Introducción

Informe de Evaluación del Funcionamiento (IEF / PER): Para los productos sanitarios para diagnóstico in vitro, el Informe de Evaluación del Funcionamiento (PER) es fundamental. Este informe evalúa y analiza los datos para confirmar la validez científica, el funcionamiento analítico y, cuando proceda, el funcionamiento clínico de un producto. El IVDR (Reglamento (UE) 2017/746) sustituyó a la Directiva 98/79/CE y pasó a ser de plena aplicación el 26 de mayo de 2022.

Objetivo: Armonizar las normas de comercialización de los DIV en el mercado de la UE; aumentar la seguridad, el funcionamiento y la transparencia; garantizar la evaluación del funcionamiento, las pruebas clínicas, la gestión de riesgos, la vigilancia poscomercialización, etc. 

Se aplica a los tipos de productos: reactivos, kits, instrumentos, programas informáticos, etc. destinados al examen in vitro de muestras humanas para proporcionar información diagnóstica.

Descripción general del producto y finalidad prevista

Definiciones: Artículo 2 (12) del IVDR «finalidad prevista» significa el uso al que se destina un producto de acuerdo con los datos facilitados por el fabricante en el etiquetado, en las instrucciones de uso o en materiales o declaraciones de promoción o venta, o como especifique el fabricante en la evaluación del funcionamiento;  

La descripción general del producto en la documentación técnica (anexo II) debe incluir la especificación completa, el usuario o usuarios previstos, el tipo o tipos de muestras, el analito o analitos, la población diana, las declaraciones de funcionamiento, etc. 

La finalidad prevista del Anexo I, Secciones 1 a 9, lo rige todo: qué validez científica debe demostrarse, qué funcionamiento clínico debe probarse, qué riesgos existen, etc.

Evaluación de la Validez Científica (IRVC / SVR)

¿Qué es la Validez Científica? 

Definida en el artículo 2, apartado 38: « la asociación de un analito con un estado clínico o un estado fisiológico». El Anexo XIII, Parte A (sección 1.2.1) establece cómo debe demostrarse la validez científica: a través de literatura científica evaluada por pares, opinión de expertos de consenso, resultados de estudios de prueba de concepto, estudios de funcionamiento clínico, etc. Se debe realizar una revisión sistemática de la literatura: detallar la estrategia de búsqueda, los criterios de inclusión/exclusión, la evaluación de la adecuación de los datos, identificar lagunas y, cuando sea necesario, generar nuevos datos. Se documenta en un Informe de Validez Científica (IRVC / SVR), que pasa a formar parte de la documentación técnica.
Referencias: Artículo 56: Evaluación del funcionamiento y pruebas clínicas (especialmente el apartado 3, letra a)) y MDCG 2022-2 (Guía sobre pruebas clínicas) para saber cómo interpretar la validez científica en la práctica.

Evaluación del Funcionamiento Analítico (IRFA / APR)

• El funcionamiento analítico se refiere a la capacidad del producto para detectar o medir correctamente el analito. Definición: Artículo 2, apartado 40, del IVDR.

• Parámetros clave requeridos (Anexo I, especialmente la Sección 9.1): sensibilidad, especificidad, límite de detección/cuantificación, linealidad, veracidad, precisión (repetibilidad y reproducibilidad), intervalo de medida, interferencia, estabilidad, etc. 

Si no se pueden cumplir ciertos aspectos del funcionamiento analítico (por ejemplo, por falta de materiales de referencia, etc.), se debe justificar la omisión.

Referencias: Anexo XIII, Parte A, Sección 1.2.2: Demostración del funcionamiento analítico y Artículo 56, apartado 3, letra b), sobre lo que debe demostrarse en la evaluación del funcionamiento.

Evaluación del Funcionamiento Clínico (IRFC / CPR)

• Definición: Artículo 2, apartado 41: capacidad de un producto para ofrecer resultados correlacionados con una situación clínica concreta o con un estado fisiológico o patológico, de conformidad con la finalidad prevista. 

• Anexo XIII, Parte A, Sección 1.2.3: Se requieren estudios de funcionamiento clínico a menos que se justifique lo contrario mediante datos suficientes de la literatura científica o de productos equivalentes. 

Diseño del estudio: debe seguir el plan de estudio de funcionamiento clínico del Anexo XIII, definir la población diana, el comparador, los criterios de valoración (sensibilidad diagnóstica, especificidad, valores predictivos, etc.). Requisitos éticos, seguimiento, consideraciones estadísticas.

