe determinar qué características se aplican y cómo probarlas. |
Anexo XIII, Parte A | Contiene detalles explícitos sobre lo que debe incluir un PEP: finalidad prevista del producto, analitos, materiales de referencia, definiciones de grupos de pacientes, métodos y herramientas estadísticas, estado de la técnica, aceptabilidad de la relación beneficio-riesgo, hitos, criterios de aceptación, etc. |
4. Validez científica: Planificación y documentación
La validez científica se define en el IVDR como la demostración de la asociación de un analito o marcador con un estado clínico o una situación fisiológica. Esto es fundamental.
Al planificar la evaluación de la validez:
Revisión bibliográfica / Revisión sistemática. Identificar estudios revisados por pares existentes, consensos de expertos y metanálisis. Documentar el método: qué bases de datos (p. ej., PubMed, Embase), estrategia de búsqueda, inclusión/exclusión y evaluación crítica.
Identificación de lagunas de información. Lo que no se conoce: especificidad, poblaciones no cubiertas, pruebas contradictorias. Planificar nuevos estudios si es necesario.
Prueba de concepto / Datos piloto. Si el analito es novedoso o las alegaciones son ambiciosas, pequeños estudios pueden establecer la asociación.
Para la documentación, incluya en el PER un informe de validez científica que cubra todos estos aspectos, con una metodología transparente. El Anexo XIII del IVDR exige que esto quede documentado.
5. Funcionamiento analítico: Parámetros y métodos
El funcionamiento analítico se refiere a la capacidad del producto para medir lo que pretende medir, en condiciones normales (y, a veces, de estrés) de uso. Los componentes incluyen:
Precisión: repetibilidad (mismo operador, mismo instrumento) y reproducibilidad (diferentes condiciones).
Exactitud / Veracidad: comparación con métodos de referencia.
Límite de detección (LOD) y Límite de cuantificación (LOQ).
Linealidad / Intervalo de medida.
Especificidad / Especificidad analítica: capacidad para evitar falsos positivos de sustancias similares (reactividad cruzada).
Interferencias.
Estabilidad: de los reactivos, manipulación de muestras, etc.
Métodos:
Identificar materiales de referencia certificados o procedimientos de medición validados si están disponibles.
Utilizar un tamaño de muestra adecuado; definir el análisis estadístico (p. ej., intervalos de confianza, márgenes de error aceptables).
Predefinir los criterios de aceptación: qué tolerancias de error son aceptables, qué umbrales de funcionamiento se deben cumplir.
6. Funcionamiento clínico: Diseño del estudio y objetivos
Objetivo: demostrar que el resultado del diagnóstico producido por el producto se correlaciona con la situación clínica en la población prevista.
Elementos clave del diseño:
Comparadores: pruebas de referencia (patrón oro) u otros diagnósticos.
Población y entorno: demografía, prevalencia de la enfermedad, tipos de muestras.
Criterios de valoración: sensibilidad, especificidad, valores predictivos cuando proceda.
Prospectivo frente a retrospectivo: cuál es viable y aceptable.
Uso de pruebas del mundo real o de la literatura científica: cuando esté justificado (por ejemplo, para productos de bajo riesgo o cuando los estudios clínicos resulten difíciles). Debe estar bien documentado.
Aspectos éticos y de seguridad: Toma de muestras, gestión del consentimiento del paciente y garantía de un riesgo mínimo.
7. Estrategia de evaluación del funcionamiento: Enfoque combinado
Asegurarse de que la validez científica, el funcionamiento analítico y el funcionamiento clínico no se traten de forma aislada, sino de manera integrada. Por ejemplo, un estudio de funcionamiento clínico también puede proporcionar datos de funcionamiento analítico en condiciones reales de uso.
El plan debe contar con un control de versiones e indicadores para su revisión. Por ejemplo, si surge nueva literatura, si las quejas de los usuarios sugieren problemas de funcionamiento o después de un período determinado (especialmente para productos de Clase C y D, el IVDR exige actualizaciones anuales).
La estrategia debe basarse en el riesgo: mayor riesgo = pruebas más rigurosas; los productos más sencillos o de menor riesgo pueden justificar estudios de funcionamiento clínico más limitados o basados en la literatura científica.
8. Relación entre PEP, PER y PMS / PMPF
PMS (Vigilancia poscomercialización) es el conjunto de actividades tras la introducción en el mercado para recopilar información sobre el funcionamiento del producto, la seguridad, las reclamaciones, etc.
