Einführung
Die klinische Bewertung im Rahmen der EU-MDR ist ein systematischer und kontinuierlicher Prozess, durch den ein Hersteller nachweist, dass ein auf dem EU-Markt bereitgestelltes oder bereitzustellendes Produkt die grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen (GSPRs) des Anhangs I erfüllt, die bestimmungsgemäße Leistung erbringt und ein akzeptables Nutzen-Risiko-Verhältnis aufweist. Die Verpflichtung zur Durchführung einer klinischen Bewertung ist in Artikel 61 festgelegt und im Anhang XIV (Teil A & B) der Verordnung im Detail geregelt.
Regulatorische Grundlagen & Zweck
Rechtliche Grundlage
In Artikel 61 der MDR wird festgelegt, dass der Hersteller „eine klinische Bewertung plant, durchführt und dokumentiert“, um:
die Einhaltung der einschlägigen GSPRs unter normalen Bedingungen der bestimmungsgemäßen Verwendung zu bestätigen; und
die Vertretbarkeit des Nutzen-Risiko-Verhältnisses und etwaige unerwünschte Nebenwirkungen zu bewerten.
Anhang XIV – Teil A legt die spezifischen Anforderungen für den Prozess der klinischen Bewertung (Planung, Identifizierung/Bewertung von Daten, Analyse, Schlussfolgerungen) fest.
Anhang XIV – Teil B behandelt den Prozess der klinischen Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen (PMCF) als Teil des Lebenszyklus der klinischen Bewertung.
Zusätzliche EU-Leitlinien wie MDCG 2020-6 („Ausreichende klinische Evidenz für Altprodukte“) und MDCG 2020-5 („Äquivalenz im Rahmen der MDR“) bieten weitere Unterstützung bei der Auslegung.
Zweck der klinischen Bewertung
Der Prozess der klinischen Bewertung dient folgenden Zwecken:
Bestätigung, dass das Produkt die einschlägigen GSPRs (Anhang I) bei seiner bestimmungsgemäßen Verwendung erfüllt.
Nachweis von Sicherheit und Leistung (einschließlich des klinischen Nutzens), gestützt auf ausreichende, valide klinische Daten.
Ermittlung eines akzeptablen Nutzen-Risiko-Verhältnisses auf der Grundlage der verfügbaren klinischen Evidenz.
Kontinuierliche Generierung und Neubewertung klinischer Evidenz während des gesamten Lebenszyklus des Produkts (vor und nach dem Inverkehrbringen).
In der Praxis ist die klinische Bewertung kein einmaliges Ereignis, sondern ein kontinuierlicher Zyklus aus Planung, Erfassung/Bewertung von Daten, Analyse, Dokumentation, Implementierung von PMCF bei Bedarf und Aktualisierung der Evidenz, sobald das Produkt auf dem Markt verwendet wird.
Der Prozess der klinischen Bewertung
Der Prozess der klinischen Bewertung unter der EU-MDR folgt einer logischen Abfolge, die in Anhang XIV, Teil A strukturiert ist. Die wichtigsten Schritte sind nachfolgend aufgeführt.
Klinischer Bewertungsplan (CEP)
Vor Beginn der Datenerhebung muss der Hersteller gemäß Anhang XIV, Teil A(1) einen detaillierten klinischen Bewertungsplan erstellen. Zu den Schlüsselelementen gehören:
Definition der Zweckbestimmung, der Indikationen, der Zielgruppe, der Anwender und der Umgebung des Produkts.
Identifizierung des klinischen Nutzens (direkt oder indirekt) und relevanter klinischer Ergebnisse.
Definition der relevanten GSPRs (Anhang I), denen das Produkt entsprechen muss.
Beschreibung der Literaturrecherchestrategie, der Ein- und Ausschlusskriterien, Datenbanken, Suchbegriffe und Zeitrahmen.
Begründung für die Verwendung der Äquivalenz (falls zutreffend) und Rechtfertigung für die Stützung auf nicht-klinische Daten oder Literatur.
Integration des Plans in das Qualitätsmanagementsystem (QMS) und die Risikomanagementakte des Herstellers (gemäß ISO 14971).
