Plan de evaluación del rendimiento (PEP) conforme al IVDR de la UE 2017/746

1. Introducción a la evaluación del funcionamiento según el IVDR

El proceso de evaluación del funcionamiento es uno de los requisitos que garantizan que un producto sanitario para diagnóstico in vitro (DIV) cumple con los requisitos de seguridad y funcionamiento del reglamento. De acuerdo con el IVDR, el fabricante debe demostrar que el producto funciona conforme a la finalidad prevista declarada y resuelve todos los aspectos relevantes de seguridad y funcionamiento. En este proceso intervienen tres pilares fundamentales: validez científica, funcionamiento analítico y funcionamiento clínico. (Ref: IVDR Artículo 56, Anexo XIII Parte A)

Base jurídica: Referencias a artículos y anexos

Algunas de las normativas más importantes incluyen:

• IVDR Art. 56: Exige que la evaluación del funcionamiento se planifique, realice y documente de manera que las pruebas clínicas demuestren la finalidad prevista. También exige una actualización continua durante la vida útil del producto.

• Anexo I, en particular la sección 9: Describe los requisitos generales de seguridad y funcionamiento (GSPR) relativos a las características de funcionamiento (analítico y clínico) que deben cumplirse.

• Anexo XIII, Parte A: Establece la información que debe incluirse en el PEP (Plan de Evaluación del Funcionamiento), incluidos los criterios, procedimientos, características, analitos, etc.

• MDCG-2022-2: Establece los principios generales para las pruebas clínicas, la validez científica, la planificación de la evaluación del funcionamiento y el seguimiento del funcionamiento posterior a la comercialización.

Importancia en el ciclo de vida del DIV y en el marcado CE

• El PEP es crucial antes de lanzar el producto al mercado ya que contribuye a la documentación técnica que será revisada por el organismo notificado. Si el PEP resulta deficiente, esto puede retrasar el proceso de marcado CE.

• En la fase poscomercialización, el documento facilita la recopilación y evaluación continua de datos (PMPF y PMS) para confirmar la seguridad y el cumplimiento continuos. Según el IVDR, la información debe actualizarse periódicamente, en particular para los productos de alto riesgo (Clase C y D).

• Herramienta de gestión de riesgos: mediante la identificación de posibles fallos (de funcionamiento analítico o clínico) y la preparación para la monitorización, mitigación y mejoras.

2. Definición del Plan de Evaluación del Funcionamiento (PEP)

¿Qué es un Plan de Evaluación del Funcionamiento?

• El Plan de Evaluación del Funcionamiento se refiere a un plan documentado que:

• Describe la finalidad prevista del producto (qué se pretende detectar o medir, en quién y dónde, etc.)

• Detalla qué características de funcionamiento (conforme al Anexo I Parte 9) se deben demostrar.

• Incluye información sobre las metodologías, estadísticas, criterios de aceptación, materiales de referencia, etc., utilizados para generar las pruebas.

Esboza los plazos, tareas y otros aspectos.

En pocas palabras, es el plan de cómo se recopilarán las pruebas según el IVDR.

Cuándo y por qué es necesario

• Cuándo: Antes de introducir el producto en el mercado, como parte de la documentación técnica previa a la comercialización. Se actualiza periódicamente a lo largo del ciclo de vida del producto, especialmente para productos de clase C y D.

• Por qué: Para cumplir con los requisitos del IVDR, específicamente con los GSPR. Para demostrar la validez científica, la fiabilidad, la seguridad y la utilidad de las alegaciones de funcionamiento. De lo contrario, se corre el riesgo de no cumplir con las expectativas reglamentarias o de que el organismo notificado solicite datos adicionales.

Relación con el Informe de Evaluación del Funcionamiento (PER)

• En el PEP es donde se sientan las bases: qué se va a hacer, cómo, cuándo y utilizando qué criterios.

• El PER es el resultado: tras haber realizado todo el trabajo y recopilado los datos, ahora se informa sobre lo que se ha descubierto, si el producto cumple con estos criterios y cuáles son las limitaciones. Es la documentación de la literatura, los datos, el diseño del estudio, los métodos estadísticos, los resultados, etc.

• Requisito reglamentario: según el IVDR, el PER forma parte de la documentación técnica. El PER debe mantenerse actualizado de acuerdo con el PEP.

