EINLEITUNG

Unter der Verordnung über In-vitro-Diagnostika (EU) 2017/746 (IVDR) ist ein Literaturrecherchebericht ein obligatorischer Bestandteil des klinischen Evidenzpakets, das im Rahmen des Leistungsbewertungsberichts (PER) eingereicht wird. Seine Aufgabe besteht darin, einen umfassenden, systematischen Einblick in die vorhandenen veröffentlichten Daten zu geben, die für das IVD-Gerät relevant sind. Die Literaturrecherche sollte aufzeigen, wie begutachtete Evidenz die wissenschaftliche Validität, die analytische Leistung und die klinische Leistung des Geräts unterstützt. Die Literaturrecherche ist nicht nur eine einmalige Tätigkeit, sondern Teil eines kontinuierlichen Leistungsbewertungsprozesses, der regulatorische Einreichungen, Aktualisierungen nach dem Inverkehrbringen und Audits durch die Benannte Stelle informiert.

ZUORDNUNG VON EVIDENZ ZU WISSENSCHAFTLICHER VALIDITÄT, ANALYTISCHER & KLINISCHER LEISTUNG

IVDR (2017/746): Für In-vitro-Diagnostika sind Hersteller verpflichtet, im Rahmen der klinischen Bewertung eine Leistungsbewertung auf der Grundlage von drei Säulen durchzuführen:

1. Wissenschaftliche Validität

2. Analytische Leistung

3. Klinische Leistung

Wissenschaftliche Validität - „Die wissenschaftliche Validität eines Analyten“ bedeutet die Assoziation eines Analyten mit einem klinischen Zustand oder einem physiologischen Zustand. (IVDR Artikel 2(38))

Analytische Leistung - „Analytische Leistung“ bedeutet die Fähigkeit eines Geräts, einen bestimmten Analyten korrekt zu erkennen oder zu messen. (IVDR Artikel 2(40))

Klinische Leistung - „Klinische Leistung“ bedeutet die Fähigkeit eines Geräts, Ergebnisse zu liefern, die mit einem bestimmten klinischen Zustand oder einem physiologischen oder pathologischen Prozess oder Zustand im Einklang mit der Zielpopulation und dem vorgesehenen Anwender korrelieren. (IVDR Artikel 2(41))

Leistungsbewertung - „Leistungsbewertung“ bedeutet eine Bewertung und Analyse von Daten zur Feststellung oder Verifizierung der wissenschaftlichen Validität, der analytischen und gegebenenfalls der klinischen Leistung eines Geräts. (IVDR Artikel 2(44))

Querverweise auf Anhang XIII und Artikel 56:

• Anhang XIII, Teil A verlangt, dass Ihr PER die wissenschaftliche Validität, die analytische Leistung und die klinische Leistung nachweist und die Literaturrecherche-Methodik, das Protokoll und den Suchbericht enthält.

• Artikel 56(3) verlangt ein definiertes und methodisch fundiertes Verfahren zum Nachweis von (a) wissenschaftlicher Validität, (b) analytischer Leistung und (c) klinischer Leistung, wobei die Schlussfolgerungen die klinische Evidenz des Geräts bilden.
  
  

REGULATORISCHER RAHMEN : LITERATURRECHERCHEBERICHT 

Nach der Verordnung über In-vitro-Diagnostika (IVDR) 2017/746 müssen Hersteller für ihre Geräte durch eine strukturierte Leistungsbewertung Evidenz aufbauen und aufrechterhalten. Diese Bewertung ist erforderlich, um nachzuweisen, dass das Gerät seine beabsichtigte Leistung konsistent erreicht und für seinen vorgesehenen Zweck sicher ist. Die IVDR legt klar fest, dass die Leistungsbewertung auf drei miteinander verbundenen Säulen beruhen muss:

Wissenschaftliche Validität

Nachweis der Assoziation des Analyten oder Biomarkers mit dem klinischen Zustand oder physiologischen Zustand von Interesse. Dies stellt sicher, dass die wissenschaftlichen Grundlagen, auf denen das Gerät beruht, solide und vertretbar sind.

• Anhang XIII, Teil A, Abschnitt 1.2.1: Erfordert, dass Hersteller alle verfügbaren wissenschaftlichen Daten, einschließlich begutachteter Literatur, sammeln und bewerten, um die Beziehung zwischen Analyten/Marker und Zustand zu stützen.

