Einleitung

Die Verordnung EU IVDR 2017/746 der Europäischen Union stellt strenge Anforderungen an IVD-Hersteller auf, insbesondere im Hinblick auf den Nachweis der wissenschaftlichen Validität. Mit ihrem Fokus auf Patientensicherheit stellt die IVDR sicher, dass Produkte auf Grundlage umfassender, transparenter und harmonisierter Evidenzanforderungen bewertet werden. Ein Kernbestandteil der IVDR ist das Konzept der wissenschaftlichen Validität, das Hersteller für jedes In-vitro-Diagnostikum nachweisen müssen, um dessen Zusammenhang mit einem medizinischen Zustand oder einem physiologischen Zustand zu belegen.

Was ist wissenschaftliche Validität und welchem Zweck dient sie unter der EU IVDR 2017

Unter der EU IVDR 2017/746 Artikel 56 und Anhang XIII bezeichnet wissenschaftliche Validität den Nachweis eines Zusammenhangs zwischen einem Analyten (der gemessenen Substanz) und einem klinischen Zustand oder physiologischen Zustand. Dieser Zusammenhang ist entscheidend, um die Fähigkeit des IVD-Produkts sicherzustellen, im Rahmen seiner Zweckbestimmung zu Diagnose, Überwachung oder Vorhersage beizutragen. Die wissenschaftliche Validität bei IVD-Produkten muss auf belastbaren und aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen beruhen, beispielsweise aus systematischen Literaturrecherchen, Leitlinien der klinischen Praxis und peer-reviewten Studien. Wenn dieser Zusammenhang nicht nachgewiesen ist, kann das IVD auf dem europäischen Markt die CE-Kennzeichnung verweigert bekommen, was den Marktzugang erheblich beeinträchtigt.

Wie Hersteller die wissenschaftliche Validität dokumentieren sollten

1. Systematische Literaturrecherche: Hersteller müssen gründliche und objektive Literaturrecherchen durchführen, um die wissenschaftliche Validität nachzuweisen. Dazu gehört die Prüfung peer-reviewter wissenschaftlicher Literatur, Konsensmeinungen, klinischer Leitlinien und, falls erforderlich, die Durchführung von Proof-of-Concept-Studien.

2. Nachverfolgbarkeit: Es ist unerlässlich, dass die zur Darstellung der wissenschaftlichen Validität verwendeten Quellen nachvollziehbar sind. Diese Nachverfolgbarkeit stellt sicher, dass die wissenschaftlichen Nachweise glaubwürdig sind und den Zusammenhang zwischen dem Analyten und der vorgesehenen medizinischen Zweckbestimmung stützen.

3. Methoden und Vorgehensweise: Die bei der Erhebung und Bewertung wissenschaftlicher Daten verwendete Methodik sollte im Leistungsbewertungsplan (Performance Evaluation Plan, PEP) dokumentiert werden. Dazu gehört die Festlegung der Methoden zur Auswahl, Bewertung und Analyse relevanter Daten, die aus verschiedenen wissenschaftlichen Datenbanken und Expertenmeinungen stammen können.

4. Stand der Technik: Hersteller müssen sicherstellen, dass die wissenschaftliche Validität mit den neuesten Entwicklungen in diesem Bereich übereinstimmt. Dazu gehört die Identifizierung relevanter Normen, Konsensusdokumente und des allgemeinen Verständnisses der wissenschaftlichen Gemeinschaft hinsichtlich der klinischen Relevanz des Analyten.

5. Leistungsbewertung : umfasst den Nachweis der wissenschaftlichen Validität als Teil einer umfassenden Bewertung, die auch die analytische und klinische Leistung von IVD-Produkten einschließt. Die wissenschaftliche Validität bestätigt die theoretischen Grundlagen des Produkts, während die analytische Leistung sicherstellt, dass der Analyte zuverlässig gemessen wird, und die klinische Leistung seine Nützlichkeit in der klinischen Praxis bestätigt.

