Analytische Leistungsberichte (APR) zur Einhaltung der EU-IVDR
Einleitung
Die EU-Verordnung über In-vitro-Diagnostika (IVDR) 2017/746 schafft einen robusten Rechtsrahmen zur Gewährleistung der Sicherheit und Leistungsfähigkeit von In-vitro-Diagnostika (IVDs), bevor sie auf dem EU-Markt bereitgestellt werden. Eine der zentralen Säulen dieses Rahmens ist der Nachweis der Leistung, der sich zusammensetzt aus:
Wissenschaftliche Gültigkeit
Analytische Leistung
Klinische Leistung
Nach Artikel 2(40) ist die analytische Leistung definiert als:
“Die Fähigkeit eines Geräts, einen bestimmten Analyten korrekt nachzuweisen oder zu messen.”
Unter der IVDR ist die Leistungsbewertung der fortlaufende Prozess, der wissenschaftliche Gültigkeit, analytische Leistung und (falls zutreffend) klinische Leistung zusammenführt, um die Konformität mit den Allgemeinen Sicherheits- und Leistungsanforderungen (GSPRs) nachzuweisen. Die analytische Leistung muss im Rahmen der Leistungsbewertung (Artikel 56 und Anhang XIII) nachgewiesen und dokumentiert werden.
Umfang der analytischen Leistung: Wo der IVDR Nachweise verlangt
Relevante Abschnitte im IVDR
Anhang I, Kapitel II, Abschnitt 9.1: Listet die Merkmale auf, die behandelt werden müssen.
Anhang II, Abschnitt 6.1: Legt fest, welche Nachweise dokumentiert werden müssen.
Anhang XIII: Beschreibt die Anforderungen an den Bericht zur Leistungsbewertung (PER), der analytische Daten integrieren muss.
Definition der analytischen Leistung: Zentrale Parameter
GSPR 9.1(a) listet die wichtigsten analytischen Parameter auf: analytische Sensitivität, analytische Spezifität, Richtigkeit (Bias), Präzision (Wiederholbarkeit/Reproduzierbarkeit), Genauigkeit (aus Richtigkeit + Präzision), LoD, LoQ, Messbereich, Linearität, Cut-off; außerdem Kriterien für Probenentnahme/-handhabung sowie die Kontrolle von Interferenzen/Kreuzreaktionen.
Genauigkeit: Richtigkeit und Präzision
Richtigkeit (Bias): Stellen Sie Daten bereit, die die Nähe zu einer Referenz belegen (sofern zertifizierte Referenzmaterialien/-methoden existieren).
Präzision: Beschreiben Sie Wiederholbarkeits- und Reproduzierbarkeitsstudien (Design, Replikate, Faktoren wie Anwender/Geräte/Chargen).
Analytische Sensitivität und analytische Spezifität
Analytische Sensitivität: Studiendesign, Probe/Matrix, Analytenkonzentrationen, Anzahl der Replikate und Berechnungsansatz.
Analytische Spezifität: Interferenz- und Kreuzreaktivitätsstudien zu endogenen/exogenen Substanzen; Substanz/Konzentration, Probentyp, Analytenkonzentration und Ergebnisse angeben.
Linearität und Messbereich
Stellen Sie die Linearitätsbewertung (oder eine alternative Anpassung) und den Messbereich (einschließlich LoD) bereit. Dokumentieren Sie Probentyp, Replikate, Matrix, Analytenkonzentrationen und wie die Konzentrationen festgelegt wurden; vermerken Sie einen möglichen Hochdosis-Hook-Effekt und entsprechende Maßnahmen zu seiner Abschwächung.
Leerwertgrenze (LoB), Nachweisgrenze (LoD) und Bestimmungsgrenze (LoQ)
LoB: Höchstes Hintergrundsignal (kein Analyt) → definiert den Schwellenwert, oberhalb dessen eine Detektion auftreten kann; Schritt vor LoD.
LoD: Im Abschnitt zum Messbereich aufnehmen mit einer Methode zur Festlegung der Nachweisfähigkeit.
LoQ: Erforderliches Merkmal gemäß GSPR 9.1(a); zeigen Sie die niedrigste Konzentration, die mit akzeptabler Präzision/Genauigkeit quantifiziert werden kann (Methodik begründet).
Bestimmung des Cut-offs
Fassen Sie die analytischen Daten und das Studiendesign zusammen, die zur Festlegung des Assay-Cut-offs verwendet wurden: untersuchte Population(en), Methode zur Probencharakterisierung und statistische Methoden (z. B. ROC) einschließlich eines grauen/zweideutigen Bereichs.
Robustheit und Stabilität
Robustheit: Auch wenn sie nicht ausdrücklich als eigenständiger Unterabschnitt genannt wird, erwartet die IVDR eine Leistung unter den vorgesehenen Bedingungen sowie die Kontrolle von Interferenzen; Konstruktion/Herstellung müssen sicherstellen, dass Merkmale und Leistung während der gesamten Nutzung geeignet bleiben (siehe GSPR 9.1 und verwandte Konstruktionsvorgaben). Berücksichtigen Sie in Ihren analytischen Studien kleine absichtliche Variationen (z. B. Zeit, Temperatur, Anwender), um die Robustheit zu belegen.