PMPF (Seguimiento del funcionamiento poscomercialización) es más específico: estudios planificados, recopilación de datos para el seguimiento de las alegaciones de funcionamiento, supervisión del funcionamiento a largo plazo y detección de desviaciones en el funcionamiento.
Los datos del PMS / PMPF retroalimentan la actualización del PEP (si surgen nuevos riesgos o pruebas) y las revisiones del PER (para reflejar las pruebas actuales).
Para productos de las clases C y D, el IVDR exige que el PER se actualice al menos una vez al año cuando sea necesario.
9. Errores comunes y mejores prácticas al crear un PEP
Errores comunes
Omitir datos negativos o contradictorios: Excluir literatura científica o resultados de estudios desfavorables introduce sesgos y debilita la validez científica exigida por el Anexo XIII, Parte A.
Criterios de aceptación poco claros: El uso de términos como «buena sensibilidad» sin definir umbrales numéricos no cumple con los requisitos analíticos del Anexo I, Sección 9.1(a).
Finalidad prevista o población de pacientes mal definidas: Una descripción incompleta o vaga puede desalinear los datos del estudio con el uso real y provocar una no conformidad (Ref.: Artículo 56(1) y Anexo I, Sección 20).
Ausencia de un plan poscomercialización estructurado: La falta de una estrategia de seguimiento del funcionamiento poscomercialización (PMPF) y vigilancia infringe el Anexo XIII, Parte B y los Artículos 78 a 81.
No actualizar los documentos: No revisar el PEP o el Informe de evaluación del funcionamiento (PER) cuando surgen nuevos datos, del producto cambios o normas actualizadas infringe el Artículo 56(6).
Mejores prácticas
Incluir todas las pruebas pertinentes, positivas o negativas, con una justificación transparente.
Definir criterios de aceptación medibles y basados en el riesgo para todos los parámetros analíticos y clínicos.
Alinear el PEP con el archivo de gestión de riesgos y asignar responsabilidades claras para las actividades de PMS/PMPF.
Mantener el control de versiones y actualizar el PEP y el PER de inmediato para reflejar las nuevas pruebas o los cambios normativos.
10. Plantillas y listas de verificación para la preparación del PEP
Descripción del producto y finalidad prevista
Proporcionar una descripción detallada del producto sanitario para diagnóstico in vitro, incluidos su nombre comercial, modelo o número de catálogo, y una declaración precisa de la finalidad prevista.
Esta sección también debe especificar la patología médica, las indicaciones clínicas y el perfil de usuario (profesional, en el punto de atención al paciente o autodiagnóstico). Incluir las características de funcionamiento alegadas, las limitaciones y las contraindicaciones, tal como exige el Anexo I, Sección 20.
Población de pacientes destinataria y entorno de uso
Definir la población de pacientes destinataria (p. ej., rango de edad, estado de la enfermedad y factores demográficos pertinentes) y el entorno de uso previsto (p. ej., laboratorio, entorno clínico, hogar).
Identificar los tipos de muestras que se van a utilizar y describir cualquier condición específica para su toma, transporte y almacenamiento.
Definición de analitos o marcadores
Proporcionar una descripción clara y con fundamento científico de cada analito o marcador que el producto está destinado a detectar o medir.
Demostrar la relevancia clínica de estos analitos o marcadores de conformidad con el Artículo 2(38) y el Anexo XIII, Parte A.
Materiales de referencia y trazabilidad de las mediciones
Enumerar los materiales de referencia, los procedimientos de medición de referencia y las normas que se utilizarán para garantizar la trazabilidad metrológica.
Establecer cómo se mantendrá la trazabilidad con los estándares de referencia adecuados, conforme a lo exigido en el Anexo I, Sección 9.1(a).
Estado de la técnica y normas aplicables
Resumir el estado actual de la técnica para la finalidad diagnóstica prevista, incluidas las directrices científicas y clínicas reconocidas, las normas armonizadas y las especificaciones comunes.
Identificar los productos o tecnologías de referencia que se utilizarán con fines comparativos en las evaluaciones del funcionamiento analítico y clínico.
Plan de funcionamiento analítico
Identificar todos los parámetros de funcionamiento analítico pertinentes para el producto y proporcionar protocolos detallados para su evaluación, incluidos:
Exactitud y veracidad
Precisión (repetibilidad y reproducibilidad)
Sensibilidad y especificidad analíticas
Límite de detección (LOD) y límite de cuantificación (LOQ)
Linealidad e intervalo de medida
Posibles interferencias y reactividad cruzada
Para cada parámetro, especificar el diseño del estudio, los métodos estadísticos, los criterios de aceptación y los procedimientos de medición de referencia. Esta sección debe estar alineada con el Anexo I, Sección 9 y el Anexo XIII, Parte A.
