Einleitung

Die Verordnung EU IVDR 2017/746 der Europäischen Union legt strenge Anforderungen für IVD-Hersteller fest, insbesondere hinsichtlich des Nachweises der wissenschaftlichen Validität. Mit ihrem Fokus auf die Patientensicherheit stellt die IVDR sicher, dass Geräte auf der Grundlage umfassender, transparenter und harmonisierter Evidenzanforderungen bewertet werden. Ein Kernbestandteil der IVDR ist das Konzept der wissenschaftlichen Validität, das Hersteller für jedes In-vitro-Diagnostikum nachweisen müssen, um dessen Zusammenhang mit einem medizinischen Zustand oder einem physiologischen Zustand zu belegen.

Was ist wissenschaftliche Validität und ihr Zweck gemäß EU IVDR 2017

Unter dem EU IVDR 2017/746 Artikel 56 und Anhang XIII bezieht sich die wissenschaftliche Validität auf den Nachweis eines Zusammenhangs zwischen einem Analyten (dem gemessenen Stoff) und einem klinischen Zustand oder physiologischen Zustand. Dieser Zusammenhang ist entscheidend, um die Fähigkeit des IVD-Geräts sicherzustellen, im Rahmen seiner vorgesehenen Verwendung zur Diagnose, Überwachung oder Vorhersage beizutragen. Die wissenschaftliche Validität bei IVD-Geräten muss auf belastbaren und aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen aus Quellen wie systematischen Literaturrecherchen, klinischen Leitlinien und begutachteten Studien beruhen. Wenn dieser Zusammenhang nicht nachgewiesen ist, kann das IVD für die CE-Kennzeichnung auf dem europäischen Markt abgelehnt werden, was seinen Marktzugang erheblich beeinträchtigt.

Wie Hersteller die wissenschaftliche Validität dokumentieren sollten

1. Systematische Literaturrecherche: Hersteller müssen gründliche und objektive Literaturrecherchen durchführen, um die wissenschaftliche Validität nachzuweisen. Dazu gehört die Durchsicht begutachteter wissenschaftlicher Literatur, von Konsensmeinungen, klinischen Leitlinien und, wenn erforderlich, die Durchführung von Proof-of-Concept-Studien.

2. Nachvollziehbarkeit: Es ist wesentlich, dass die für den Nachweis der wissenschaftlichen Validität verwendeten Quellen nachvollziehbar sind. Diese Rückverfolgbarkeit stellt sicher, dass die wissenschaftlichen Belege glaubwürdig sind und den Zusammenhang zwischen dem Analyten und dem beabsichtigten medizinischen Zweck stützen.

3. Methoden und Vorgehen: Die zur Erhebung und Bewertung wissenschaftlicher Daten verwendete Methodik sollte im Plan der Leistungsbewertung (PEP) dokumentiert werden. Dazu gehört die Festlegung der Methoden zur Auswahl, Bewertung und Analyse relevanter Daten, die aus verschiedenen wissenschaftlichen Datenbanken und Expertenmeinungen stammen können.

4. Stand der Technik: Hersteller müssen sicherstellen, dass die wissenschaftliche Validität mit den neuesten Entwicklungen in diesem Bereich übereinstimmt. Dazu gehört die Identifizierung relevanter Normen, Konsensdokumente und des allgemeinen Verständnisses der wissenschaftlichen Gemeinschaft zur klinischen Relevanz des Analyten.

5. Leistungsbewertung : umfasst den Nachweis der wissenschaftlichen Validität als Teil einer umfassenden Bewertung, die auch die analytische und klinische Leistung von IVD-Geräten einschließt. Die wissenschaftliche Validität bestätigt die theoretischen Grundlagen des Geräts, während die analytische Leistung sicherstellt, dass der Analyte zuverlässig gemessen wird, und die klinische Leistung seine Nützlichkeit in der klinischen Praxis bestätigt.

6. Kontinuierliche Aktualisierungen: Die Dokumentation der wissenschaftlichen Validität sollte nicht statisch sein. Wenn neue Erkenntnisse verfügbar werden, müssen Hersteller ihre Leistungsbewertungsberichte aktualisieren, um sicherzustellen, dass die wissenschaftliche Validität ihres Geräts weiterhin mit den aktuellsten Forschungsergebnissen und klinischen Praktiken übereinstimmt.

