1. Einführung in die Leistungsbewertung gemäß IVDR

Die Leistungsbewertung ist ein zwingender Bestandteil, um sicherzustellen, dass ein In-vitro-Diagnostikum (IVD) die in der Verordnung festgelegten Sicherheits- und Leistungserwartungen erfüllt. Im Rahmen der IVDR müssen Hersteller nachweisen, dass ihr Produkt unter normalen Anwendungsbedingungen seinen behaupteten Zweck erfüllt und relevante Fragen zu Sicherheit, Genauigkeit und Zuverlässigkeit beantwortet. Dies umfasst den Nachweis von drei Säulen: wissenschaftliche Gültigkeit, analytische Leistung und klinische Leistung. (Siehe: IVDR Artikel 56, Anhang XIII Teil A)

Rechtsgrundlage: Artikel- und Anhangsverweise

Einige der wichtigsten Rechtsvorschriften sind:

• Artikel 56 der IVDR: Legt fest, dass die Leistungsbewertung geplant, durchgeführt und dokumentiert werden muss, damit klinische Nachweise den vorgesehenen Zweck stützen. Er schreibt außerdem eine fortlaufende Aktualisierung während der gesamten Lebensdauer des Produkts vor.

• Anhang I, insbesondere Abschnitt 9: Enthält die allgemeinen Sicherheits- und Leistungsanforderungen (GSPR) in Bezug auf Leistungsmerkmale (analytische & klinische), die erfüllt werden müssen.

• Anhang XIII, Teil A: Legt fest, was im PEP (Leistungsbewertungsplan) enthalten sein muss, einschließlich der Kriterien, Methoden, Merkmale, Analyten usw.

• MDCG-2022-2: Bietet Leitlinien zu den allgemeinen Grundsätzen klinischer Nachweise – wie wissenschaftliche Gültigkeit auszulegen ist, wie die Leistungsbewertung zu planen ist und wie die Nachbeobachtung der Leistung nach dem Inverkehrbringen zu handhaben ist.
  
  

Bedeutung im IVD-Lebenszyklus und bei der CE-Kennzeichnung

• Der PEP ist vor dem Inverkehrbringen des Produkts wesentlich: Er ist Teil der technischen Dokumentation, die eine Benannte Stelle bewertet. Ist der PEP schwach oder fehlen Elemente, kann sich die CE-Kennzeichnung verzögern.

• Nach dem Inverkehrbringen unterstützt der Plan die fortlaufende Erhebung und Überprüfung von Daten (PMPF / PMS), um die fortdauernde Konformität und Sicherheit sicherzustellen. Unter der IVDR, insbesondere für höher risikobehaftete Produkte (Klasse C & D), müssen die Nachweise regelmäßig aktualisiert werden.

• Hilft beim Risikomanagement: durch Zuordnung dessen, was versagen könnte (analytische oder klinische Leistung), und durch Vorbereitung von Überwachung, Risikominderungsmaßnahmen oder Verbesserungen.
  
  

2. Was ist ein Leistungsbewertungsplan (PEP)?

Definition und Rolle

Ein Leistungsbewertungsplan ist ein dokumentierter Plan, der:

• den vorgesehenen Zweck des Produkts definiert (was es behauptet nachzuweisen oder zu messen, in welcher Population, in welchem Umfeld usw.).

• identifiziert, welche Leistungsmerkmale (gemäß Anhang I Abschnitt 9) nachgewiesen werden müssen.

• Methoden, statistische Werkzeuge, Akzeptanzkriterien, Referenzmaterialien usw. festlegt, die zur Erzeugung von Nachweisen verwendet werden.

• Zeitpläne, Verantwortlichkeiten und die Art und Weise, wie Aktualisierungen vorgenommen werden, festlegt.

Kurz gesagt: Er ist der Fahrplan dafür, wie Sie die nach IVDR erforderlichen Nachweise (analytisch, klinisch, wissenschaftlich) aufbauen.

Wann und warum er erforderlich ist

• Wann: Vor der Markteinführung, als Teil der technischen Dokumentation für die Vorab-Marktzulassung. Außerdem während des Lebenszyklus des Produkts regelmäßig zu aktualisieren, insbesondere für Produkte der Klassen C & D.

