Introducción
El Reglamento sobre productos sanitarios para diagnóstico in vitro de la UE (IVDR) 2017/746 establece un marco regulatorio sólido para garantizar la seguridad y el funcionamiento de los productos sanitarios para diagnóstico in vitro (DIV) antes de su comercialización en el mercado de la UE. Uno de los pilares clave de este marco es la demostración del funcionamiento, que consiste en:
Validez científica
Funcionamiento analítico
Funcionamiento clínico
En virtud del artículo 2(40), el funcionamiento analítico se define como:
«La capacidad de un producto de detectar o medir correctamente un analito determinado.»
En el marco del IVDR, la evaluación del funcionamiento es el proceso continuo que unifica la validez científica, el funcionamiento analítico y (cuando proceda) el funcionamiento clínico para demostrar la conformidad con los Requisitos Generales de Seguridad y Funcionamiento (GSPR). El funcionamiento analítico debe demostrarse y documentarse como parte de la Evaluación del funcionamiento (artículo 56 y anexo XIII).
Ámbito del funcionamiento analítico: ¿dónde exige pruebas el IVDR?
Secciones pertinentes en el IVDR
Anexo I, Capítulo II, Sección 9.1: Enumera las características que deben abordarse.
Anexo II, Sección 6.1: Especifica qué pruebas deben documentarse.
Anexo XIII: Describe los requisitos para el Informe de evaluación del funcionamiento (PER), que debe integrar los datos analíticos.
Definición del funcionamiento analítico: parámetros clave
El GSPR 9.1(a) enumera los parámetros analíticos clave: sensibilidad analítica, especificidad analítica, veracidad (sesgo), precisión (repetibilidad/reproducibilidad), exactitud (derivada de la veracidad + precisión), LoD (límite de detección), LoQ (límite de cuantificación), rango de medida, linealidad, valor de corte (cut-off); además de los criterios de recogida/manipulación de muestras y el control de interferencias/reacciones cruzadas.
Exactitud: veracidad y precisión
Veracidad (sesgo): Proporcionar datos que establezcan la cercanía a una referencia (cuando existan materiales/métodos de referencia certificados).
Precisión: Describir los estudios de repetibilidad y reproducibilidad (diseño, réplicas, factores como operadores/instrumentos/lotes).
Sensibilidad analítica y especificidad analítica
Sensibilidad analítica: Diseño del estudio, muestra/matriz, niveles de analito, número de réplicas y enfoque de cálculo.
Especificidad analítica: Estudios de interferencia y reactividad cruzada que abarquen sustancias endógenas/exógenas; incluir sustancia/concentración, tipo de muestra, nivel de analito y resultados.
Linealidad y rango de medida
Proporcionar la evaluación de la linealidad (u ajuste alternativo) y el rango de medida (incluido el LoD). Documentar el tipo de muestra, réplicas, matriz, niveles de analito, cómo se establecieron los niveles; señalar cualquier efecto de gancho de dosis alta y su mitigación.
Límite del blanco (LoB), Límite de detección (LoD) y Límite de cuantificación (LoQ)
LoB: Señal de fondo más alta (sin analito) → define el umbral a partir del cual puede producirse la detección necesario para establecer el umbral de detección; paso previo al LoD.
LoD: Incluir en la sección de rango de medida con un método para establecer la capacidad de detección.
LoQ: Característica requerida según el GSPR 9.1(a); mostrar la concentración más baja que puede cuantificarse con una precisión/exactitud aceptable (con metodología justificada).
Determinación del valor de corte (cut-off)
Resumir los datos analíticos y el diseño del estudio utilizados para establecer el valor de corte del ensayo: población(es) estudiada(s), método de caracterización de muestras y métodos estadísticos (p. ej., ROC), incluyendo cualquier zona gris/equívoca.
Robustez y estabilidad
Robustez: Aunque no se menciona explícitamente como una subsección independiente, el IVDR prevé que el funcionamiento se evalúe bajo las condiciones previstas y el control de interferencias; el diseño/fabricación debe garantizar que las características y el funcionamiento sigan siendo adecuados durante todo su uso (véase el GSPR 9.1 y las disposiciones de diseño relacionadas). Considere pequeñas variaciones deliberadas (p. ej., tiempo, temperatura, operadores) en sus estudios analíticos para demostrar resiliencia.
Estabilidad (excluyendo la muestra): Proporcionar estabilidad de vida útil, de uso y de transporte:
Vida útil: al menos tres lotes; se permite el estudio acelerado inicialmente pero debe ser seguido por datos en tiempo real; incluir protocolo, criterios de aceptación, intervalos y conclusiones.