3. Requisitos reglamentarios para el PEP: Desglose artículo por artículo

A continuación se presentan los principales artículos y anexos pertinentes, y lo que exigen del PEP:

4. Validez científica: Planificación y documentación

Definición de validez científica bajo el IVDR: Demostración de la asociación de un analito o biomarcador con una situación clínica o un estado fisiológico específicos. Este aspecto es fundamental.

Al planificar la evaluación de la validez:

1. Revisión bibliográfica o revisión sistemática. Buscar publicaciones revisadas por pares existentes, opiniones de expertos y metanálisis. Describir la metodología: qué bases de datos se utilizaron (Pubmed, EmBase), cómo se realizó la búsqueda bibliográfica, los criterios de selección y la evaluación crítica.

2. Identificación de lagunas de conocimiento. Qué se desconoce todavía: especificidad, grupos no cubiertos o datos contradictorios. Planificar nuevos estudios si es necesario.

3. Prueba de concepto o datos piloto. En el caso de un nuevo analito o de afirmaciones ambiciosas, la realización de estudios pequeños podría demostrar la asociación.

En cuanto a la documentación, se debe incluir la sección de validez científica en el PER, que abarca todo lo anterior. Se debe documentar de acuerdo con el IVDR Anexo XIII.

5. Funcionamiento analítico: Parámetros y métodos

• El funcionamiento analítico es la capacidad del instrumento para ofrecer la medición declarada en condiciones de uso normales (e incluso extremas). Los parámetros de funcionamiento incluyen:

• Precisión: repetibilidad (mismo operador, mismo instrumento) y reproducibilidad (condiciones diferentes).

• Exactitud o veracidad: frente a métodos de referencia.

• Límite de detección (LOD) y límite de cuantificación (LOQ).

• Linealidad e intervalo de medida.

• Especificidad o especificidad analítica: evitar la reactividad cruzada con sustancias similares.

• Interferencias.

• Estabilidad: de los reactivos, la preparación de muestras y otros aspectos.

Los métodos incluyen:

• Utilizar materiales de referencia certificados o un procedimiento de medición validado.

• Determinar el tamaño de muestra adecuado y realizar el análisis estadístico (por ejemplo, intervalos de confianza y margen de error).

• Definir previamente los criterios de aceptación: qué errores tolerables se deben permitir y qué umbral de funcionamiento se debe alcanzar.

Funcionamiento clínico: Diseño y justificación del estudio

• Justificación: Demostrar que el resultado de la prueba diagnóstica realizada por el producto es coherente con el estado clínico de la población objetivo.

• Las consideraciones para el diseño del estudio incluyen las siguientes:

• Comparadores: Pruebas patrón de referencia u otras pruebas diagnósticas.

• Población y entorno: Demografía, tasas de incidencia de enfermedades y tipos de muestras.

• Criterios de valoración: Sensibilidad, especificidad y valor predictivo cuando proceda.

• Diseño de estudio prospectivo o retrospectivo: Dependiendo de la viabilidad y la idoneidad.

• Incorporación de pruebas de la vida real o literatura científica: Cuando proceda (por ejemplo, en productos de bajo riesgo o cuando las pruebas clínicas resulten difíciles). Debe estar debidamente justificado.

Consideraciones éticas y de seguridad: Recogida y manipulación de muestras, consentimiento del paciente y riesgo mínimo.

7. Estrategia de evaluación del funcionamiento: Enfoque combinado

• La validez científica y el funcionamiento analítico y clínico no deben evaluarse por separado, sino que deben considerarse en conjunto. Por ejemplo, durante una evaluación del funcionamiento clínico, también se podría determinar el funcionamiento analítico en condiciones prácticas de uso.

• Debe existir un proceso de control de versiones y factores desencadenantes para la actualización. El plan puede revisarse si surge nueva literatura sobre el tema, si las quejas de los usuarios sugieren problemas de funcionamiento o en un momento determinado (en particular para los productos de Clase C y D, donde el IVDR exige una actualización anual).

• Se debe adoptar un enfoque de evaluación del funcionamiento basado en el riesgo, lo que significa que cuanto mayor sea el riesgo, más sólidas deberán ser las pruebas aportadas.

8. Relación entre PEP, PER y PMS / PMPF

• La vigilancia poscomercialización (PMS) se refiere a todas las acciones realizadas tras la introducción en el mercado para recopilar datos sobre el funcionamiento del producto, incidentes adversos, reclamaciones, etc.