Referencias: Artículo 56, apartado 3, letra c), Artículo 56, apartado 4: requisito de realizar estudios de funcionamiento clínico a menos que se justifique lo contrario, y guía del MDCG sobre pruebas clínicas (por ejemplo, MDCG 2022-2)

Gestión de Riesgos y Análisis de Beneficio-Riesgo

• El IVDR exige un sistema de gestión de riesgos. El Artículo 10 y el Anexo I (Sección 3) exigen a los fabricantes identificar los riesgos, estimarlos y evaluarlos, controlar y supervisar los riesgos residuales. 

• La gestión de riesgos debe estar alineada con la evaluación del funcionamiento: los riesgos identificados de la evaluación deben abordarse en los estudios de funcionamiento (SVR, APR, CPR) y en el seguimiento poscomercialización.

• Determinación de la relación beneficio-riesgo: como parte de la evaluación del funcionamiento, confirmar que los beneficios clínicos previstos superan los riesgos residuales, utilizando pruebas y la comparación con el estado de la técnica. 

Seguimiento del Funcionamiento Poscomercialización (SFP / PMPF)

• El PMPF es un proceso continuo (Anexo XIII, Parte B) que actualiza la evaluación del funcionamiento utilizando datos del uso real del mercado tras su comercialización. 

• Debe incluirse en el plan de vigilancia poscomercialización del fabricante (Artículo 79) y estar alineado con la gestión de riesgos. 

• Para los productos de mayor riesgo (Clase C y D), las actualizaciones de los informes de evaluación del funcionamiento (PER) y de los resúmenes de seguridad y funcionamiento clínico deben realizarse al menos anualmente.

• Artículo 56, apartado 6: la evaluación del funcionamiento y la documentación se actualizarán a lo largo de todo el ciclo de vida del producto, utilizando datos del PMPF y la PMS (vigilancia poscomercialización)

Proceso de Revisión Sistemática de la Literatura

• Requerido como parte de la Validez Científica: búsqueda sistemática de literatura evaluada por pares, bases de datos, criterios de inclusión/exclusión, evaluación de la relevancia y la calidad.

• Anexo XIII, Parte A, Sección 1.2 (parte de «Demostración de la validez científica y del funcionamiento analítico y clínico») exige identificar los datos disponibles mediante una revisión sistemática de la literatura científica.

• Artículo 56: exige que la evaluación del funcionamiento tenga en cuenta todos los datos, incluida la literatura científica.

• Se documenta en un Protocolo de Búsqueda Bibliográfica (LSP) y en un Informe de Búsqueda Bibliográfica (LSR) que alimentan el SVR. Las fuentes del sector hacen hincapié en esto.

Estado de la Técnica 

• Artículo 56, apartado 3: Las pruebas clínicas demostrarán que se alcanzan los beneficios clínicos previstos «por referencia al estado de la técnica en medicina».

• Anexo XIII, Parte A, Sección 1.1: El PEP debe incluir una descripción del estado de la técnica, los productos existentes, las normas pertinentes, las EC (especificaciones comunes) y las guías.

• Requisitos Generales de Seguridad y Funcionamiento del Anexo I, incluyen el funcionamiento teniendo en cuenta el estado de la técnica generalmente reconocido.

Requisitos del PER

• Aplicación o finalidad prevista del producto

• Información útil, restricciones y contraindicaciones

• Respaldado por la evaluación del funcionamiento, los Requisitos Generales de Seguridad y Funcionamiento (GSPR)

• Una lista de las pruebas registradas del producto

• Requisitos de funcionamiento para el DIV

• Una explicación del estado actual de la técnica en ese momento

• Parámetros para la relación beneficio-riesgo

• Una lista de las pruebas analíticas realizadas y las referencias e indicadores utilizados

• Poblaciones de pacientes diana previstas

• Marcadores o analitos que se van a utilizar

• Principios fundamentales para la toma de decisiones del software (si procede)

Formato del PER

Nombre comercial / Versión / UDI-DI Básico / UMDNS / GMDN

• Nombre comercial y versión: Identificación del nombre comercial exacto y del modelo/versión.

• UDI-DI Básico: Código de identificación único de conformidad con el artículo 24 del IVDR.

• Códigos UMDNS y GMDN: Códigos de nomenclatura global para la clasificación de productos.

Documentos Relevantes

Lista de referencias cruzadas a documentos controlados:

• PNT para la Evaluación del Funcionamiento

• Plan de Evaluación del Funcionamiento (PEP)

• Archivo de Gestión de Riesgos

• Instrucciones de uso (IFU) y etiquetado

• Documentos de pruebas clínicas.