Die regulatorische Landschaft: EU IVDR und ihre Entwicklung

Die EU IVDR, die 2017 in Kraft trat und im Mai 2022 anwendbar wurde, führte im Vergleich zu ihrem Vorgänger, der IVD-Richtlinie (IVDD), deutlich strengere Anforderungen für IVD-Hersteller ein. Zu diesen Änderungen gehören ein umfassenderes Klassifizierungssystem, eine stärkere Überwachung durch Benannte Stellen und eine verstärkte Überwachung nach dem Inverkehrbringen. Die Verordnung verlangt, dass alle mit CE gekennzeichneten IVDs die Anforderungen an Sicherheit, Leistung und wissenschaftliche Validität erfüllen. Gesundheitseinrichtungen, die „In-house“-Geräte verwenden, müssen die grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen einhalten, obwohl sie keine vollständige regulatorische Bewertung durchlaufen müssen, wenn sie nicht kommerziell in Verkehr gebracht werden. Die IVDR hat die Notwendigkeit einer detaillierteren Dokumentation eingeführt und verlangt insbesondere, dass Hersteller eine gründliche Bewertung der wissenschaftlichen Validität ihrer Produkte vorlegen, um sicherzustellen, dass diese nicht nur in ihrer Leistung zuverlässig, sondern auch wissenschaftlich fundiert sind.

Kernanforderungen für den Nachweis der wissenschaftlichen Validität (SV)

Die wissenschaftliche Validität muss für jedes IVD-Gerät nachgewiesen werden. Der Hersteller muss dokumentieren:

• den aktuellen Stand des wissenschaftlichen Wissens zum Biomarker und seinem Zusammenhang mit dem medizinischen Zustand.

• systematische Literaturrecherchen begutachteter Studien, Meta-Analysen und klinischer Leitlinien.

• die Nachvollziehbarkeit der Quellen und eine fundierte Bewertung der Qualität und Relevanz aller verwendeten Literatur.

• eine klar beschriebene Methodik, einschließlich des Auswahl- und Bewertungsprozesses der Literatur.

• eine umfassende Schlussfolgerung zur Stärke des Zusammenhangs mit Begründung, falls die Daten begrenzt oder umstritten sind.

• Die allgemeinen Sicherheits- und Leistungsanforderungen in den Abschnitten 1 bis 9 des Anhangs I müssen durch gültige wissenschaftliche Belege sowie durch Daten zur analytischen und klinischen Leistung gestützt werden.

Leistungsbewertung gemäß IVDR

Die Leistungsbewertung für IVDs umfasst drei Schlüsselelemente:

• wissenschaftliche Validität, 

• analytische Leistung und 

• klinische Leistung. 

Die wissenschaftliche Validität zeigt, dass der Biomarker wissenschaftlich relevant für den medizinischen Zustand oder den physiologischen Zustand ist. Die analytische Leistung stellt sicher, dass das Gerät den Analyten zuverlässig erkennen und messen kann, während die klinische Leistung die Ergebnisse des Geräts mit klinischen Ergebnissen verknüpft und seine praktische Anwendbarkeit bestätigt. Zusammen bilden diese Komponenten den Grundpfeiler der Leistungsbewertung des Geräts, und alle müssen in der technischen Dokumentation des Geräts dokumentiert und kontinuierlich aktualisiert werden. Dieser in den Anhängen I und XIII der IVDR beschriebene Prozess stellt sicher, dass das IVD-Gerät nicht nur wissenschaftlich valide, sondern auch in einem klinischen Umfeld zuverlässig und wirksam ist.

Schritte für Hersteller zur Einhaltung der Anforderungen an die wissenschaftliche Validität

• Einen strengen Leistungsbewertungsprozess einrichten und die in Anhang XIII der IVDR beschriebene Bewertung der wissenschaftlichen Validität integrieren.

• Regelmäßige Literaturrecherchen durchführen, Erkenntnisse aktualisieren und alle Verfahren und Ergebnisse dokumentieren.

• Systeme für die klinische Bewertung entwickeln, wenn Lücken in der Literatur bestehen, z. B. Proof-of-Concept- und klinische Leistungsstudien.