6. Laufende Aktualisierungen: Die Dokumentation der wissenschaftlichen Validität sollte nicht statisch sein. Wenn neue Erkenntnisse verfügbar werden, müssen Hersteller ihre Leistungsbewertungsberichte aktualisieren und sicherstellen, dass die wissenschaftliche Validität ihres Produkts mit der aktuellsten Forschung und den klinischen Praktiken übereinstimmt

Die regulatorische Landschaft: EU IVDR und ihre Entwicklung

Die EU IVDR, die 2017 in Kraft trat und seit Mai 2022 anwendbar ist, führte im Vergleich zu ihrem Vorgänger, der IVD-Richtlinie (IVDD), deutlich strengere Anforderungen für IVD-Hersteller ein. Zu diesen Änderungen gehören ein umfassenderes Klassifizierungssystem, eine stärkere Überwachung durch Benannte Stellen und eine verbesserte Überwachung nach dem Inverkehrbringen. Die Verordnung verlangt, dass alle CE-gekennzeichneten IVDs die Anforderungen an Sicherheit, Leistung und wissenschaftliche Validität erfüllen. Gesundheitseinrichtungen, die „In-house“-Produkte verwenden, müssen grundlegende Sicherheits- und Leistungsanforderungen einhalten, sind jedoch nicht verpflichtet, eine vollständige regulatorische Bewertung zu durchlaufen, sofern sie nicht kommerziell vermarktet werden. Die IVDR hat die Notwendigkeit einer detaillierteren Dokumentation eingeführt und verlangt insbesondere, dass Hersteller eine gründliche Bewertung der wissenschaftlichen Validität ihrer Produkte vorlegen, um sicherzustellen, dass diese nicht nur in ihrer Leistung zuverlässig, sondern auch wissenschaftlich fundiert sind.

Kernanforderungen zum Nachweis wissenschaftlicher Validität (SV)

Die wissenschaftliche Validität muss für jedes IVD-Produkt nachgewiesen werden. Der Hersteller muss dokumentieren:

• Den aktuellen Stand des wissenschaftlichen Wissens zum Biomarker und seinem Zusammenhang mit dem medizinischen Zustand.

• Systematische Literaturrecherche zu peer-reviewten Studien, Metaanalysen und Leitlinien der klinischen Praxis.

• Nachvollziehbarkeit der Quellen und eine fundierte Bewertung der Qualität und Relevanz aller verwendeten Literatur.

• Eine klar beschriebene Methodik, einschließlich des Auswahl- und Bewertungsprozesses der Literatur.

• Eine umfassende Schlussfolgerung zur Stärke des Zusammenhangs mit einer Begründung, falls die Daten begrenzt oder umstritten sind

• Die allgemeinen Sicherheits- und Leistungsanforderungen, die in den Abschnitten 1 bis 9 von Anhang I aufgeführt sind, müssen durch gültige wissenschaftliche Nachweise sowie Daten zur analytischen und klinischen Leistung gestützt werden.

Leistungsbewertung nach IVDR

Die Leistungsbewertung für IVDs umfasst drei Schlüsselelemente:

• wissenschaftliche Validität, 

• analytische Leistung und 

• klinische Leistung. 

Die wissenschaftliche Validität zeigt, dass der Biomarker wissenschaftlich relevant für den medizinischen Zustand oder den physiologischen Zustand ist. Die analytische Leistung stellt sicher, dass das Produkt den interessierenden Analyten zuverlässig erkennen und messen kann, während die klinische Leistung die Ergebnisse des Produkts mit klinischen Ergebnissen korreliert und damit seine Anwendbarkeit in der Praxis bestätigt. Zusammen bilden diese Komponenten das Fundament der Leistungsbewertung des Produkts und müssen in der technischen Dokumentation des Produkts fortlaufend dokumentiert und aktualisiert werden. Dieser in den Anhängen I und XIII der IVDR dargestellte Prozess stellt sicher, dass das IVD-Produkt nicht nur wissenschaftlich valide, sondern auch im klinischen Umfeld zuverlässig und wirksam ist.

Schritte für Hersteller zur Einhaltung der Anforderungen an die wissenschaftliche Validität

• Einen strengen Leistungsbewertungsprozess einrichten und die Bewertung der wissenschaftlichen Validität gemäß IVDR Anhang XIII integrieren.

• Regelmäßige Literaturrecherchen durchführen, Evidenz aktualisieren und alle Verfahren sowie Ergebnisse dokumentieren.

• Systeme für die klinische Bewertung entwickeln, wenn Lücken in der Literatur bestehen, etwa durch Proof-of-Concept- und klinische Leistungsstudien.