Sofern neue klinische Prüfungen erforderlich sind, Abstimmung mit Standards wie ISO 14155:2020.
Leitlinien betonen, dass der CEP Ziele, Methoden und Kriterien klar definieren muss und dass er nachvollziehbar, reproduzierbar und angemessen dokumentiert sein muss.
Identifizierung und Bewertung klinischer Daten
Sobald der Plan steht, müssen die Hersteller alle relevanten klinischen Daten ermitteln. Dazu gehören:
Veröffentlichte wissenschaftliche Literatur (Peer-Review-Fachzeitschriften, Metaanalysen).
Daten aus vom Hersteller gesponserten oder unabhängigen klinischen Prüfungen.
Daten aus der Überwachung nach dem Inverkehrbringen (PMS) und PMCF, klinische Erfahrungen aus der Praxis, Register, Reklamations-/Fehlerdatenbanken.
Falls relevant, Daten von äquivalenten Produkten (unter strengen Bedingungen im Rahmen der MDR).
Die ermittelten Daten müssen sodann auf ihre Relevanz, Zuverlässigkeit, methodische Solidität, wissenschaftliche Gültigkeit (einschließlich Stichprobengröße, Kontrollen von Verzerrungen, Nachbeobachtungsdauer) und Anwendbarkeit auf das Produkt, seine Indikationen und seine Patientenpopulation bewertet werden.
Hersteller sollten strukturierte Instrumente verwenden (z. B. PICO-Frameworks, Checklisten für das Risiko von Verzerrungen, Evidenzhierarchien), um eine robuste Bewertung zu gewährleisten.
Generierung neuer klinischer Daten
Reichen die vorhandenen Daten nicht aus, um die Erfüllung der GSPRs und das Nutzen-Risiko-Verhältnis nachzuweisen, müssen die Hersteller neue klinische Prüfungen gemäß den Artikeln 62 bis 82 und Anhang XV der MDR durchführen. Bei Hochrisikoprodukten (Klasse III) und implantierbaren Produkten oder neuartigen Technologien ist dies häufig obligatorisch, es sei denn, die Äquivalenz ist nachweislich robust. Die neuen Daten müssen gemäß der guten klinischen Praxis (z. B. ISO 14155) erhoben und angemessen berichtet werden.
Analyse und Bestimmung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses
Nachdem die Daten gesammelt und bewertet wurden, muss der Hersteller die zusammengeführte klinische Evidenz analysieren, um:
zu bestätigen, dass das Produkt wie beabsichtigt funktioniert und den behaupteten klinischen Nutzen erbringt;
nachzuweisen, dass die Restrisiken im Hinblick auf den Nutzen akzeptabel sind (Nutzen-Risiko-Profil);
klinische Erkenntnisse mit den GSPRs und der Risikomanagementakte abzugleichen, um die Rückverfolgbarkeit zwischen identifizierten Risiken und klinischen Ergebnissen sicherzustellen;
Produktvarianten, Zubehör, Lebensdauer, Untergruppen der Anwenderpopulation und alle unbehandelten Indikationen zu berücksichtigen. Leitlinien betonen, dass Schlussfolgerungen produktspezifisch, indikationsspezifisch und populationsspezifisch sein müssen.
Die Schlussfolgerung des Herstellers sollte klar aufzeigen, ob die Evidenz ausreicht, welche Lücken (falls vorhanden) bestehen und welche Restunsicherheiten verbleiben.
Klinischer Bewertungsbericht (CER)
Die Ergebnisse der Bewertung müssen in einem klinischen Bewertungsbericht (Clinical Evaluation Report, CER) dokumentiert werden. Der CER sollte:
den Plan, die Datenquellen, die Bewertungsmethodik, die Analyse, die Schlussfolgerungen und Aktualisierungen zusammenfassen;
die Verknüpfung mit der technischen Dokumentation des Produkts, der Risikomanagementakte und den PMS/PMCF-Daten aufzeigen;
günstige wie auch ungünstige Daten enthalten (vollständige Transparenz);
von einem qualifizierten Bewerter unterzeichnet und Teil der technischen Dokumentation sein, die der Benannten Stelle (NB) während der Konformitätsbewertung vorgelegt wird. Leitlinien (z. B. MDCG 2020-13) stellen Vorlagen und erwartete Inhalte für CERs bereit;
während der Lebensdauer des Produkts immer dann aktualisiert werden, wenn neue relevante Daten verfügbar werden (Pflege des Lebenszyklus).