Plan de funcionamiento clínico
Describir la metodología para demostrar el funcionamiento clínico, que puede incluir estudios de funcionamiento clínico, revisiones bibliográficas o pruebas del mundo real.
Proporcionar información detallada sobre el diseño del estudio, los criterios de valoración clínicos previstos, los métodos comparativos, la justificación del tamaño de la muestra, los criterios de inclusión y exclusión, y las consideraciones éticas de conformidad con el Artículo 57 y el Anexo XIII, Parte A.
Evaluación de la relación beneficio-riesgo y alineación con la gestión de riesgos
Resumir la evaluación de la relación beneficio-riesgo del producto, integrando el proceso de gestión de riesgos definido en la norma ISO 14971 y exigido por el Anexo I, Sección 3.
Documentar cómo interactúa y respalda el archivo de gestión de riesgos con el PEP.
Plazos, hitos y responsabilidades
Proporcionar un cronograma de las actividades planificadas, incluidas las fechas de inicio y finalización de cada fase de la evaluación del funcionamiento.
Asignar responsabilidades a personas o funciones designadas para garantizar la rendición de cuentas y la trazabilidad a lo largo del proceso.
Vigilancia poscomercialización (PMS) y seguimiento del funcionamiento poscomercialización (PMPF)
Definir la estrategia para recopilar y evaluar los datos poscomercialización con el fin de confirmar la seguridad y el funcionamiento continuos del producto.
Describir cómo se integrarán los hallazgos de la PMS y el PMPF en las actualizaciones periódicas del PEP y del Informe de evaluación del funcionamiento (PER), conforme a lo exigido en el Anexo XIII, Parte B y en los Artículos 56 y 78-81.
Control de versiones y gestión de cambios de documentos
Establecer un sistema de control de versiones para realizar un seguimiento de las actualizaciones del PEP.
Incluir un registro de cambios que documente el motivo de cada revisión, la fecha de implementación y la persona o departamento responsable.
11. Preguntas frecuentes sobre el Plan de evaluación del funcionamiento según el IVDR
¿Todos los productos DIV requieren un PEP?
Sí. El IVDR exige que todos los productos DIV, salvo que estén exentos de forma muy específica (si es que se da el caso), cuenten con una evaluación del funcionamiento. El fabricante debe establecer un PEP como parte de la documentación técnica.
¿Con qué frecuencia debe actualizarse el PEP / PER?
Para productos DIV de Clase C y D: el PER debe actualizarse al menos una vez al año, y siempre que surjan nuevos datos (poscomercialización, PMPF) que afecten al funcionamiento o a la seguridad.
Para productos de menor riesgo: actualizaciones cuando proceda (nuevas pruebas, cambios en el estado de la técnica, cambios en la finalidad prevista o problemas de funcionamiento observados).
¿Es el PER siempre obligatorio?
Sí. El Informe de evaluación del funcionamiento es obligatorio y forma parte de la documentación técnica. Incluso si se basa en la literatura científica u otros datos indirectos, el PER debe incluir la justificación, los métodos, los hallazgos y las limitaciones.
12. Conclusión
El PEP es fundamental para la conformidad con el IVDR: es la forma en que el fabricante demuestra que comprende qué funcionamiento es necesario, cómo medirlo y cómo mantenerlo a lo largo del tiempo.
Un PEP sólido, seguido de un PER bien realizado y una PMS / PMPF sólidos, facilita la revisión normativa y reduce el riesgo de no conformidad.
Tendencias a tener en cuenta: mayor dependencia de pruebas del mundo real, directrices más detalladas de los organismos notificados / especificaciones comunes estandarizadas, normas en evolución (analíticas y clínicas), y un mayor énfasis en la trazabilidad y reproducibilidad de los resultados.
Referencias clave
IVDR (UE) 2017/746, en especial:
Artículo 56: Evaluación del funcionamiento y pruebas clínicas
Artículo 57: Requisitos generales aplicables a los estudios del funcionamiento
Anexo I: Requisitos generales de seguridad y funcionamiento (RGSF), p. ej., Sección 9 sobre características de funcionamiento
Anexo XIII, Parte A: Evaluación del funcionamiento y estudios del funcionamiento; Parte B: Seguimiento del funcionamiento poscomercialización (PMPF)
MDCG-2022-2: Documento de orientación publicado el 27 de enero de 2022, que establece los principios generales de las pruebas clínicas, el proceso de evaluación del funcionamiento, la función de la gestión de riesgos, el PEP, el PER, la actualización continua, etc. (Salud Pública)