En uso: vial abierto/a bordo (un lote que refleje el uso rutinario); incluir estabilidad de calibración si se declara.
Transporte: condiciones reales y/o simuladas; incluir protocolo, método para la simulación y condiciones recomendadas
Estructura de un informe de funcionamiento analítico
De acuerdo con la Parte A del Anexo XIII, el funcionamiento analítico debe ser demostrado y documentado en un Informe de funcionamiento analítico (APR), que es uno de los componentes requeridos (junto con el SVR y el CPR) que alimentan el Informe de evaluación del funcionamiento (PER) incluido en la documentación técnica (Anexo II/Sección 6).
Diseños de estudios para demostrar la conformidad
Diseñar estudios analíticos de acuerdo con la finalidad prevista y los riesgos del producto. Los requisitos del Plan de estudio del funcionamiento clínico (CPSP) enumeran los elementos de diseño principales (finalidad prevista, usuario, calibración/control, diseño estadístico, minimización del sesgo). Aunque el CPSP tiene como objetivo el funcionamiento clínico, el Anexo XIII también exige que el funcionamiento analítico se genere a través de estudios de funcionamiento analítico por defecto, con excepciones justificadas para marcadores novedosos.
Integración del funcionamiento analítico y clínico
Los fabricantes deben evaluar conjuntamente la validez científica, el funcionamiento analítico y el funcionamiento clínico para generar pruebas clínicas; las conclusiones se recopilan en el PER y se actualizan a través del PMPF/PMS durante todo el ciclo de vida.
Documentación y estrategia de presentación
Incluir en la documentación técnica (Anexo II):
Características del funcionamiento analítico y justificación detallada (Sección 6.1.2), trazabilidad metrológica (9.3), interferencias, rango de medida/LoD y valor de corte del ensayo; incluir el APR y el PER.
Paquetes de estabilidad (Sección 6.3).
Asegurarse de que las instrucciones de uso (IFU) incluyan las características analíticas clave (Anexo I/20.4(w)).
El PER, que contiene el SVR/APR/CPR, es parte de la documentación técnica y debe mantenerse actualizado a través del PMS/PMPF.
Buenas prácticas para los fabricantes
Asociar cada característica del GSPR 9.1(a) con la evidencia del estudio; justificar cualquier omisión.
Asegurar la trazabilidad metrológica de los calibradores/controles a referencias de orden superior cuando estén disponibles
Utilizar las directrices del MDCG para estructurar las expectativas de evidencia, la agregación en el PER y las actualizaciones del ciclo de vida (principios generales de MDCG 2022-2; MDCG 2025-5 sobre el alcance de los estudios analíticos y el vínculo con los GSPRs).
Conclusión
El funcionamiento analítico es fundamental para el cumplimiento del IVDR: se enumera de forma explícita en el GSPR 9.1(a), debe probarse mediante estudios analíticos, documentarse en el APR e integrarse en el PER. El funcionamiento analítico es una piedra angular del cumplimiento del IVDR. Aporta una prueba objetiva de que un DIV puede detectar o medir un analito con el grado de confianza requerido. Cada parámetro analítico debe evaluarse mediante métodos validados e integrarse en el expediente técnico del producto y la evaluación de su funcionamiento.
Al alinearse con los requisitos del Anexo I y el Anexo II, los fabricantes pueden asegurarse de que sus productos DIV sean seguros, eficaces y aptos para el marcado CE con arreglo al IVDR 2017/746.
El PER es un documento vivo, que se actualiza con datos del PMPF/PMS para mantener la conformidad durante todo el ciclo de vida del producto.
Referencia rápida: dónde buscar en el IVDR
Artículo 56 (Evaluación del funcionamiento y pruebas clínicas).
Anexo I, Capítulo II, 9.1(a) (Parámetros de funcionamiento analítico).
Anexo II, Sección 6.1.2 (Detalle del funcionamiento analítico, incl. veracidad, precisión, sensibilidad/especificidad, rango de medida/linealidad, LoD, valor de corte).
Anexo II, Sección 6.3 (Estudios de estabilidad).
Anexo XIII, Parte A (Estructura de APR/CPR/SVR y PER; requisitos de demostración). Anexo I, 9.3 (Trazabilidad metrológica).
Referencias
MDCG 2022-2 Guía sobre principios generales de evidencia clínica para productos sanitarios para diagnóstico In Vitro (DIV) - Enlace