• El seguimiento del funcionamiento poscomercialización (PMPF) implica estudios planificados y recopilación de datos para evaluar las afirmaciones sobre el funcionamiento, monitorizar el funcionamiento del producto y detectar posibles desviaciones en el mismo.

• Los datos recopilados a través de PMS y PMPF se utilizan posteriormente para actualizar el PEP (en caso de identificar nuevos riesgos o pruebas) y revisar el PER.

• El IVDR exige para los productos de Clase C y D que el PER se actualice al menos una vez al año.

9. Errores comunes y buenas prácticas en la elaboración del PEP

• Exclusión de datos contrarios o negativos: Omitir literatura o investigaciones que contengan resultados negativos es sesgado y menoscaba el carácter científico exigido por el Anexo XIII, Parte A.

• Criterios de aceptación ambiguos: La inclusión de frases como «buena sensibilidad» sin límites cuantificables no cumple con los criterios de análisis científico del Anexo I, Sección 9.1(a).

• Descripción insuficiente de la finalidad prevista o de la población: La falta de una definición clara puede provocar un desajuste entre los datos obtenidos en la investigación y el uso real del producto. Esto puede dar lugar a un problema de incumplimiento (véase el Artículo 56(1) y el Anexo I, Sección 20).

• Ausencia de planificación poscomercialización: No formular un plan de vigilancia y de seguimiento del funcionamiento poscomercialización (PMPF) contradice el Anexo XIII, Parte B y los Artículos 78 a 81.

• Falta de revisión de los documentos: No revisar el PEP o PER en caso de disponer de datos adicionales, cambios en el producto o normas actualizadas entra en conflicto con el Artículo 56(6).

Buenas prácticas

• Documentar toda la información pertinente, independientemente de que sea positiva o negativa, y aportar su justificación.

• Establecer criterios de aceptación basados en el riesgo para todos los análisis y parámetros clínicos.

• Garantizar que el PEP esté en sintonía con la documentación de gestión de riesgos y que las responsabilidades para los procedimientos de vigilancia poscomercialización y toma de decisiones sobre PMPF estén claramente definidas.

• Mantener versiones actualizadas del PEP y del PER mediante las revisiones correspondientes.

10. Plantillas y listas de comprobación para la preparación del PEP

Descripción del producto y finalidad prevista

• Describir detalladamente el producto sanitario para diagnóstico in vitro (su nombre comercial, modelo, número de catálogo y la declaración precisa de la finalidad prevista). Este apartado también debe describir la afección o afecciones médicas, las indicaciones y el perfil de usuario (profesional, pruebas en el punto de atención al paciente o autodiagnóstico) de conformidad con el Anexo I, Sección 20.

Población objetivo y entorno de uso

• Describir la población objetivo (rango de edad, estado de la enfermedad u otros factores demográficos) y el entorno de uso (laboratorio, entorno clínico o domicilio). Identificar los tipos de muestras y cualquier requisito particular de recogida, transporte y almacenamiento de las mismas.

Definición de analitos o marcadores

• Describir con rigor científico todos los analitos o marcadores que el producto va a detectar o medir.

• Demostrar la relevancia clínica de los analitos o marcadores de conformidad con el Artículo 2(38) y el Anexo XIII Parte A.

• Materiales de referencia, procedimientos de medición de referencia y normas

• Enumerar los materiales de referencia, los procedimientos de medición de referencia y las normas que se utilizarán para lograr la trazabilidad metrológica.

• Definir la trazabilidad respecto a las normas de referencia adecuadas, de conformidad con el Anexo I, Sección 9.1.a.

Estado de la técnica y normas pertinentes

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  Aportar una revisión del estado de la técnica para la finalidad diagnóstica prevista, que incluya directrices reconocidas científica y clínicamente, normas armonizadas y especificaciones comunes.

• Definir el producto o tecnología de referencia que se utilizará para la comparación en el proceso de evaluación del funcionamiento.

Características del funcionamiento analítico

• Describir todas las características de funcionamiento del análisis que sean pertinentes para el producto de prueba y esbozar los procedimientos para probarlas, los cuales incluyen:

• Exactitud y veracidad

• Precisión (repetibilidad y reproducibilidad)

• Sensibilidad y especificidad

• Límite de detección (LOD) y límite de cuantificación (LOQ)

• Linealidad e intervalo de medida

• Interferencias y reactividad cruzada

Lo anterior debe describirse en términos de diseño del estudio, análisis estadístico y criterios de aceptación. La presente sección debe ser coherente con el Anexo I, Sección 9 y el Anexo XIII, Parte A.