• Warum: Zur Sicherstellung der Konformität mit der IVDR, insbesondere den GSPR. Außerdem, um sicherzustellen, dass die Leistungsangaben wissenschaftlich gültig, zuverlässig, sicher und nützlich sind. Ohne einen ordnungsgemäßen PEP besteht das Risiko, dass das Produkt die regulatorischen Erwartungen nicht erfüllt oder die Benannte Stelle weitere Daten anfordert.
  
  

Beziehung zum Leistungsbewertungsbericht (PER)

• Der PEP legt die Grundlage: was Sie planen zu tun, wie, wann und mit welchen Kriterien.

• Der PER ist das Ergebnis: Nachdem die Arbeit erledigt und Daten gesammelt wurden, berichten Sie, was Sie gefunden haben, ob das Produkt diese Kriterien erfüllt und welche Einschränkungen bestehen. Er umfasst die Dokumentation von Literatur, Daten, Studiendesign, statistischen Methoden, Ergebnissen usw.

• Regulatorische Anforderung: Die IVDR schreibt vor, dass der PER Teil der technischen Dokumentation ist. Außerdem muss der PER auf Grundlage des PEP aktualisiert werden, wenn Daten nach dem Inverkehrbringen eingehen.
  
  

3. Regulatorische Anforderungen an den PEP: Aufschlüsselung Artikel für Artikel

Hier sind die wichtigsten relevanten Artikel/Anhänge und ihre Anforderungen an den PEP:

4. Wissenschaftliche Gültigkeit: Planung und Dokumentation

Wissenschaftliche Gültigkeit ist nach IVDR definiert als der Nachweis, dass der Analyte oder Marker mit einem klinischen Zustand oder einem physiologischen Zustand assoziiert ist. Dies ist grundlegend.

Bei der Planung der Gültigkeitsbewertung:

1. Literaturrecherche / systematische Übersichtsarbeit. Vorhandene begutachtete Studien, Expertenkonsens und Metaanalysen identifizieren. Methode dokumentieren: welche Datenbanken (z. B. PubMed, Embase), Suchstrategie, Ein-/Ausschlusskriterien, kritische Bewertung.

2. Lückenidentifikation. Was nicht bekannt ist: Spezifität, nicht abgedeckte Populationen, widersprüchliche Evidenz. Falls erforderlich, neue Studien planen.

3. Proof-of-Concept / Pilotdaten. Wenn der Analyte neu ist oder besonders weitreichende Aussagen gemacht werden, können kleine Studien die Assoziation nachweisen.

Für die Dokumentation sollte im PER ein Bericht zur wissenschaftlichen Gültigkeit enthalten sein, der all dies mit transparenter Methodik abdeckt. Anhang XIII der IVDR verlangt, dass dies dokumentiert wird.

5. Analytische Leistung: Parameter und Methoden

Analytische Leistung bezieht sich darauf, wie gut das Produkt das misst, was es zu messen behauptet, unter normalen (und manchmal belasteten) Anwendungsbedingungen. Bestandteile sind:

• Präzision: Wiederholbarkeit (gleicher Bediener, gleiches Gerät), Reproduzierbarkeit (unterschiedliche Bedingungen).

• Genauigkeit / Richtigkeit: Vergleich mit Referenzmethoden.

• Nachweisgrenze (LOD) und Grenze der Quantifizierung (LOQ).

• Linearität / Messbereich.

• Spezifität / analytische Spezifität: Fähigkeit, falsch positive Ergebnisse durch ähnliche Substanzen (Kreuzreaktivität) zu vermeiden.

• Interferenzen.

• Stabilität: von Reagenzien, Probenhandhabung usw.

• Methoden:

• Falls verfügbar, zertifizierte Referenzmaterialien / validierte Messverfahren identifizieren. 

• Geeignete Stichprobengröße verwenden; statistische Analyse festlegen (z. B. Konfidenzintervalle, akzeptable Fehlerspannen).

• Akzeptanzkriterien vorab definieren: welche Fehlertoleranzen akzeptabel sind und welche Leistungsschwellen erreicht werden müssen.
  
  

6. Klinische Leistung: Studiendesign und Ziele

Zweck: nachzuweisen, dass das vom Produkt erzeugte diagnostische Ergebnis mit dem klinischen Zustand in der vorgesehenen Population korreliert.

Wichtige Designelemente:

• Vergleichsverfahren: Goldstandard-Tests oder andere Diagnostika.

• Population und Umfeld: Demografie, Prävalenz der Erkrankung, Probentypen.