Die Äquivalenz und ihre Herausforderungen
Im Rahmen der MDR dürfen sich Hersteller nur dann auf klinische Daten eines äquivalenten Produkts stützen, wenn strenge Kriterien erfüllt sind. Dies ist in Anhang XIV, Teil A(3) festgelegt.
Zu den Bedingungen für die Äquivalenz gehören:
Nachgewiesene Äquivalenz in technischen, biologischen und klinischen Merkmalen;
vollständiger Zugriff auf die technische Dokumentation des äquivalenten Produkts, einschließlich Design, Herstellungsprozess, Materialien, Sterilisation, biologische Sicherheit und Restrisiken;
das äquivalente Produkt muss selbst den Anforderungen der klinischen Bewertung unter der MDR entsprechen.
Aufgrund dieser hohen Hürden finden es viele Hersteller schwierig, Äquivalenzansprüche zu begründen, und Benannte Stellen fordern anstelle von auf Äquivalenz basierenden Begründungen häufig klinische Prüfungen.
Klinische Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen (PMCF) & Lebenszyklus-Ansatz
PMCF-Anforderungen
Die MDR schreibt vor, dass die klinische Bewertung über den gesamten Produktlebenszyklus hinweg aufrechterhalten werden muss. Anhang XIV, Teil B spezifiziert die PMCF-Aktivitäten und Berichtspflichten. Zu den wichtigsten PMCF-Aktivitäten gehören:
Regelmäßige Aktualisierung von Literaturrecherchen und Analysen veröffentlichter Daten;
Erfassung klinischer Erfahrungen aus der Praxis (Register, Umfragen, Beobachtungsstudien);
Identifizierung und Analyse neuer oder aufkommender Risiken sowie Überprüfung der fortlaufenden Akzeptanz des Nutzen-Risiko-Verhältnisses;
Berücksichtigung von Off-Label-Use, Fehlgebrauch, schrittweisen Modifikationen, neuen Anwenderpopulationen und Zubehör.
Der Hersteller muss einen PMCF-Plan und einen PMCF-Bewertungsbericht dokumentieren; Letzterer ist Teil des CER.
Erhaltung der klinischen Bewertung im Lebenszyklus
Nach Artikel 61 Absatz 12 muss der Hersteller die klinische Evidenz auf dem neuesten Stand halten. Hochrisiko-/implantierbare Produkte erfordern in der Regel mindestens eine jährliche Überprüfung; bei Produkten mit geringerem Risiko sollten die Überprüfungen auf der Grundlage des Risikos und der PMS-Ergebnisse erfolgen. Leitlinien betonen, dass die klinische Bewertung ein lebendes Dokument ist.
Aktualisierungen sollten Folgendes umfassen: Änderungen am Produktdesign oder an den Indikationen, neue klinische Daten, durch PMS ausgelöste Korrekturmaßnahmen, neu aufkommende technologische Alternativen (Stand der Technik) oder regulatorische Erkenntnisse.
Häufige Fallstricke und Compliance-Risiken
Hersteller stoßen häufig auf folgende Probleme:
Unzureichende Literaturrecherche: nicht systematisch, nicht reproduzierbar, fehlende graue Literatur oder wissenschaftliche Datenbanken. Dies schwächt die Glaubwürdigkeit des CER.
Schwache Bewertungen: Versäumnis, die methodische Qualität, Verzerrungen oder die statistische Robustheit zu bewerten oder Daten mit den GSPRs und Risiken abzugleichen.
Äquivalenzansprüche ohne vollständigen Zugriff auf die Dokumentation: Benannte Stellen lehnen Begründungen zur Äquivalenz häufig ab, wenn der Hersteller die Äquivalenz nicht lückenlos dokumentieren kann.