• Die Literaturrecherche hilft hier, eine robuste wissenschaftliche Grundlage für die Angaben zu schaffen.
  
  

Analytische Leistung

Nachweis, wie gut das Gerät den Analyten misst, den es zu messen vorgibt (z. B. Präzision, Genauigkeit, Nachweisgrenze). Diese Säule konzentriert sich auf laborbasierte Evidenz und nicht auf klinische Studien.

• Obwohl sie primär auf internen Prüfungen basiert, kann die Literaturrecherche analytische Leistungsangaben unterstützen oder ergänzen, insbesondere wenn ähnliche Geräte oder Methoden in begutachteten Publikationen beschrieben werden.

• Anhang XIII, Teil A, Abschnitt 1.2.2 
  
  

Klinische Leistung

Nachweis der Fähigkeit des Geräts, Ergebnisse zu liefern, die mit einem definierten klinischen Zustand oder physiologischen Zustand korrelieren, und damit den klinischen Nutzen zu belegen.

• Anhang XIII, Teil A, Abschnitt 1.2.3: Legt ausdrücklich fest, dass Daten zur klinischen Leistung aus klinischen Leistungsstudien, Literaturrecherchen oder einer Kombination aus beidem abgeleitet werden können.

• Hier kann die Literaturrecherche neue Studien oft ersetzen, insbesondere bei risikoärmeren Geräten oder gut etablierten Tests, solange die Daten belastbar, relevant und systematisch sind.
  
  

Integration in den Leistungsbewertungsbericht (PER)

Die IVDR schreibt vor, dass die Erkenntnisse aus der Literaturrecherche zu wissenschaftlicher Validität, analytischer Leistung und klinischer Leistung im Leistungsbewertungsbericht (PER) zusammengeführt werden müssen:

• Anhang XIII, Teil A, Abschnitt 2.3.2: Gibt vor, dass der PER eine umfassende, kritische Bewertung der gesammelten Evidenz, einschließlich der Literatur, enthalten muss. Dieser Bericht weist die Übereinstimmung des Geräts mit den grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen (GSPR) gemäß Anhang I nach.

• Der PER dient als Dokument, das alle Evidenz, einschließlich der Ergebnisse der Literaturrecherche, zusammenfasst, und ist Teil der technischen Dokumentation, die der Benannten Stelle zur Prüfung vorgelegt wird.
  
  

Warum das wichtig ist

• Nachvollziehbarkeit: Literaturergebnisse müssen transparent mit spezifischen Leistungsangaben verknüpft werden.

• Systematischer Ansatz: Suchmethoden, Ein-/Ausschlusskriterien und kritische Bewertung müssen dokumentiert werden, um der Prüfung durch die Benannte Stelle standzuhalten.

• Kontinuierliche Aktualisierung: Anhang XIII verlangt außerdem, dass die Literaturrecherche im Rahmen des Prozesses zur Überwachung der Leistung nach dem Inverkehrbringen (PMPF) regelmäßig aktualisiert wird, um die fortlaufende Konformität sicherzustellen.

Der Literaturrecherchebericht (LRR) im Rahmen der IVDR ist ein integraler Bestandteil des Leistungsbewertungsplans (PEP) und des Leistungsbewertungsberichts (PER). Er unterstützt direkt die drei von der IVDR vorgeschriebenen Säulen und liefert den dokumentarischen Nachweis, der erforderlich ist, um die Übereinstimmung mit den EU-Anforderungen nachzuweisen.

WO DIE LITERATURRECHERCHE IN DIE LEISTUNGSBEWERTUNG EINFLIESST

Die Literaturrecherche ist ein wesentlicher Bestandteil des Leistungsbewertungsprozesses, wie in IVDR Artikel 56 und Anhang XIII definiert. Sie unterstützt direkt die drei zentralen Evidenzsäulen, die im Leistungsbewertungsbericht (PER) behandelt werden müssen.

Bericht über wissenschaftliche Validität (SVR): Zeigt, dass der vom Gerät adressierte Analyte oder Marker wissenschaftlich mit dem klinischen Zustand oder physiologischen Zustand verknüpft ist, den es zu erkennen oder zu überwachen bestimmt ist.