Hinweis: Im Fall interventioneller klinischer Leistungsstudien sind die analytische Leistung und die wissenschaftliche Validität unter Berücksichtigung des Stands der Technik nachgewiesen worden. In Fällen, in denen die wissenschaftliche Validität für Begleitdiagnostika nicht nachgewiesen ist, muss die wissenschaftliche Begründung für die Verwendung des Biomarkers angegeben werden.

Offizielle Leitlinien und Ressourcen

Für die wissenschaftliche Validität gemäß IVDR sollten Hersteller auf offizielle Leitlinien wie die Dokumente der Medical Device Coordination Group (MDCG) zurückgreifen, insbesondere auf MDCG 2020-16, die Klarstellungen zur Klassifizierung und zur IVDR-Konformität bietet. Hersteller sollten außerdem Anhang XIII der IVDR konsultieren, der die Prozesse der Leistungsbewertung einschließlich der wissenschaftlichen Validität beschreibt. Darüber hinaus bieten Regulierungsbehörden und Beratungsunternehmen Ressourcen und Leitlinien an, um die Prozesse der wissenschaftlichen Validität und Leistungsbewertung im Rahmen der IVDR zu bewältigen. Es ist wichtig, regelmäßig die regulatorischen Aktualisierungen der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) und begutachtete Artikel zu konsultieren, um über die neuesten regulatorischen Änderungen und bewährten Verfahren informiert zu bleiben.

Vergleichsstudie: EU IVDR vs. andere globale IVD-Vorschriften

Um besser zu verstehen, wie sich die  EU IVDR im Vergleich zu anderen globalen Vorschriften für IVDs verhält, folgt hier eine Tabelle, die die wichtigsten Unterschiede hervorhebt:

Risikoklassifizierung und wissenschaftliche Validität

Unter der EU IVDR variiert das erforderliche Evidenzniveau für den Nachweis der wissenschaftlichen Validität je nach Risikoklassifizierung des Geräts. Das risikobasierte Klassifizierungssystem der IVDR teilt IVD-Geräte in vier Kategorien ein: Klasse A, B, C und D, wobei Klasse A das niedrigste und Klasse D das höchste Risiko darstellt.

• Klasse A: Bei Geräten mit niedrigem Risiko müssen Hersteller die wissenschaftliche Validität durch eine gründliche Literaturrecherche nachweisen und ausreichende Belege vorlegen, die die Relevanz des Biomarkers für den vorgesehenen medizinischen Zweck stützen. Die Evidenz kann weniger umfangreich sein als bei Geräten mit höherem Risiko, muss aber dennoch belastbar und nachvollziehbar sein.

• Klasse B: Diese Geräte gelten als mittelriskant, und die Evidenz für die wissenschaftliche Validität muss umfassender sein. Dazu gehören häufig eine systematische Literaturrecherche und möglicherweise zusätzliche Studien oder klinische Daten, um den Zusammenhang zwischen dem Analyten und dem medizinischen Zustand zu belegen.

• Klasse C: Bei Geräten mit hohem Risiko muss die wissenschaftliche Validität mit einem hohen Maß an wissenschaftlicher Evidenz nachgewiesen werden. Dazu gehören typischerweise umfangreiche klinische Daten, begutachtete Studien und Meta-Analysen. Hersteller können auch verpflichtet sein, klinische Leistungsstudien und detailliertere Dokumentation vorzulegen.

• Klasse D: Für Geräte mit dem höchsten Risiko sind die Anforderungen an den Nachweis der wissenschaftlichen Validität am strengsten. Hersteller müssen die belastbarsten wissenschaftlichen Belege vorlegen, einschließlich umfangreicher klinischer Validierung, begutachteter Literatur und Daten zur Leistung in der Praxis. Diese Geräte unterliegen der intensivsten Prüfung und erfordern umfangreiche technische Dokumentation.

Anforderungen an die wissenschaftliche Validität für In-vitro-Diagnostika der Klasse A gemäß Regel 5(b) der IVDR

Geräte der Klasse A, wie sie unter Regel 5 der Verordnung über In-vitro-Diagnostika (IVDR) definiert sind, umfassen eine Vielzahl von Produkten, die für den allgemeinen Laboreinsatz und spezifische In-vitro-Diagnoseverfahren bestimmt sind. Regel 5(b) legt fest, dass Instrumente, die vom Hersteller speziell für den Einsatz in solchen Diagnoseverfahren entwickelt wurden, unter die Kategorie Klasse A fallen.