Hinweis: Im Fall von interventionellen klinischen Leistungsstudien sind die analytische Leistung und die wissenschaftliche Validität unter Berücksichtigung des Stands der Technik nachgewiesen. Wenn die wissenschaftliche Validität für Begleitdiagnostika nicht etabliert ist, muss die wissenschaftliche Begründung für die Verwendung des Biomarkers vorgelegt werden.

Offizielle Leitlinien und Ressourcen

Für die wissenschaftliche Validität unter der IVDR sollten Hersteller auf offizielle Leitlinien wie die Dokumente der Medical Device Coordination Group (MDCG) zurückgreifen, insbesondere auf MDCG 2020-16, die Klarstellungen zur Klassifizierung und zur IVDR-Konformität bietet. Hersteller sollten außerdem Anhang XIII der IVDR konsultieren, der die Leistungsbewertungsprozesse einschließlich der wissenschaftlichen Validität detailliert beschreibt. Darüber hinaus bieten Regulierungsbehörden und Beratungsunternehmen Ressourcen und Leitfäden an, um die Prozesse der wissenschaftlichen Validität und Leistungsbewertung im Rahmen der IVDR zu navigieren. Es ist wichtig, regelmäßig die regulatorischen Aktualisierungen der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) sowie peer-reviewte Artikel zu konsultieren, um über die neuesten regulatorischen Änderungen und bewährten Verfahren informiert zu bleiben.

Vergleichsstudie: EU IVDR vs. andere globale IVD-Vorschriften

Um besser zu verstehen, wie sich die  EU IVDR im Vergleich zu anderen globalen Vorschriften für IVDs positioniert, zeigt die folgende Tabelle die wichtigsten Unterschiede:

Risikoklassifizierung und wissenschaftliche Validität

Unter der EU IVDR variiert das erforderliche Evidenzniveau zum Nachweis der wissenschaftlichen Validität je nach Risikoklassifizierung des Produkts. Das risikobasierte Klassifizierungssystem der IVDR teilt IVD-Produkte in vier Kategorien ein: Klasse A, B, C und D, wobei Klasse A das niedrigste und Klasse D das höchste Risiko darstellt.

• Klasse A: Für Produkte mit geringem Risiko müssen Hersteller die wissenschaftliche Validität durch eine gründliche Literaturrecherche nachweisen und ausreichende Evidenz vorlegen, um die Relevanz des Biomarkers für die vorgesehene medizinische Zweckbestimmung zu belegen. Die Evidenz kann weniger umfangreich sein als bei Produkten mit höherem Risiko, muss jedoch dennoch belastbar und nachvollziehbar sein.

• Klasse B: Diese Produkte gelten als risiko-mittel, und die Evidenz für die wissenschaftliche Validität muss umfassender sein. Dies umfasst häufig eine systematische Literaturrecherche und möglicherweise zusätzliche Studien oder klinische Daten, um den Zusammenhang zwischen dem Analyten und dem medizinischen Zustand zu untermauern.

• Klasse C: Für Produkte mit hohem Risiko muss die wissenschaftliche Validität mit einem hohen Niveau wissenschaftlicher Evidenz nachgewiesen werden. Dazu gehören in der Regel umfangreiche klinische Daten, peer-reviewte Studien und Metaanalysen. Hersteller können auch verpflichtet sein, klinische Leistungsstudien und detailliertere Dokumentationen vorzulegen.

• Klasse D: Für Produkte mit dem höchsten Risiko sind die Anforderungen zum Nachweis der wissenschaftlichen Validität am strengsten. Hersteller müssen die belastbarsten wissenschaftlichen Nachweise vorlegen, einschließlich umfangreicher klinischer Validierung, peer-reviewter Literatur und Leistungsdaten aus der Praxis. Diese Produkte unterliegen der strengsten Prüfung und erfordern umfangreiche technische Dokumentation.
  
  

Anforderungen an die wissenschaftliche Validität für In-vitro-Diagnostika der Klasse A nach Regel 5(b) der IVDR

Produkte der Klasse A, wie sie in Regel 5 der In Vitro Diagnostic Regulation (IVDR) definiert sind, umfassen eine Vielzahl von Produkten für den allgemeinen Laboreinsatz und für spezifische In-vitro-diagnostische Verfahren. Regel 5(b) legt fest, dass Instrumente, die vom Hersteller speziell für die Verwendung in solchen diagnostischen Verfahren entwickelt wurden, in die Klasse A fallen.