Bericht über analytische Leistung (APR): Stellt Evidenz dar — durch Studien und unterstützende Literatur — dass das Gerät den vorgesehenen Analyten genau und zuverlässig messen kann.

Bericht über klinische Leistung (CPR): Liefert Daten, die die klinische Wirksamkeit des Geräts zeigen, gestützt durch klinische Studien, Real-World-Daten oder veröffentlichte begutachtete Literatur.

Gemäß Anhang XIII muss die Literaturrecherche im Leistungsbewertungsplan (PEP) vorab definiert werden. Dieser Plan sollte das Ziel der Recherche, die Suchmethodik, die Auswahlkriterien und die Art und Weise, wie die Literatur bewertet und verwendet wird, festlegen. Wenn der Hersteller keine klinische Leistungsstudie durchführt, wird die Literaturrecherche noch wichtiger, um klinische Ansprüche oder die Äquivalenz zu anderen Geräten zu begründen.

Der PER selbst muss Folgendes enthalten:

• Eine klar beschriebene Literatur-Suchmethodik: welche Datenbanken verwendet wurden, Suchbegriffe, Filter, Ein-/Ausschlusskriterien.

• Das Suchprotokoll: Definition von Parametern wie Zeiträumen, Sprachbeschränkungen und Beschränkungen auf nur begutachtete Literatur.

• Den Suchbericht: einschließlich Übersichtstabellen der identifizierten Literatur, kritischer Bewertungen und Verknüpfungen zu Leistungsangaben.

Referenz: Verordnung (EU) 2017/746, Anhang XIII Teil A, Abschnitte 1.2 und 1.3

WIE MAN EINE KONFORME SUCHSTRATEGIE FÜR DIE LITERATURRECHERCHE ENTWIRFT

• Datenbanken: Verwenden Sie primäre wissenschaftliche Repositorien wie PubMed, Embase, Scopus und Cochrane Library, NIH Clinical Trials, NICE und Zmed (Livivo),  MAUDE (FDA-Meldesystem für unerwünschte Ereignisse), MHRA (UK), HPRA (Irland) und TGA (Australien), um hochwertige begutachtete Daten sicherzustellen.

• Filter: Setzen Sie klare Sprach- und Veröffentlichungsdatumsgrenzen fest, die auf die Geräteentwicklung und regulatorische Anforderungen abgestimmt sind.

• Boolesche Strategien: Kombinieren Sie Schlüsselwörter mithilfe boolescher Logik (AND, OR, NOT), um Suchergebnisse hinsichtlich Sensitivität und Spezifität zu verfeinern.

• Auswahlkriterien: Definieren Sie Ein-/Ausschlussregeln basierend auf Studiendesign (z. B. klinische Studien, Übersichtsarbeiten), Relevanz der Population, Gerätetechnologie und Verwendungskontext.
  
  

AKTUALISIERUNGEN, PMS/PSUR UND PMPF-VERKNÜPFUNGEN

Literaturrecherchen im Rahmen der IVDR sind Teil eines fortlaufenden, dynamischen Leistungsbewertungsprozesses. Sie müssen regelmäßig aktualisiert werden, um neue Daten zu berücksichtigen, die nach dem Inverkehrbringen des Geräts gewonnen werden. Dies ist insbesondere für Geräte der Klassen C und D wichtig, da Artikel 56(6) und Anhang XIII Teil A, Abschnitt 1.3.2 verlangen, dass der Leistungsbewertungsbericht (PER) mindestens jährlich aktualisiert wird.

Integration der Überwachung nach dem Inverkehrbringen (PMS)

Ihr PMS-Plan muss in Übereinstimmung mit den Artikeln 78–80 festlegen, wie Sie relevante klinische und Leistungsdaten kontinuierlich erfassen und bewerten. Dazu gehören:

• Rückmeldungen von Anwendern, Kundenbeschwerden und Vigilanzberichte

• Markterfahrungen und technische Ausfälle

• Neu veröffentlichte wissenschaftliche Literatur zum Gerät oder zu ähnlichen Geräten

Alle diese Datenquellen müssen im Hinblick auf ihre Auswirkungen auf bestehende Leistungsangaben überprüft werden. Wenn sie potenzielle Probleme oder neue Vorteile aufzeigen, muss die Literaturrecherche entsprechend überarbeitet werden.

