Einführung

Bericht zur Leistungsbewertung (PER): Für In-vitro-Diagnostika ist ein Bericht zur Leistungsbewertung (PER) unerlässlich. Dieser Bericht bewertet und analysiert Daten, um die wissenschaftliche Validität sowie die analytische und, soweit zutreffend, klinische Leistung eines Produkts zu bestätigen. Die IVDR (Verordnung (EU) 2017/746) ersetzte die Richtlinie 98/79/EG und wurde am 26. Mai 2022 vollständig anwendbar.

Zweck: Regeln für das Inverkehrbringen von IVDs auf dem EU-Markt harmonisieren; Sicherheit, Leistung und Transparenz erhöhen; Leistungsbewertung, klinische Evidenz, Risikomanagement, Überwachung nach dem Inverkehrbringen usw. sicherstellen. 

Gilt für Gerätetypen: Reagenzien, Kits, Instrumente, Software usw., die für die In-vitro-Untersuchung menschlicher Proben zur Bereitstellung diagnostischer Informationen bestimmt sind.

Geräteübersicht und bestimmungsgemäßer Zweck

Definitionen: Artikel 2 Absatz 12 der IVDR definiert den ‚bestimmungsgemäßen Zweck‘ als die Verwendung, für die ein Produkt gemäß den vom Hersteller auf dem Etikett, in der Gebrauchsanweisung oder in Werbe- oder Verkaufsunterlagen oder -aussagen bereitgestellten Daten bzw. wie vom Hersteller in der Leistungsbewertung angegeben bestimmt ist;  

Die Geräteübersicht in der technischen Dokumentation (Anhang II) muss vollständige Spezifikationen, vorgesehene Anwender, Probentypen, Analyten, Zielpopulation, Leistungsangaben usw. enthalten. 

Der bestimmungsgemäße Zweck in Anhang I, Abschnitte 1 bis 9, bestimmt alles: welche wissenschaftliche Validität nachgewiesen werden muss, welche klinische Leistung demonstriert werden muss, welche Risiken bestehen usw.

Bewertung der wissenschaftlichen Validität (SVR)

Was ist wissenschaftliche Validität? 

Definiert in Artikel 2(38): „die Verknüpfung eines Analyten mit einer klinischen Erkrankung oder einem physiologischen Zustand“. Anhang XIII, Teil A (Abschnitt 1.2.1) legt fest, wie die wissenschaftliche Validität nachgewiesen werden muss: durch peer-reviewte Literatur, konsensbasierte Expertenmeinungen, Ergebnisse von Proof-of-Concept-Studien, Studien zur klinischen Leistung usw. Es muss eine systematische Literaturrecherche durchgeführt werden: Suchstrategie, Ein-/Ausschlusskriterien, Bewertung der Eignung der Daten, Identifizierung von Lücken und, falls erforderlich, Generierung neuer Daten angeben. Dokumentiert in einem Bericht zur wissenschaftlichen Validität (SVR), der Teil der technischen Dokumentation wird.
Referenzen: Artikel 56: Leistungsbewertung und klinische Evidenz (insbesondere (3)(a)) sowie MDCG 2022‑2 (Leitlinie zur klinischen Evidenz) zur praktischen Auslegung der wissenschaftlichen Validität.

Bewertung der analytischen Leistung (APR)

• Die analytische Leistung betrifft die Fähigkeit des Produkts, den Analyten korrekt zu erkennen oder zu messen. Definition: Artikel 2(40) der IVDR.

• Erforderliche Schlüsselparameter (Anhang I, insbesondere Abschnitt 9.1): Sensitivität, Spezifität, Nachweis-/Quantifizierungsgrenze, Linearität, Richtigkeit, Präzision (Wiederholbarkeit & Reproduzierbarkeit), Messbereich, Interferenzen, Stabilität usw. 