Finalidad Prevista

Copiar el texto aprobado sobre la finalidad prevista (conforme al Anexo I, Capítulo I).
Debe describir claramente:

• Población diana / grupo de pacientes

• Tipo de muestra y principio de la prueba

• Estados clínicos / indicaciones

• Perfil del usuario (profesional / laboratorio / autodiagnóstico).

Análisis de Riesgos

Proporcionar un resumen del Informe de Gestión de Riesgos (ISO 14971) que muestre:

• Peligros identificados (biológicos, analíticos, clínicos)

• Medidas de reducción del riesgo

• Aceptabilidad del riesgo residual en relación con los beneficios.

Contexto Médico y Estado de la Técnica

• Contexto Médico

Describir la necesidad clínica y la enfermedad/estado clínico que aborda el producto, citando la prevalencia, la epidemiología y las rutas de diagnóstico.

• Estado de la Técnica

Resumir los conocimientos científicos y clínicos actuales, los métodos de diagnóstico alternativos y las directrices pertinentes para establecer la base comparativa del funcionamiento del producto.

Validez Científica

• Métodos de Búsqueda Bibliográfica

Describir la estrategia de búsqueda, los criterios de inclusión/exclusión y las bases de datos utilizadas para confirmar la relación científica entre el analito/marcador y el estado clínico previsto.

• Resultados de la Búsqueda Bibliográfica

Facilitar un resumen conciso de las publicaciones clave que demuestren la validez científica.

• Conclusión de la Búsqueda Bibliográfica

Exponer la conclusión de que la relación analito/marcador es científicamente válida, cumpliendo con el Anexo XIII, Parte A del IVDR.

Funcionamiento Analítico

• Métodos

Resumir los diseños de los estudios, los métodos de referencia y los protocolos utilizados para verificar las características analíticas (por ejemplo, veracidad, precisión, sensibilidad, especificidad, estabilidad, límite de detección).

• Resultados

Presentar los resultados clave que demuestren que el producto cumple con el funcionamiento analítico que declara y con los GSPR.

Funcionamiento Clínico

• Métodos

Esbozar el diseño del estudio de funcionamiento clínico o la justificación para utilizar las pruebas clínicas existentes. Incluir detalles sobre la población de la muestra, los criterios de valoración y el análisis estadístico.

Resultados

Resumir las conclusiones sobre la sensibilidad diagnóstica, la especificidad, los valores predictivos y la utilidad clínica conforme al Anexo XIII del IVDR.

Resumen General

Proporcionar una evaluación global que confirme que:

• Se cumplen los requisitos de validez científica, funcionamiento analítico y funcionamiento clínico (Anexo XIII, Parte A).

• El producto cumple su finalidad prevista y es conforme con los GSPR del Anexo I.

• Los beneficios superan los riesgos residuales.

Actualizaciones de la Evaluación del Funcionamiento bajo el IVDR: Lo que Deben Saber los Fabricantes de Clase C y D

La evaluación del funcionamiento y la documentación relacionada deben mantenerse actualizadas a lo largo de todo el ciclo de vida del producto. Esto debe incluir cualquier dato nuevo recopilado a través de:

El plan de Seguimiento del Funcionamiento Poscomercialización (PMPF) del fabricante, y

El plan de Vigilancia Poscomercialización (PMS), conforme a lo requerido por el IVDR.

Para los productos de Clase C y Clase D, el Informe de Evaluación del Funcionamiento (PER) debe actualizarse al menos una vez al año, o antes si fuera necesario en función de nuevos datos. El Resumen sobre Seguridad y Funcionamiento Clínico (SSP) requerido según el Artículo 29(1) debe actualizarse tan pronto como sea necesario, especialmente si hay cambios importantes en la seguridad o el funcionamiento del producto.

Conclusión

• Se debe elaborar el Informe de Evaluación del Funcionamiento (PER) (Anexo XIII, Parte A, sección 1.3.2), que incluye el SVR, APR, CPR, además del estado de la técnica, las conclusiones sobre beneficio-riesgo, las justificaciones del método, etc.

• Se debe garantizar que la documentación técnica (Anexo II) incluya todo esto y respalde la conformidad con los Requisitos Generales de Seguridad y Funcionamiento (Anexo I). Revisión por el Organismo Notificado: evaluarán la evaluación del funcionamiento, la gestión de riesgos, el plan PMPF, las justificaciones metodológicas, etc.

• Enfoque de ciclo de vida: las pruebas deben actualizarse con el tiempo (PMPF), notificación de acontecimientos adversos, acciones correctivas de seguridad en el campo cuando sea necesario.