Die wissenschaftliche Validität dieser Produkte ist wichtig, um sicherzustellen, dass sie ihre beabsichtigte Funktion zuverlässig erfüllen, insbesondere wenn sie im diagnostischen Kontext verwendet werden. Für Produkte, die unter Regel 5(b) fallen, bedeutet wissenschaftliche Validität den Nachweis, dass das Produkt bestimmte Kriterien erfüllt, um genaue und reproduzierbare Ergebnisse sicherzustellen. Dies gilt nicht nur für die Konstruktion und die beabsichtigte Verwendung der Produkte, sondern auch für ihre Fähigkeit, klinische oder labordiagnostische Befunde gemäß den Angaben des Herstellers zu unterstützen.

Obwohl Regel 5 die grundlegende Klassifizierung festlegt, muss die wissenschaftliche Validität dieser Produkte ebenfalls durch belastbare Nachweise belegt werden, die den Anforderungen der IVDR an Sicherheit, Leistung und Nachverfolgbarkeit entsprechen. Hersteller von Produkten der Klasse A müssen Dokumentationen vorhalten, die belegen, dass die Leistung des Instruments für die vorgesehenen In-vitro-diagnostischen Verfahren geeignet ist, auch wenn das Produkt selbst vergleichsweise geringes Risiko aufweist.

Identifizierung relevanter Softwaremodelle und Festlegung der wissenschaftlichen Validität für IVD-MDSW

Bei der Betrachtung von Medizinprodukte-Software (MDSW) im Kontext von In-vitro-diagnostischen Medizinprodukten (IVDs) müssen Hersteller sicherstellen, dass ihre Software angemessen klassifiziert und im Hinblick auf die wissenschaftliche Validität bewertet wird. Dies ist entscheidend, um die Konformität mit den Allgemeinen Sicherheits- und Leistungsanforderungen (GSPRs) gemäß der IVDR (EU 2017/746) nachzuweisen.

Es gibt mehrere Softwaremodelle auf Grundlage ihrer Zweckbestimmung:

1. Eigenständige MDSW mit klinischem Nutzen: Software für medizinische Zwecke, die einen direkten klinischen Nutzen bietet und eine umfassende klinische und Leistungsbewertung erfordert (z. B. Software, die Krankheiten erkennt oder die Diagnose unterstützt).

2. Software, die ein anderes Medizinprodukt steuert oder beeinflusst: Software, die ein Medizinprodukt unterstützt oder steuert, ohne einen direkten klinischen Nutzen zu bieten (z. B. Software zur Steuerung von Insulinpumpen). In solchen Fällen wird die klinische Leistung zusammen mit dem Produkt bewertet, das sie unterstützt.
   
   

Wissenschaftliche Validität für IVD-MDSW

Um die wissenschaftliche Validität für IVD-MDSW nachzuweisen, müssen Hersteller verifizieren, dass die Ausgaben der Software – basierend auf ihren Eingaben und Algorithmen – wissenschaftlich fundiert sind und mit den klinischen Zuständen oder physiologischen Zuständen übereinstimmen, die durch ihre Zweckbestimmung definiert sind. Diese gültige klinische Assoziation wird gestützt durch:

• Literaturrecherchen,

• Studien zur klinischen Leistung,

• Daten aus kuratierten Datenbanken oder Registern und

• eigene klinische Untersuchungen des Herstellers
  
  

Anforderungen an die wissenschaftliche Validität für Kalibratoren und Kontrollmaterialien in  IVDs