Wenn bestimmte Aspekte der analytischen Leistung nicht erfüllt werden können (z. B. keine Referenzmaterialien usw.), muss die Auslassung begründet werden.

Referenzen: Anhang XIII, Teil A, Abschnitt 1.2.2: Nachweis der analytischen Leistung und Artikel 56 Absatz 3 Buchstabe b dazu, was im Rahmen der Leistungsbewertung nachzuweisen ist.

Bewertung der klinischen Leistung (CPR)

• Definition: Artikel 2(41) – Fähigkeit eines Produkts, unter bestimmungsgemäßer Verwendung Ergebnisse zu liefern, die mit einer klinischen Erkrankung oder einem physiologischen oder pathologischen Zustand korreliert sind. 

• Anhang XIII, Teil A, Abschnitt 1.2.3: Klinische Leistungsstudien sind erforderlich, sofern nicht ausreichende Daten aus der Literatur oder äquivalenten Produkten etwas anderes rechtfertigen. 

Studienplanung: muss dem Plan für klinische Leistungsstudien in Anhang XIII folgen, Zielpopulation, Vergleichsprodukt, Endpunkte (diagnostische Sensitivität, Spezifität, prädiktive Werte usw.) definieren. Ethische Anforderungen, Überwachung, statistische Erwägungen.

Referenzen: Artikel 56 Absatz 3 Buchstabe c, Artikel 56 Absatz 4: Anforderung an klinische Leistungsstudien, sofern nicht anders gerechtfertigt, und MDCG-Leitlinien zur klinischen Evidenz (z. B. MDCG 2022‑2)

Risikomanagement und Nutzen-Risiko-Analyse

• Die IVDR erfordert ein Risikomanagementsystem. Artikel 10 und Anhang I (Abschnitt 3) verlangen von den Herstellern, Risiken zu identifizieren, zu schätzen und zu bewerten sowie Restrisiken zu kontrollieren und zu überwachen. 

• Das Risikomanagement muss mit der Leistungsbewertung abgestimmt sein: Identifizierte Risiken müssen in den Leistungsstudien (SVR, APR, CPR) und in der Überwachung nach dem Inverkehrbringen berücksichtigt werden.

• Nutzen-Risiko-Bewertung: Im Rahmen der Leistungsbewertung ist zu bestätigen, dass der/die beabsichtigten klinischen Nutzen die verbleibenden Risiken überwiegen, unter Verwendung von Evidenz und einem Vergleich mit dem Stand der Technik. 

Leistungsnachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen (PMPF)

• PMPF ist ein kontinuierlicher Prozess (Teil B des Anhangs XIII), der die Leistungsbewertung mithilfe von Daten aus der tatsächlichen Verwendung nach dem Inverkehrbringen aktualisiert. 

• Muss in den Plan des Herstellers zur Überwachung nach dem Inverkehrbringen (Artikel 79) aufgenommen werden und mit dem Risikomanagement abgestimmt sein. 

• Bei höherem Risiko (Klasse C und D) müssen Aktualisierungen der Berichte zur Leistungsbewertung (PER) und der Zusammenfassungen zu Sicherheit & Leistung mindestens jährlich erfolgen.

• Artikel 56 Absatz 6: Leistungsbewertung und Dokumentation sind über den gesamten Lebenszyklus hinweg unter Verwendung von Daten aus PMPF und PMS (Überwachung nach dem Inverkehrbringen) zu aktualisieren

Prozess der systematischen Literaturrecherche

• Erforderlich als Teil der wissenschaftlichen Validität: systematische Suche in peer-reviewter Literatur, Datenbanken, Ein-/Ausschlusskriterien, Bewertung der Relevanz und Qualität.

• Anhang XIII, Teil A, Abschnitt 1.2 (Teil des „Nachweises der wissenschaftlichen Validität sowie der analytischen / klinischen Leistung“) verlangt die Identifizierung verfügbarer Daten durch eine systematische wissenschaftliche Literaturrecherche.