Periodischer Sicherheitsbericht (PSUR)

Für Geräte der Klassen C und D muss der PSUR (gemäß Artikel 81) mindestens jährlich erstellt werden und Folgendes enthalten:

• Eine Zusammenfassung der PMS-Ergebnisse

• Zentrale Ergebnisse aus den Aktivitäten zum Follow-up der Leistung nach dem Inverkehrbringen (PMPF)

• Eine aktualisierte Nutzen-Risiko-Schlussfolgerung

Der PSUR stützt sich direkt auf den aktualisierten PER und die Literaturrecherche. Wenn die Literaturrecherche neue Risiken oder einen Wirksamkeitsverlust identifiziert, muss dies im PSUR berücksichtigt werden.

PMPF und Verknüpfung zur Literaturrecherche

PMPF-Aktivitäten (in Anhang XIII Teil B beschrieben) erfassen nach dem Inverkehrbringen reale klinische und Leistungsdaten. Dazu können Follow-up-Studien, Register oder Befragungen gehören. Erkenntnisse aus dem PMPF:

• helfen, die fortlaufende wissenschaftliche Validität und klinische Relevanz zu bestätigen

• identifizieren Bereiche, die weitere Untersuchungen oder Evidenz erfordern

• fließen zurück in die Literaturrecherche und den PER
  
  

Die Rückkopplungsschleife

Benannte Stellen erwarten eine gut dokumentierte Rückkopplungsschleife:

1. PMS erfasst neue Daten

2. Daten werden auf Relevanz für Leistungsangaben geprüft

3. Die Literaturrecherche wird entsprechend aktualisiert

4. Aktualisierungen fließen in den PER, SSP und PSUR ein

Referenzen: Verordnung (EU) 2017/746 — Artikel 56(6), 78 bis 81; Anhang XIII Teil A Abschnitt 1.3.2; Anhang XIII Teil B

FAZIT

Der Literaturrecherchebericht ist ein Eckpfeilerdokument für den Nachweis der Konformität mit der IVDR. Er bietet eine wissenschaftlich fundierte und ressourceneffiziente Möglichkeit, Leistungsnachweise zu sammeln, insbesondere wenn klinische Studien unpraktisch oder nicht erforderlich sind. Um die fortlaufende Konformität sicherzustellen, sollten Hersteller LRRs als lebende Dokumente behandeln und sie im Rahmen von PMS/PMPF-Aktivitäten aktualisieren. Wenn ein LRR gründlich erstellt wird, stärkt er die Glaubwürdigkeit der Leistungsangaben des Geräts und erleichtert eine reibungslosere regulatorische Zulassung.

REFERENZEN

1. Artikel 56 – Leistungsbewertung & klinische Evidenz (Geltungsbereich, Methodik, Aktualisierungsfrequenz).

2. Anhang XIII Teil A – Was im PER enthalten sein muss, einschließlich der Literatur-Suchmethodik/des Protokolls/Berichts und der Teilberichte.

3. Artikel 29 – Zusammenfassung von Sicherheit & Leistung (C/D), Abstimmung mit dem PER.

4. Artikel 78 bis 81 – PMS-System, PMS-Bericht (A/B), PSUR (C/D) und Verwendung von Literatur in PMS.

5. Artikel 2 – Definitionen von wissenschaftlicher Validität, analytischer Leistung, klinischer Leistung, Leistungsbewertung. 

6. MDCG 2022-2 - Leitlinie zu allgemeinen Grundsätzen der klinischen Evidenz für In-vitro-Diagnostika (IVDs)

WIE MORULAA UNTERSTÜTZT

Morulaa unterstützt IVD-Hersteller bei der IVDR-Konformität durch strukturierte Literaturrecherchen, die Erstellung vollständiger Leistungsbewertungsberichte (SVR, APR, CPR) und die Abstimmung der Dokumentation mit Artikel 56 und Anhang XIII. Wir helfen bei der Umsetzung von PMS-Plänen, der Erstellung von PSURs für Geräte der Klassen C/D und der Entwicklung von PMPF-Strategien. Unser Team stellt die Nachverfolgbarkeit von Angaben sicher, behebt technische Lücken und bereitet Sie mit aktuellen, auditfähigen Unterlagen auf Prüfungen durch die Benannte Stelle vor.