Stabilität (ohne Probe): Geben Sie Lagerhaltbarkeits-, In-Use- und Versandstabilität an:
Lagerhaltbarkeit: mindestens drei Chargen; beschleunigte Studien anfangs zulässig, müssen jedoch durch Echtzeitdaten ergänzt werden; Protokoll, Akzeptanzkriterien, Intervalle und Schlussfolgerungen angeben.
In-Use: Anbruch-/On-board-Stabilität (eine Charge, die die routinemäßige Anwendung widerspiegelt); Kalibrierstabilität angeben, sofern beansprucht.
Versand: reale und/oder simulierte Bedingungen; Protokoll, Simulationsmethode und empfohlene Bedingungen angeben
Aufbau eines Berichts zur analytischen Leistung
Gemäß Anhang XIII Teil A muss die analytische Leistung in einem Bericht zur analytischen Leistung (APR) nachgewiesen und dokumentiert werden. Dieser ist eine der erforderlichen Komponenten (zusammen mit SVR und CPR), die in den Bericht zur Leistungsbewertung (PER) einfließen, der in der technischen Dokumentation (Anhang II/Abschnitt 6) enthalten ist.
Studiendesigns zum Nachweis der Konformität
Analytische Studien sollten entsprechend dem vorgesehenen Verwendungszweck und den Risiken des Produkts gestaltet werden. Die Anforderungen an den Clinical Performance Study Plan (CPSP) nennen zentrale Designelemente (vorgesehener Verwendungszweck, Anwender, Kalibrierung/Kontrolle, statistisches Design, Minimierung von Bias). Während der CPSP auf die klinische Leistung abzielt, verlangt Anhang XIII auch, dass die analytische Leistung standardmäßig über analytische Leistungsstudien erzeugt wird, mit begründeten Ausnahmen für neuartige Marker.
Integration analytischer und klinischer Leistung
Hersteller müssen wissenschaftliche Gültigkeit, analytische Leistung und klinische Leistung gemeinsam bewerten, um klinische Evidenz zu generieren; die Schlussfolgerungen werden im PER zusammengefasst und über PMPF/PMS während des gesamten Lebenszyklus aktualisiert.
Dokumentations- und Einreichungsstrategie
In die technische Dokumentation (Anhang II) aufnehmen:
Analytische Leistungsmerkmale und detaillierte Begründung (Abschnitt 6.1.2), metrologische Rückverfolgbarkeit (9.3), Interferenzen, Messbereich/LoD und Assay-Cut-off; den APR und den PER einschließen.
Stabilitätspakete (Abschnitt 6.3).
Sicherstellen, dass die Gebrauchsanweisung (IFU) die wichtigsten analytischen Merkmale enthält (Anhang I/20.4(w)).
Der PER, der SVR/APR/CPR enthält, ist Teil der technischen Dokumentation und muss über PMS/PMPF aktuell gehalten werden.
Bewährte Vorgehensweisen für Hersteller
Jedes Merkmal gemäß GSPR 9.1(a) den Studiendaten zuordnen; Auslassungen begründen.
Die metrologische Rückverfolgbarkeit von Kalibratoren/Kontrollen zu höherwertigen Referenzen sicherstellen, sofern verfügbar
MDCG-Leitlinien zur Einordnung der Evidenzerwartungen, der Aggregation im PER und der Aktualisierungen über den Lebenszyklus nutzen (MDCG 2022-2 allgemeine Grundsätze; MDCG 2025-5 zum Umfang analytischer Studien und zur Verknüpfung mit den GSPRs).
Schlussfolgerung
Die analytische Leistung ist für die IVDR-Konformität zentral: Sie ist ausdrücklich in GSPR 9.1(a) aufgeführt, muss durch analytische Studien belegt werden und im APR dokumentiert sowie im PER zusammengeführt werden. Die analytische Leistung ist ein Eckpfeiler der IVDR-Konformität. Sie liefert den objektiven Nachweis, dass ein IVD einen Analyten mit dem erforderlichen Maß an Sicherheit nachweisen oder messen kann. Jeder analytische Parameter muss durch validierte Methoden bewertet und in die technische Akte sowie die Leistungsbewertung des Produkts integriert werden.
Durch die Ausrichtung an den Anforderungen der Anhänge I und II können Hersteller sicherstellen, dass ihre IVD-Produkte sicher und wirksam sind und gemäß IVDR 2017/746 für die CE-Kennzeichnung geeignet sind.
Der PER ist eine lebende Dokumentation, die mit PMPF/PMS-Daten aktualisiert wird, um die Konformität über den gesamten Produktlebenszyklus aufrechtzuerhalten.
Kurzübersicht: Wo im IVDR nachzusehen ist
Artikel 56 (Leistungsbewertung und klinische Evidenz).
Anhang I, Kapitel II, 9.1(a) (Parameter der analytischen Leistung).
Anhang II, Abschnitt 6.1.2 (Detailangaben zur analytischen Leistung, inkl. Richtigkeit, Präzision, Sensitivität/Spezifität, Messbereich/Linearität, LoD, Cut-off).
Anhang II, Abschnitt 6.3 (Stabilitätsstudien).
Anhang XIII, Teil A (APR/CPR/SVR und PER-Struktur; Nachweisanforderungen). Anhang I, 9.3 (metrologische Rückverfolgbarkeit).
Referenzen
MDCG 2022-2 Guidance on general principles of clinical evidence for In Vitro Diagnostic medical devices (IVDs) - Link
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