• Artikel 56: verlangt, dass die Leistungsbewertung alle Daten einschließlich Literatur berücksichtigt.

• Dokumentiert in einem Literaturrecherche-Protokoll (LSP) und einem Literaturrecherche-Bericht (LSR), die in den SVR einfließen. Auch Branchenquellen betonen dies.

Stand der Technik 

• Artikel 56 Absatz 3: Die klinische Evidenz muss nachweisen, dass die beabsichtigten klinischen Nutzen „unter Bezugnahme auf den Stand der Technik in der Medizin“ erreicht werden.

• Anhang XIII, Teil A, Abschnitt 1.1: Der PER muss eine Beschreibung des Stands der Technik, bestehender Produkte, relevanter Normen, CS (Common Specifications), Leitlinien enthalten.

• Die Allgemeinen Sicherheits- und Leistungsanforderungen in Anhang I umfassen die Leistung unter Berücksichtigung des anerkannten Stands der Technik.

Anforderungen an den PER

• Bestimmungsgemäße Anwendung oder Zweck des Produkts

• Nützliche Informationen, Einschränkungen und Kontraindikationen

• Unterstützt durch die Leistungsbewertung, die Allgemeinen Sicherheits- und Leistungsanforderungen (GSPR)

• Eine Liste der erfassten Nachweise des Produkts

• Leistungsanforderungen an das IVD

• Eine Erklärung des aktuellen Stands der Technik

• Parameter für das Nutzen-Risiko-Verhältnis

• Eine Liste der durchgeführten analytischen Prüfungen und der verwendeten Referenzwerte

• Vorgesehene Zielpatientengruppen

• Zu verwendende Marker oder Analyten

• Grundlegende Prinzipien für softwaregestützte Entscheidungen (falls zutreffend)

Format des PER

Produktname / Version / Basic UDI-DI / UMDNS / GMDN

• Produktname & Version: Den genauen Handelsnamen und die Modell-/Versionsbezeichnung identifizieren.

• Basic UDI-DI: Eindeutiger Identifikationscode gemäß IVDR Artikel 24.

• UMDNS- & GMDN-Codes: Globale Nomenklaturcodes für die Geräteklassifizierung.

Relevante Dokumente

Verweise auf gesteuerte Dokumente auflisten:

• SOP zur Leistungsbewertung

• Leistungsbewertungsplan (PEP)

• Risikomanagementakte

• IFU und Kennzeichnung

• Dokumente zur klinischen Evidenz.

Bestimmungsgemäße Verwendung

Den genehmigten Text zum bestimmungsgemäßen Zweck kopieren (gemäß Anhang I, Kapitel I).
Er muss klar beschreiben:

• Zielpopulation/Patientengruppe

• Probenart und Testprinzip

• Klinische Zustände/Indikationen

• Anwenderprofil (professionell/Labor/Heimanwendung).

Risikoanalyse

Eine Zusammenfassung des Risikomanagementberichts (ISO 14971) vorlegen, aus der Folgendes hervorgeht:

• Identifizierte Gefahren (biologisch, analytisch, klinisch)

• Minderungsmaßnahmen

• Akzeptabilität des Restrisikos im Verhältnis zum Nutzen.

Medizinischer Kontext und Stand der Technik

• Medizinischer Kontext

Beschreiben Sie den klinischen Bedarf und die von dem Produkt adressierte Erkrankung/den Zustand unter Angabe von Prävalenz, Epidemiologie und diagnostischen Pfaden.

• Stand der Technik

Fassen Sie das aktuelle wissenschaftliche und klinische Wissen, alternative diagnostische Methoden und relevante Leitlinien zusammen, um den Maßstab für die Produktleistung festzulegen.

Wissenschaftliche Validität

• Methoden der Literaturrecherche

Beschreiben Sie Suchstrategie, Ein-/Ausschlusskriterien und die verwendeten Datenbanken, um die wissenschaftliche Verbindung zwischen dem Analyten/Marker und der beabsichtigten klinischen Erkrankung zu bestätigen.