Unzureichende neue klinische Daten im Bedarfsfall: Bei neuartigen Produkten reicht es unter Umständen nicht aus, sich ausschließlich auf Literatur oder Äquivalenz zu stützen.
Mangelhafte Verknüpfung zwischen Risikomanagement und klinischer Bewertung: Der CER muss auf die in der Risikoakte identifizierten Restrisiken verweisen und aufzeigen, wie die klinische Evidenz diesen begegnet.
Vernachlässigung der PMCF-Integration: Einige Hersteller behandeln die klinische Bewertung nur als eine Aktivität vor dem Inverkehrbringen; die MDR verlangt jedoch laufende Aktualisierungen und eine Integration mit der Überwachung nach dem Inverkehrbringen.
Versäumnisse bei der Dokumentation: CEP und CER müssen einer ordnungsgemäßen Versionskontrolle unterliegen, datiert und unterzeichnet sowie in das QMS integriert sein.
Die Vermeidung dieser Probleme erfordert eine funktionsübergreifende Integration (Zulassung, klinische Angelegenheiten, Qualität, Herstellung), ein klares Versionsmanagement, robuste Methoden zur Literatur- und Datenbewertung sowie eine proaktive Planung für die Generierung von Evidenz im Lebenszyklus.
Wichtige Erkenntnisse für Hersteller
Die klinische Bewertung ist für alle Produkte im Rahmen der MDR obligatorisch (Artikel 5 Absatz 3 in Verbindung mit Artikel 61 und Anhang XIV).
Es handelt sich um eine kontinuierliche Aktivität über den gesamten Lebenszyklus hinweg, nicht um ein einmaliges Ereignis.
Der CEP legt den Fahrplan fest; der CER dokumentiert die Begründung und Schlussfolgerungen.
Evidenz muss produktspezifisch und indikationsspezifisch sein und die Zielgruppe sowie die Anwenderumgebung widerspiegeln.
Äquivalenz ist nur unter strengen Bedingungen zulässig; viele Unternehmen müssen sich auf neue klinische Daten stützen.
Die PMCF und die Betreuung über den gesamten Lebenszyklus stellen sicher, dass das Produkt nach dem Markteintritt sicher bleibt und die bestimmungsgemäße Leistung erbringt.
Richten Sie Ihren klinischen Bewertungsprozess an den neuesten Leitlinien aus (MDCG 2020-6, MDCG 2020-5, MDCG 2020-13) und stellen Sie sicher, dass Ihr internes QMS diese Erwartungen widerspiegelt.
Fazit
Im heutigen regulatorischen Umfeld der EU_MDR 2017/745 ist eine gut ausgeführte klinische Bewertung nicht einfach nur ein abzuhakendes regulatorisches Kästchen. Sie ist ein strategisches Dokument, das den Marktzugang, die Patientensicherheit und das fortlaufende Wertversprechen des Produkts unterstützt. Hersteller, die die klinische Bewertung in ihr Qualitätsmanagement und ihr System zur Überwachung nach dem Inverkehrbringen integrieren, sind bei der Zusammenarbeit mit Benannten Stellen und der Aufrechterhaltung der Compliance über den gesamten Produktlebenszyklus hinweg im Vorteil.
Wie Morulaa helfen kann
Morulaa unterstützt Hersteller bei der gesamten klinischen Bewertung unter der EU-MDR 2017/745. Wir helfen bei der Erstellung klinischer Bewertungspläne (CEP), der Durchführung systematischer Literaturrecherchen, der Bewertung der Äquivalenz und der Erstellung klinischer Bewertungsberichte (CER) gemäß Artikel 61 und Anhang XIV. Unser Team stellt die Rückverfolgbarkeit der Daten zu den GSPRs sicher, entwickelt PMCF-Pläne und sorgt für Lebenszyklus-Aktualisierungen bei Hochrisikoprodukten. Mit Fachwissen in ISO 14155 und MDR-konformer Dokumentation hilft Morulaa dabei, Ihren CE-Kennzeichnungsprozess zu rationalisieren und die Bereitschaft für Audits durch Benannte Stellen sicherzustellen.