• Endpunkte: Sensitivität, Spezifität, prädiktive Werte, soweit relevant.

• Prospektiv vs. retrospektiv: was praktikabel und akzeptabel ist.

• Einsatz von Real-World-Evidenz / Literatur: wenn gerechtfertigt (z. B. bei Produkten mit geringem Risiko oder wenn klinische Studien schwierig sind). Muss gut dokumentiert sein.

• Ethische & sicherheitsrelevante Aspekte: Probenentnahme, Umgang mit Einwilligung der Patienten, Sicherstellung minimaler Risiken.
  
  

7. Leistungsbewertungsstrategie: Integrierter Ansatz

• Stellen Sie sicher, dass wissenschaftliche Gültigkeit sowie analytische und klinische Leistung nicht isoliert betrachtet werden, sondern integriert sind. Beispielsweise kann eine klinische Leistungsstudie unter Feldbedingungen auch analytische Leistungsdaten liefern.

• Der Plan sollte Versionierung und Prüfanlässe enthalten. Zum Beispiel, wenn neue Literatur erscheint, wenn Anwenderbeschwerden auf Leistungsprobleme hindeuten oder nach einem bestimmten Zeitraum (insbesondere für Produkte der Klassen C & D schreibt die IVDR jährliche Aktualisierungen vor).

• Die Strategie sollte risikobasiert sein: höheres Risiko = strengere Nachweise; niedrigeres Risiko oder einfachere Produkte können weniger oder literaturbasierte klinische Leistungsstudien rechtfertigen.
  
  

8. Beziehung zwischen PEP, PER und PMS / PMPF

• PMS (Marktüberwachung) umfasst die Aktivitäten nach dem Inverkehrbringen, um Informationen über Produktleistung, Sicherheit, Beschwerden usw. zu sammeln.

• PMPF (Nachbeobachtung der Leistung nach dem Inverkehrbringen) ist spezifischer: geplante Studien und Datenerhebung zur Nachverfolgung von Leistungsangaben, zur Überwachung der langfristigen Leistung und zur Erkennung von Leistungsverschiebungen.

• Daten aus PMS / PMPF fließen zurück in die Aktualisierung des PEP (wenn neue Risiken oder Nachweise auftreten) sowie in Überarbeitungen des PER (um den aktuellen Stand der Nachweise widerzuspiegeln).

• Für Produkte der Klassen C & D verlangt die IVDR, dass der PER bei Bedarf mindestens jährlich aktualisiert wird.
  
  

9. Häufige Fallstricke und bewährte Vorgehensweisen bei der Erstellung eines PEP

Häufige Fallstricke

• Auslassen negativer oder widersprüchlicher Daten – Das Ausschließen ungünstiger Literatur oder Studienergebnisse führt zu Verzerrungen und schwächt die in Anhang XIII, Teil A geforderte wissenschaftliche Gültigkeit.

• Unklare Akzeptanzkriterien – Begriffe wie „gute Sensitivität“ ohne definierte numerische Schwellenwerte erfüllen die analytischen Anforderungen von Anhang I, Abschnitt 9.1(a) nicht.

• Schlecht definierter vorgesehener Zweck oder Population – Eine unvollständige oder vage Beschreibung kann Studiendaten und reale Anwendung voneinander entkoppeln und zu Nichtkonformität führen (Siehe: Artikel 56(1) und Anhang I, Abschnitt 20).

• Kein strukturierter Plan nach dem Inverkehrbringen – Das Fehlen einer Strategie für die Nachbeobachtung der Leistung nach dem Inverkehrbringen (PMPF) und für die Überwachung verletzt Anhang XIII, Teil B sowie Artikel 78 bis 81.

• Unterlassene Aktualisierung von Dokumenten – Das Nichtüberarbeiten des PEP oder des Leistungsbewertungsberichts (PER), wenn neue Daten, Produktänderungen oder aktualisierte Normen vorliegen, verstößt gegen Artikel 56(6).
  
  

Bewährte Vorgehensweisen

• Alle relevanten Nachweise einbeziehen, positive wie negative, und dies transparent begründen.

• Messbare, risikobasierte Akzeptanzkriterien für alle analytischen und klinischen Parameter definieren.

• Den PEP mit der Risikomanagementakte abstimmen und klare Verantwortlichkeiten für PMS/PMPF-Aktivitäten festlegen.

• Versionen kontrollieren und den PEP sowie den PER umgehend aktualisieren, um neue Nachweise oder regulatorische Änderungen widerzuspiegeln.