• Ergebnisse der Literaturrecherche

Geben Sie eine kurze Zusammenfassung der wichtigsten Veröffentlichungen an, die die wissenschaftliche Validität belegen.

• Schlussfolgerung der Literaturrecherche

Geben Sie die Schlussfolgerung an, dass die Beziehung zwischen Analyten/Marker wissenschaftlich valid ist und Anhang XIII, Teil A der IVDR erfüllt.

Analytische Leistung

• Methoden

Fassen Sie Studiendesigns, Referenzmethoden und Protokolle zusammen, die zur Verifizierung analytischer Eigenschaften verwendet wurden (z. B. Genauigkeit, Präzision, Sensitivität, Spezifität, Stabilität, Nachweisgrenze).

• Ergebnisse

Stellen Sie zentrale Ergebnisse vor, die zeigen, dass das Produkt seine behauptete analytische Leistung und die GSPR erfüllt.

Klinische Leistung

• Methoden

Skizzieren Sie das Studiendesign zur klinischen Leistung oder die Begründung für die Verwendung vorhandener klinischer Evidenz. Fügen Sie Details zur Stichprobenpopulation, zu Endpunkten und zur statistischen Analyse hinzu.

Ergebnisse

Fassen Sie die Ergebnisse zu diagnostischer Sensitivität, Spezifität, prädiktiven Werten und klinischem Nutzen gemäß Anhang XIII der IVDR zusammen.

Gesamtzusammenfassung

Geben Sie eine Gesamtbewertung an, die bestätigt, dass:

• Wissenschaftliche Validität, analytische Leistung und klinische Leistung erfüllt sind (Anhang XIII, Teil A).

• Das Produkt den bestimmungsgemäßen Zweck erfüllt und mit den GSPR in Anhang I konform ist.

• Der Nutzen die verbleibenden Risiken überwiegt.

Aktualisierungen der Leistungsbewertung gemäß IVDR: Was Hersteller der Klassen C und D wissen müssen

Die Leistungsbewertung und die zugehörigen Dokumente müssen während des gesamten Lebenszyklus des Produkts auf dem neuesten Stand gehalten werden. Dies sollte alle neuen Daten einschließen, die über Folgendes erhoben werden:

den PMPF-Plan des Herstellers und

den Plan zur Überwachung nach dem Inverkehrbringen (PMS), wie von der IVDR gefordert.

Für Produkte der Klassen C und D muss der Bericht zur Leistungsbewertung (PER) mindestens einmal jährlich oder früher aktualisiert werden, wenn dies auf Grundlage neuer Daten erforderlich ist. Die Zusammenfassung zu Sicherheit und Leistung (SSP) gemäß Artikel 29 Absatz 1 sollte so bald wie erforderlich aktualisiert werden, insbesondere wenn es wesentliche Änderungen an der Sicherheit oder Leistung des Produkts gibt.

Fazit

• Der Bericht zur Leistungsbewertung (PER) (Anhang XIII, Teil A, Abschnitt 1.3.2) muss zusammengestellt werden und SVR, APR, CPR sowie den Stand der Technik, Nutzen-Risiko-Schlussfolgerungen, Methodenbegründungen usw. enthalten.

• Es muss sichergestellt werden, dass die technische Dokumentation (Anhang II) all dies enthält und die Konformität mit den Allgemeinen Sicherheits- und Leistungsanforderungen (Anhang I) unterstützt. Benannte Stelle: Sie bewertet die Leistungsbewertung, das Risikomanagement, den PMPF-Plan, die Methodenbegründungen usw.

• Lebenszyklusansatz: Die Evidenz muss im Laufe der Zeit aktualisiert werden (PMPF), Meldung von Vorkommnissen, erforderlichenfalls sicherheitsbezogene Korrekturmaßnahmen im Feld.