Die wissenschaftliche Validität für Kalibratoren und Kontrollmaterialien in In-vitro-Diagnostika (IVDs) ist entscheidend, um die Genauigkeit und Zuverlässigkeit der Testergebnisse sicherzustellen. Nach der IVDR bezieht sich wissenschaftliche Validität auf die Verbindung zwischen einem Analyten und einem klinischen Zustand oder physiologischen Zustand. Für Kalibratoren und Kontrollmaterialien muss die wissenschaftliche Validität durch den Nachweis erbracht werden, dass die enthaltenen Analyte korrekt mit bestimmten klinischen Zuständen verknüpft sind. Dieser Validierungsprozess kann die Nutzung vorhandener Daten aus peer-reviewter Literatur, klinischen Studien oder historischen Daten umfassen. Wenn solche Daten unzureichend sind oder das Produkt neuartig ist, können zusätzliche Nachweise, etwa Leistungsstudien, erforderlich sein. Die fortlaufende Bewertung der wissenschaftlichen Validität ist ein wesentlicher Bestandteil der Aufrechterhaltung der Konformität mit der IVDR und stellt sicher, dass IVDs, einschließlich Kalibratoren und Kontrollmaterialien, während ihres gesamten Lebenszyklus konsistent wie vorgesehen funktionieren.

Die Auswirkungen der IVDR-Durchsetzung

Die Durchsetzung der IVDR verpflichtet Hersteller dazu, aktuelle, wissenschaftlich valide Nachweise als Teil ihrer Konformitätsbewertung und technischen Dokumentation bereitzustellen. Das bedeutet, dass Hersteller im Rahmen des IVDR-Einreichungsprozesses nicht nur ihre technischen Unterlagen aktualisieren, sondern auch sicherstellen müssen, dass die wissenschaftliche Validität ihrer Daten belastbar ist und mit den neuesten wissenschaftlichen Standards übereinstimmt. Dazu gehört eine gründliche Überprüfung von Biomarkern und anderen wissenschaftlichen Nachweisen, was zu Verzögerungen führen kann, während Hersteller versuchen, diese strengen Anforderungen zu erfüllen. Infolgedessen wird der IVDR-Einreichungsprozess ein höheres Maß an wissenschaftlicher Strenge erfordern und damit einen Maßstab für globale regulatorische Praktiken im Bereich der  IVDs setzen.

Referenzen:

• Verordnung (EU) 2017/746: Volltext verfügbar bei EUR-Lex

• MDCG-Leitlinie 2020-16: Klarstellung zur IVD-Klassifizierung

• MDCG 2020-1: Leitlinie zur klinischen Bewertung (MDR) / Leistungsbewertung (IVDR) von Medizinprodukte-Software 

• MDCG  2022-2: Leitlinie zu allgemeinen Grundsätzen der klinischen Evidenz für In-vitro-Diagnostik  Medizinprodukte (IVDs)

• GHTF: Klinische Evidenz für IVD-Medizinprodukte – Bestimmung der wissenschaftlichen Validität und Leistungsbewertung

FAQ

1. Was ist die wissenschaftliche Validität nach der EU IVDR 2017/746?
   Die wissenschaftliche Validität stellt sicher, dass ein IVD-Produkt seinen vorgesehenen Analyten genau erkennen kann, wobei der Zusammenhang zwischen dem Analyten und dem klinischen Zustand wissenschaftlich gestützt ist und durch relevante Daten und Nachweise belegt wird.

2. Wie weisen Hersteller die wissenschaftliche Validität für IVDs nach?
   Hersteller weisen die wissenschaftliche Validität durch die Bereitstellung klinischer Evidenz nach, etwa durch peer-reviewte Literatur, Validierungsstudien oder Daten, die den Zusammenhang zwischen Analyten und Krankheit zeigen, häufig unterstützt durch analytische Tests und die Zusammenarbeit von Experten.

3. Was sind die Anforderungen der EU IVDR an die Leistungsbewertung?
   Die EU IVDR schreibt die Leistungsbewertung von IVD-Produkten vor, einschließlich analytischer Validierung (Genauigkeit, Präzision) und klinischer Leistung (Sensitivität, Spezifität). Die Überwachung nach dem Inverkehrbringen stellt durch fortlaufende Datenerhebung die kontinuierliche Konformität und Sicherheit sicher.

Wie unterscheidet sich die wissenschaftliche Validität von der analytischen und klinischen Leistung? Die wissenschaftliche Validität zeigt den Zusammenhang zwischen Analyte und Krankheit, während die analytische Leistung die technische Genauigkeit des Nachweises prüft. Die klinische Leistung bewertet die Wirksamkeit in der Praxis und konzentriert sich auf Sensitivität, Spezifität und Patientenergebnisse im klinischen Umfeld.