10. Vorlagen und Checklisten für die PEP-Erstellung

Produktbeschreibung und vorgesehener Zweck

• Eine detaillierte Beschreibung des In-vitro-Diagnostikums bereitstellen, einschließlich Handelsname, Modell- oder Katalognummer sowie einer präzisen Beschreibung des vorgesehenen Zwecks.

•  Dieser Abschnitt muss auch den medizinischen Zustand, die klinischen Indikationen und das Anwenderprofil (professioneller Anwender, Point-of-Care oder Selbsttest) angeben. Die behaupteten Leistungsmerkmale, Einschränkungen und Kontraindikationen sind gemäß Anhang I, Abschnitt 20 anzugeben.
  
  

Zielpopulation und Anwendungsumgebung

• Definieren Sie die Zielpopulation (z. B. Altersbereich, Krankheitsstatus und relevante demografische Faktoren) sowie die vorgesehene Anwendungsumgebung (z. B. Labor, klinisches Umfeld, Zuhause).

• Identifizieren Sie die zu verwendenden Probentypen und beschreiben Sie etwaige besondere Bedingungen für Probenentnahme, Transport und Lagerung.
  
  

Definition von Analyten oder Markern

• Stellen Sie eine klare und wissenschaftlich fundierte Beschreibung jedes Analyten oder Markers bereit, den das Produkt nachweisen oder messen soll.

• Weisen Sie die klinische Relevanz dieser Analyte oder Marker im Einklang mit Artikel 2(38) und Anhang XIII, Teil A nach.
  
  

Referenzmaterialien und Messrückverfolgbarkeit

• Listen Sie Referenzmaterialien, Referenzmessverfahren und Normen auf, die zur Sicherstellung der metrologischen Rückverfolgbarkeit verwendet werden.

• Legt fest, wie die Rückverfolgbarkeit zu geeigneten Referenznormen aufrechterhalten wird, wie in Anhang I, Abschnitt 9.1(a) gefordert.
  
  

Stand der Technik und relevante Normen

• Fassen Sie den aktuellen Stand der Technik für den vorgesehenen diagnostischen Zweck zusammen, einschließlich anerkannter wissenschaftlicher und klinischer Leitlinien, harmonisierter Normen und gemeinsamer Spezifikationen.

• Identifizieren Sie Referenzprodukte oder Technologien, die für Vergleichszwecke bei analytischen und klinischen Leistungsbewertungen verwendet werden sollen.
  
  

Plan für die analytische Leistung

Identifizieren Sie alle für das Produkt relevanten Parameter der analytischen Leistung und legen Sie detaillierte Protokolle für ihre Bewertung fest, einschließlich:

• Genauigkeit und Richtigkeit

• Präzision (Wiederholbarkeit und Reproduzierbarkeit)

• Analytische Sensitivität und Spezifität

• Nachweisgrenze (LOD) und Grenze der Quantifizierung (LOQ)

• Linearität und Messbereich

• Potenzielle Interferenzen und Kreuzreaktivität

• Geben Sie für jeden Parameter das Studiendesign, die statistischen Methoden, die Akzeptanzkriterien und die Referenzmessverfahren an. Dieser Abschnitt sollte mit Anhang I, Abschnitt 9 und Anhang XIII, Teil A übereinstimmen.
  
  

Plan für die klinische Leistung

• Beschreiben Sie die Methodik zum Nachweis der klinischen Leistung, die klinische Leistungsstudien, Literaturrecherchen oder Real-World-Evidenz umfassen kann.

• Stellen Sie detaillierte Informationen zum Studiendesign, zu den vorgesehenen klinischen Endpunkten, Vergleichsmethoden, zur Begründung der Stichprobengröße, zu Ein- und Ausschlusskriterien sowie zu ethischen Erwägungen gemäß Artikel 57 und Anhang XIII, Teil A bereit.
  
  

Nutzen-Risiko-Bewertung und Abstimmung mit dem Risikomanagement

• Fassen Sie die Nutzen-Risiko-Bewertung für das Produkt zusammen und integrieren Sie den in ISO 14971 definierten und in Anhang I, Abschnitt 3 geforderten Risikomanagementprozess.

• Dokumentieren Sie, wie die Risikomanagementakte mit dem PEP interagiert und diesen unterstützt.
  