Plan de funcionamiento clínico

• Especificar el enfoque para demostrar el funcionamiento clínico del producto sanitario mediante estudios de funcionamiento clínico, revisión bibliográfica o pruebas de la vida real.

• Especificar todos los detalles del diseño del estudio, incluidos los criterios de valoración clínicos esperados, los comparadores, el tamaño de la muestra y los criterios de selección y exclusión, de conformidad con el Artículo 57 y el Anexo XIII, Parte A.

Evaluación de la relación beneficio riesgo e integración de la gestión de riesgos

• Facilitar un resumen de la evaluación de la relación beneficio riesgo del producto sanitario integrando el proceso de gestión de riesgos según la norma ISO 14971 y el Artículo 10 del Anexo I, Sección 3.

• Mostrar cómo contribuye el expediente de gestión de riesgos al PEP.

Plazos, hitos y responsabilidades

• Proporcionar el cronograma de las actividades planificadas para cada fase de la evaluación del funcionamiento con las fechas correspondientes de inicio y finalización.

• Determinar las personas o departamentos responsables de la realización de cada tarea.

Vigilancia poscomercialización (PMS) y seguimiento del funcionamiento poscomercialización (PMPF)

• Describir la estrategia de recopilación y evaluación de datos poscomercialización para demostrar la seguridad y el funcionamiento continuos del producto sanitario.

• Describir cómo se incorporarán los datos de la PMS y del PMPF en las actualizaciones posteriores del PEP y del PER en cumplimiento con el Artículo 56, el Anexo XIII, Parte B, y los artículos 78 a 81.

• Control de versiones

Proporcionar la estrategia de control de versiones para el PEP.

• Incluir un registro de cambios en el PEP que indique el motivo del cambio, su fecha y la persona o departamento responsable.

11. Preguntas frecuentes sobre el Plan de Evaluación del Funcionamiento bajo el IVDR

¿Se espera que cada producto DIV tenga un PEP?

• Sí. Según el reglamento IVDR, es necesario que todos los productos DIV, sin excepción alguna, se sometan a una evaluación del funcionamiento. Es obligatorio que el fabricante establezca un PEP en la documentación técnica.

¿Con qué frecuencia se actualiza el PEP o PER?

• Productos DIV de Clase C y D: El PER debe actualizarse anualmente o bien cuando se produzcan novedades en la fase poscomercialización o del PMPF que tengan algún impacto en el funcionamiento o la seguridad.

• Para la categoría de bajo riesgo: actualizaciones desencadenadas por eventos (basadas en nuevos datos, cambios en el estado de la técnica o dudas sobre la finalidad prevista o el funcionamiento).

¿El PER es siempre obligatorio?

• Sí. El PER es obligatorio y forma parte de la documentación técnica. Incluso si se basa en literatura científica y datos indirectos, el PER incluirá la justificación, los métodos, los resultados y las limitaciones.

12. Conclusión

• El PEP es un elemento esencial para el cumplimiento del IVDR porque este documento sirve como prueba de la comprensión de los requisitos de funcionamiento necesarios y su evaluación, así como de la sostenibilidad del funcionamiento.

• Un PEP eficaz, seguido de un PER con buen rendimiento y una excelente PMS y PMPF, facilitará el proceso de evaluación reglamentaria y reducirá al mínimo la posibilidad de que se presenten no conformidades.

• Tendencias futuras: uso de datos de la vida real, orientación de los organismos notificados y especificaciones comunes, normas actualizadas (analíticas y clínicas) y un mayor enfoque en la trazabilidad y reproducibilidad de los resultados.

Referencias clave

• IVDR (UE) 2017/746, especialmente: Artículo 56: Evaluación del funcionamiento y pruebas clínicas

• Artículo 57: Requisitos generales relativos a los estudios del funcionamiento

• Anexo I: Requisitos generales de seguridad y funcionamiento (GSPR), por ejemplo, la Sección 9 sobre características de funcionamiento

• Anexo XIII, Parte A: Evaluación del funcionamiento y estudios del funcionamiento; Parte B: Seguimiento del funcionamiento poscomercialización (PMPF)

• MDCG-2022-2: Documento de orientación publicado el 27 de enero de 2022, que establece los principios generales de las pruebas clínicas, el proceso de evaluación del funcionamiento, el papel de la gestión de riesgos, el PEP, el PER, la actualización continua, etc. (Salud pública)