Die wissenschaftliche Validität dieser Geräte ist wichtig, um sicherzustellen, dass sie ihre vorgesehene Funktion zuverlässig erfüllen, insbesondere wenn sie im diagnostischen Kontext verwendet werden. Für Geräte, die unter Regel 5(b) fallen, bezieht sich die wissenschaftliche Validität darauf, nachzuweisen, dass das Gerät bestimmte Kriterien erfüllt, um genaue und reproduzierbare Ergebnisse zu gewährleisten. Dies gilt nicht nur für das Design und den vorgesehenen Verwendungszweck der Geräte, sondern auch für ihre Fähigkeit, klinische oder Labor-Diagnosen gemäß den Herstellerangaben zu unterstützen.

Obwohl Regel 5 die grundlegende Klassifizierung festlegt, muss die wissenschaftliche Validität dieser Geräte auch durch belastbare Belege nachgewiesen werden, die mit den Anforderungen der IVDR an Sicherheit, Leistung und Rückverfolgbarkeit übereinstimmen. Hersteller von Geräten der Klasse A müssen die Dokumentation aufrechterhalten, die belegt, dass die Leistung des Instruments für seine vorgesehenen In-vitro-Diagnoseverfahren geeignet ist, auch wenn das Gerät selbst ein relativ geringes Risiko aufweist.

Identifizierung relevanter Softwaremodelle und Festlegung der wissenschaftlichen Validität für IVD-MDSW

Bei der Betrachtung von Medical Device Software (MDSW) im Kontext von In Vitro Diagnostic Medical Devices (IVDs) müssen Hersteller sicherstellen, dass ihre Software entsprechend klassifiziert und hinsichtlich der wissenschaftlichen Validität bewertet wird. Dies ist entscheidend, um die Konformität mit den Allgemeinen Sicherheits- und Leistungsanforderungen (GSPRs) gemäß der IVDR (EU 2017/746) nachzuweisen.

Es gibt mehrere Softwaremodelle, die auf ihrem vorgesehenen Zweck basieren:

1. Eigenständige MDSW mit klinischem Nutzen: Software für medizinische Zwecke, die einen direkten klinischen Nutzen bietet und eine umfassende klinische und Leistungsbewertung erfordert (z. B. Software, die Krankheiten erkennt oder bei der Diagnose unterstützt).

2. Software, die ein anderes Medizinprodukt steuert oder beeinflusst: Software, die ein Medizinprodukt unterstützt oder steuert, ohne einen direkten klinischen Nutzen zu bieten (z. B. Software zur Steuerung von Insulinpumpen). In solchen Fällen wird die klinische Leistung zusammen mit dem unterstützten Gerät bewertet.

Wissenschaftliche Validität für IVD-MDSW

Um die wissenschaftliche Validität für IVD-MDSW nachzuweisen, müssen Hersteller verifizieren, dass die Ausgaben der Software – basierend auf ihren Eingaben und Algorithmen – wissenschaftlich fundiert sind und mit den klinischen Bedingungen oder physiologischen Zuständen übereinstimmen, die durch ihren vorgesehenen Zweck definiert sind. Dieser gültige klinische Zusammenhang wird gestützt durch:

• Literaturrecherchen,

• klinische Leistungsstudien,

• Daten aus kuratierten Datenbanken oder Registern und

• eigene klinische Untersuchungen des Herstellers

Anforderungen an die wissenschaftliche Validität für Kalibratoren und Kontrollmaterialien in  IVDs

