Requisitos de rendimiento analítico del IVDR: una guía práctica para fabricantes de IVD

El Reglamento (UE) 2017/746 sobre productos sanitarios para diagnóstico in vitro proporciona un marco regulatorio eficiente que garantiza la seguridad y el funcionamiento de los productos sanitarios para diagnóstico in vitro antes de su comercialización en la Unión Europea. Los cuatro pilares de dicho marco regulatorio incluyen la demostración del funcionamiento, que consta de los siguientes elementos:

1. Validez científica

2. Funcionamiento analítico

3. Funcionamiento clínico

De acuerdo con el artículo 2, apartado 40, se entiende por funcionamiento analítico:

«La capacidad de un producto para detectar o medir correctamente un analito determinado.»

La evaluación del funcionamiento con arreglo al Reglamento de productos sanitarios para diagnóstico in vitro es una actividad continua que integra la validez científica y el funcionamiento analítico, así como el funcionamiento clínico cuando proceda, con el fin de demostrar la conformidad con los requisitos generales de seguridad y funcionamiento. El funcionamiento analítico debe demostrarse y documentarse como parte de la evaluación del funcionamiento, según lo establecido en el artículo 56 y el anexo XIII.

Ámbito del funcionamiento analítico: situaciones en las que el Reglamento exige pruebas

Artículos pertinentes del Reglamento de productos sanitarios para diagnóstico in vitro:

• Anexo I, capítulo II, sección 9.1, del Reglamento: detalla las características que deben cubrirse.

• Anexo II, sección 6.1, del Reglamento: describe las pruebas necesarias.

• Anexo XIII del Reglamento: describe los requisitos del informe de evaluación del funcionamiento.

Definición de las características del funcionamiento analítico: parámetros importantes

Los parámetros descritos en la sección 9.1, letra a, de los requisitos generales de seguridad y funcionamiento incluyen la sensibilidad analítica, la especificidad analítica, la veracidad (sesgo), la precisión (repetibilidad y reproducibilidad), la exactitud (combinación de veracidad y precisión), el límite de detección (LoD), el límite de cuantificación (LoQ), el intervalo de medida, la linealidad y el valor de corte

Exactitud: veracidad y precisión

• Veracidad (sesgo): aportar datos que demuestren la proximidad al valor de referencia, siempre que se disponga de métodos o materiales de referencia certificados.

• Precisión: describir los experimentos de repetición y reproducibilidad, incluyendo el diseño, las réplicas y factores de influencia como los operadores, los instrumentos o los lotes.

Sensibilidad analítica y especificidad analítica

Sensibilidad analítica

• Diseño del estudio, matriz de la muestra, concentraciones del analito, número de réplicas y método de análisis.

Especificidad analítica

• Interferencias y reacciones cruzadas para sustancias endógenas y exógenas. Sustancia, concentración, tipo de muestra, concentración del analito y resultados obtenidos.

Linealidad e intervalo de medida

Describir la evaluación de la linealidad (o el ajuste de un modelo alternativo) y el intervalo de medida, incluido el límite de detección. Incluir el tipo de muestra, el número de réplicas, la matriz, las concentraciones del analito y el método para establecer dichas concentraciones, así como el efecto de gancho de dosis alta si estuviera presente.

Límite de blanco (LoB), límite de detección (LoD) y límite de cuantificación (LoQ)

• LoB: respuesta de fondo máxima en ausencia de analito, lo que establece el límite a partir del cual es posible la detección. Es fundamental para determinar el límite de detección, de forma previa al LoD.

• LoD: añadir a la descripción del intervalo de medida junto con la metodología para determinar la capacidad de detección.

• LoQ: atributo obligatorio según la sección 9.1, letra a, de los requisitos generales de seguridad y funcionamiento. Indicar la concentración más baja que puede cuantificarse con una precisión y exactitud adecuadas, aportando la metodología que lo respalde.

Determinación del valor de corte

Resumir el análisis de datos y el diseño de los estudios utilizados para establecer el valor de corte del ensayo: poblaciones estudiadas, enfoque de caracterización de las muestras y estadísticas aplicadas, como las curvas ROC, incluyendo zonas grises o equívocas si procede.

Robustez y estabilidad

• Robustess: aunque no se define formalmente como una sección independiente, el Reglamento exige la robustez del funcionamiento en las condiciones previstas y la gestión de las interferencias. El diseño y la producción deben garantizar que las propiedades y el funcionamiento sean adecuados a lo largo de todo el ciclo de vida del producto. Consulte la sección 9.1 de los requisitos generales de seguridad y funcionamiento y los criterios de diseño asociados. Asegúrese de considerar en su análisis las pequeñas diferencias controladas, por ejemplo, el tiempo, la temperatura y los operadores.

Estabilidad (excluida la muestra): facilitar datos sobre la vida útil, la estabilidad en uso y la estabilidad durante el transporte:

• Vida útil: al menos tres lotes. Se acepta la estabilidad acelerada inicialmente, pero debe complementarse con datos reales. Incluir el protocolo de ensayo, los criterios de aceptación, los puntos temporales y las conclusiones.