  

Zeitpläne, Meilensteine und Verantwortlichkeiten

• Stellen Sie einen Zeitplan der geplanten Aktivitäten bereit, einschließlich Start- und Enddaten für jede Phase der Leistungsbewertung.

• Weisen Sie benannten Personen oder Funktionen Verantwortlichkeiten zu, um Rechenschaftspflicht und Rückverfolgbarkeit während des gesamten Prozesses sicherzustellen.
  
  

Marktüberwachung (PMS) und Nachbeobachtung der Leistung nach dem Inverkehrbringen (PMPF)

• Definieren Sie die Strategie zur Erhebung und Bewertung von Daten nach dem Inverkehrbringen, um die fortlaufende Sicherheit und Leistung des Produkts zu bestätigen.

• Beschreiben Sie, wie PMS- und PMPF-Ergebnisse in regelmäßige Aktualisierungen des PEP und des Leistungsbewertungsberichts (PER) einfließen, wie in Anhang XIII, Teil B und Artikel 56 und 78–81 gefordert.
  
  

Versionskontrolle und Änderungsmanagement für Dokumente

• Richten Sie ein Versionskontrollsystem ein, um Aktualisierungen des PEP nachzuverfolgen.

• Fügen Sie ein Änderungsprotokoll hinzu, das den Grund für jede Überarbeitung, das Datum der Umsetzung sowie die verantwortliche Person oder Abteilung dokumentiert.
  
  

11. FAQs zum Leistungsbewertungsplan gemäß IVDR

Benötigt jedes IVD-Produkt einen PEP?
Ja. Die IVDR schreibt vor, dass alle IVDs, außer wenn sehr spezifisch ausgenommen (falls überhaupt), einer Leistungsbewertung unterliegen müssen. Der Hersteller muss als Teil der technischen Dokumentation einen PEP erstellen.

Wie oft sollte der PEP / PER aktualisiert werden?

• Für Klasse C & D-IVDs: Der PER muss mindestens jährlich aktualisiert werden, und immer dann, wenn neue Daten (nach dem Inverkehrbringen, PMPF) auftreten, die Leistung oder Sicherheit beeinflussen.

• Bei geringerem Risiko: Aktualisierungen bei Auslösern (neue Nachweise, Änderungen des Standes der Technik, Änderungen des vorgesehenen Zwecks oder beobachtete Leistungsprobleme).

Ist der PER immer verpflichtend?
Ja. Der Leistungsbewertungsbericht ist erforderlich und Teil der technischen Dokumentation. Selbst wenn Literatur oder andere indirekte Daten herangezogen werden, muss der PER Begründung, Methoden, Ergebnisse und Einschränkungen enthalten. 

12. Fazit

• Der PEP ist zentral für die IVDR-Konformität: Er zeigt, dass der Hersteller versteht, welche Leistung erforderlich ist, wie sie gemessen wird und wie die Leistung über die Zeit aufrechterhalten wird.

• Ein robuster PEP, gefolgt von einem gut durchgeführten PER und einer starken PMS / PMPF, erleichtert die regulatorische Bewertung und reduziert das Risiko von Nichtkonformitäten.

• Trends, die zu beachten sind: stärkere Nutzung von Real-World-Evidenz, detailliertere Leitlinien von Benannten Stellen / standardisierten gemeinsamen Spezifikationen, sich weiterentwickelnde Normen (analytisch & klinisch) sowie mehr Fokus auf Rückverfolgbarkeit und Reproduzierbarkeit von Ergebnissen.
  
  

Wichtige Referenzen

• IVDR (EU) 2017/746, insbesondere:

• Artikel 56: Leistungsbewertung und klinische Nachweise

• Artikel 57: Allgemeine Anforderungen an Leistungsstudien 

• Anhang I: Allgemeine Sicherheits- und Leistungsanforderungen (GSPR), z. B. Abschnitt 9 zu Leistungsmerkmalen

• Anhang XIII, Teil A: Leistungsbewertung und Leistungsstudien; Teil B: Nachbeobachtung der Leistung nach dem Inverkehrbringen (PMPF)

• MDCG-2022-2: Am 27. Januar 2022 veröffentlichtes Leitliniendokument, das die allgemeinen Grundsätze klinischer Nachweise, den Leistungsbewertungsprozess, die Rolle des Risikomanagements, PEP, PER, fortlaufende Aktualisierung usw. festlegt. (Öffentliche Gesundheit)