Die wissenschaftliche Validität für Kalibratoren und Kontrollmaterialien in In-vitro-Diagnostika (IVDs) ist entscheidend, um die Genauigkeit und Zuverlässigkeit der Testergebnisse sicherzustellen. Gemäß der IVDR bezieht sich die wissenschaftliche Validität auf die Verbindung zwischen einem Analyten und einem klinischen Zustand oder physiologischen Zustand. Für Kalibratoren und Kontrollmaterialien muss die wissenschaftliche Validität durch den Nachweis erbracht werden, dass die in ihnen enthaltenen Analyten korrekt mit bestimmten klinischen Zuständen verknüpft sind. Dieser Validierungsprozess kann die Nutzung vorhandener Daten aus begutachteter Literatur, klinischen Studien oder historischen Daten umfassen. In Fällen, in denen solche Daten unzureichend sind oder es sich um ein neuartiges Gerät handelt, können zusätzliche Nachweise, etwa aus Leistungsstudien, erforderlich sein. Die kontinuierliche Bewertung der wissenschaftlichen Validität ist ein wesentlicher Bestandteil der Einhaltung der IVDR und stellt sicher, dass IVDs, einschließlich Kalibratoren und Kontrollmaterialien, während ihres gesamten Lebenszyklus durchgehend wie vorgesehen funktionieren.

Die Auswirkungen der Durchsetzung der IVDR

Die Durchsetzung der IVDR verpflichtet Hersteller, aktuelle, wissenschaftlich gültige Nachweise als Teil ihrer Konformitätsbewertung und technischen Dokumentation vorzulegen. Das bedeutet, dass Hersteller im Rahmen des IVDR-Einreichungsprozesses nicht nur ihre technischen Unterlagen aktualisieren, sondern auch sicherstellen müssen, dass die wissenschaftliche Validität ihrer Daten belastbar ist und mit den neuesten wissenschaftlichen Standards übereinstimmt. Dazu gehört eine gründliche Überprüfung von Biomarkern und anderen wissenschaftlichen Belegen, was zu Verzögerungen führen kann, während die Hersteller daran arbeiten, diese strengen Anforderungen zu erfüllen. Infolgedessen wird der IVDR-Einreichungsprozess ein höheres Maß an wissenschaftlicher Strenge verlangen und damit einen Präzedenzfall für globale regulatorische Praktiken im Bereich der IVDs setzen.

Referenzen:

• Verordnung (EU) 2017/746: Volltext verfügbar bei EUR-Lex

• MDCG-Leitlinie 2020-16: Klarstellung zur IVD-Klassifizierung

• MDCG 2020-1: Leitlinie zur klinischen Bewertung (MDR) / Leistungsbewertung (IVDR) von Medizinproduktesoftware 

• MDCG  2022-2: Leitlinie zu allgemeinen Grundsätzen der klinischen Evidenz für In-vitro-Diagnostika  Medizinprodukte (IVDs)

• GHTF: Klinische Evidenz für IVD-Medizinprodukte – Bestimmung der wissenschaftlichen Validität und Leistungsbewertung

FAQ

1. Was ist die wissenschaftliche Validität gemäß EU IVDR 2017/746?
   Die wissenschaftliche Validität stellt sicher, dass ein IVD-Gerät seinen vorgesehenen Analyten genau erkennen kann, wobei der Zusammenhang zwischen dem Analyten und dem klinischen Zustand wissenschaftlich gestützt ist und durch relevante Daten und Belege untermauert wird.

2. Wie weisen Hersteller die wissenschaftliche Validität für IVDs nach?
   Hersteller weisen die wissenschaftliche Validität durch die Bereitstellung klinischer Nachweise nach, etwa durch begutachtete Literatur, Validierungsstudien oder Daten, die den Zusammenhang zwischen Analyten und Krankheit belegen, oft unterstützt durch analytische Tests und die Zusammenarbeit mit Experten.

3. Welche Anforderungen stellt die EU IVDR an die Leistungsbewertung?
   Die EU IVDR schreibt eine Leistungsbewertung von IVD-Geräten vor, einschließlich analytischer Validierung (Genauigkeit, Präzision) und klinischer Leistung (Sensitivität, Spezifität). Die Überwachung nach dem Inverkehrbringen stellt durch fortlaufende Datenerhebung die kontinuierliche Konformität und Sicherheit sicher.

Wie unterscheidet sich die wissenschaftliche Validität von der analytischen und klinischen Leistung? Die wissenschaftliche Validität zeigt den Zusammenhang zwischen Analyten und Krankheit, während die analytische Leistung die technische Genauigkeit bei der Erkennung prüft. Die klinische Leistung bewertet die Wirksamkeit unter realen Bedingungen und konzentriert sich auf Sensitivität, Spezifität und Patientenergebnisse im klinischen Umfeld.