• En uso: vial abierto o a bordo (un lote). Incluir la estabilidad de la calibración si está indicada.

• Transporte: condiciones reales o simuladas. Incluir el protocolo de ensayo y las condiciones simuladas.

Estructura del informe de funcionamiento analítico

Como se especifica en el anexo XIII, parte A, el funcionamiento analítico debe demostrarse y evidenciarse mediante un informe de funcionamiento analítico, que es uno de los documentos necesarios junto con el informe de validez científica y el informe de funcionamiento clínico para constituir el informe de evaluación del funcionamiento.

Diseños de estudios para demostrar la conformidad

Diseñar estudios de análisis basados en el uso previsto y los riesgos del producto sanitario. Los criterios de diseño del plan de supervisión del funcionamiento clínico poscomercialización describen todos los componentes esenciales del diseño, como el uso previsto, el usuario, la calibración o control, el diseño estadístico y la minimización de sesgos. Aunque dicho plan se centra en el funcionamiento clínico, los estudios de funcionamiento analítico también son un requisito para definir el funcionamiento analítico según el anexo XIII.

Integración del funcionamiento analítico y el funcionamiento clínico

Los fabricantes deben evaluar el funcionamiento analítico y el funcionamiento clínico para obtener pruebas clínicas. Todo esto se realiza a través del informe de evaluación del funcionamiento y se perfecciona mediante el seguimiento científico del funcionamiento poscomercialización y el seguimiento poscomercialización.

Documentación y enfoque para la presentación de solicitudes

Información que debe incluirse en la documentación técnica descrita en el anexo II:

• Características del funcionamiento analítico junto con las pruebas asociadas (sección 6.1.2), la trazabilidad metrológica (9.3), las interferencias, el intervalo de medida o LoD y el valor de corte del ensayo, así como la inclusión del informe de funcionamiento analítico y el informe de evaluación del funcionamiento.

• Estudios de estabilidad (sección 6.3).

• Instrucciones de uso para incluir características importantes del funcionamiento analítico conforme al anexo I, sección 20.4, letra w.

• El informe de evaluación del funcionamiento, que incluye el informe de validez científica, el informe de funcionamiento analítico y el informe de funcionamiento clínico, forma parte de la documentación técnica y debe mantenerse actualizado mediante el seguimiento poscomercialización y el seguimiento científico del funcionamiento poscomercialización.

Buenas prácticas para los fabricantes

• Vincular las características de la sección 9.1, letra a, de los requisitos generales de seguridad y funcionamiento con las pruebas del estudio, y justificar cualquier posible exclusión.

• Garantizar que los calibradores y controles dispongan de trazabilidad metrológica con respecto a estándares de orden superior siempre que sea posible.

• Seguir las directrices del MDCG para definir los requisitos de documentación, su consolidación en el informe de evaluación del funcionamiento y la actualización a lo largo del ciclo de vida. Consulte los principios generales de MDCG 2022-2 y el alcance de los estudios analíticos y su relación con los requisitos generales de seguridad y funcionamiento en MDCG 2025-5.

Conclusión

La importancia del funcionamiento del producto sanitario para diagnóstico in vitro es incuestionable. Por este motivo, se incluye en la sección 9.1, letra a, de los requisitos generales de seguridad y funcionamiento, y debe demostrarse mediante pruebas derivadas de estudios analíticos y documentarse en el informe de funcionamiento analítico y en el informe de evaluación del funcionamiento. El funcionamiento del producto de diagnóstico in vitro es crucial para demostrar el cumplimiento del reglamento correspondiente. Este funcionamiento demostrará de manera objetiva que el producto tiene la capacidad de detectar o cuantificar el analito en los niveles de funcionamiento esperados.

• Al cumplir con las disposiciones del anexo I y el anexo II, los productos de diagnóstico in vitro serán seguros y eficaces, y podrán llevar el marcado CE de conformidad con el Reglamento 2017/746.

• El informe de evaluación del funcionamiento es un documento vivo que se actualiza continuamente con la información obtenida del seguimiento científico del funcionamiento poscomercialización y del seguimiento poscomercialización.

Referencia rápida: apartados de interés en el Reglamento

• Artículo 56 (Evaluación del funcionamiento y pruebas clínicas).

• Anexo I, capítulo II, sección 9.1, letra a (Parámetros del funcionamiento analítico).

• Anexo II, sección 6.1.2 (Detalles del funcionamiento analítico, que incluyen veracidad, precisión, sensibilidad y especificidad, intervalo de medida y linealidad, LoD y valor de corte).

• Anexo II, sección 6.3 (Estudios de estabilidad).

• Anexo XIII, parte A (Estructura del informe de funcionamiento analítico, del informe de funcionamiento clínico, del informe de validez científica y del informe de evaluación del funcionamiento, así como requisitos de demostración). Anexo I, sección 9.3 (Trazabilidad metrológica).