Einführung
Leistungsbewertungsbericht (PER): Für In-vitro-Diagnostika ist ein Leistungsbewertungsbericht (PER) unerlässlich. Dieser Bericht bewertet und analysiert Daten, um die wissenschaftliche Validität, die analytische und, falls zutreffend, die klinische Leistung eines Produkts zu bestätigen. Die IVDR (Verordnung (EU) 2017/746) löste die Richtlinie 98/79/EG ab und trat am 26. Mai 2022 vollständig in Kraft.
Zweck: Harmonisierung der Vorschriften für das Inverkehrbringen von IVDs auf dem EU-Markt; Erhöhung von Sicherheit, Leistung und Transparenz; Gewährleistung von Leistungsbewertung, klinischer Evidenz, Risikomanagement, Überwachung nach dem Inverkehrbringen usw.
Gilt für Produktarten: Reagenzien, Kits, Instrumente, Software usw., die für die In-vitro-Untersuchung von humanen Proben bestimmt sind, um diagnostische Informationen bereitzustellen.
Produktübersicht und Zweckbestimmung
Definitionen: Artikel 2 (12) der IVDR definiert „Zweckbestimmung“ als die Verwendung, für die ein Produkt gemäß den Angaben des Herstellers auf dem Etikett, in der Gebrauchsanweisung oder in Werbe- oder Verkaufsmaterialien oder -erklärungen oder wie vom Hersteller in der Leistungsbewertung angegeben, bestimmt ist;
Die Produktübersicht in der technischen Dokumentation (Anhang II) muss die vollständige Spezifikation, den/die vorgesehenen Anwender, den/die Probentyp(en), den/die Analyten, die Zielpopulation, Leistungsansprüche usw. enthalten.
Die Zweckbestimmung gemäß Anhang I, Abschnitte 1 bis 9, steuert alles: welche wissenschaftliche Validität nachgewiesen werden muss, welche klinische Leistung belegt werden muss, welche Risiken bestehen usw.
Wissenschaftlicher Validitätsbericht (SVR)
Was ist wissenschaftliche Validität?
Definiert in Artikel 2(38) als „die Assoziation eines Analyten mit einem klinischen Zustand oder einem physiologischen Zustand“. Anhang XIII Teil A (Abschnitt 1.2.1) legt fest, wie die wissenschaftliche Validität nachgewiesen werden muss: durch von Experten begutachtete Fachliteratur, Konsensmeinungen von Experten, Ergebnisse von Proof-of-Concept-Studien, klinische Leistungsstudien usw. Es muss eine systematische Literaturrecherche durchgeführt werden: Angabe der Suchstrategie, der Ein-/Ausschlusskriterien, der Bewertung der Dateneignung, der Identifizierung von Lücken und, falls erforderlich, der Generierung neuer Daten. Zu dokumentieren in einem wissenschaftlichen Validitätsbericht (SVR), der Teil der technischen Dokumentation wird.
Referenzen: Artikel 56: Leistungsbewertung und klinische Evidenz (insbesondere (3)(a)) und MDCG 2022-2 (Leitfaden zur klinischen Evidenz) für die Interpretation der wissenschaftlichen Validität in der Praxis.
Analytischer Leistungsbericht (APR)
Die analytische Leistung betrifft die Fähigkeit des Produkts, den Analyten korrekt nachzuweisen oder zu messen. Definition: Artikel 2(40) der IVDR.
Erforderliche Schlüsselparameter (Anhang I, insbesondere Abschnitt 9.1): Sensitivität, Spezifität, Nachweis-/Bestimmungsgrenze, Linearität, Richtigkeit, Präzision (Wiederholbarkeit & Vergleichbarkeit), Messbereich, Interferenz, Stabilität usw.
Wenn bestimmte Aspekte der analytischen Leistung nicht erfüllt werden können (z. B. keine Referenzmaterialien vorhanden sind usw.), muss das Weglassen begründet werden.
Referenzen: Anhang XIII, Teil A, Abschnitt 1.2.2: Nachweis der analytischen Leistung und Artikel 56 (3)(b) über die im Rahmen der Leistungsbewertung nachzuweisenden Aspekte.
Klinischer Leistungsbericht (CPR)
Definition: Artikel 2(41) – Fähigkeit eines Produkts, Ergebnisse zu liefern, die bei bestimmungsgemäßer Verwendung mit einem klinischen Zustand oder einem physiologischen oder pathologischen Zustand korrelieren.
Anhang XIII, Teil A, Abschnitt 1.2.3: Klinische Leistungsstudien sind erforderlich, es sei denn, ausreichende Daten aus der Literatur oder von gleichwertigen Produkten rechtfertigen etwas anderes.
Studiendesign: muss dem Prüfplan für die klinische Leistungsstudie in Anhang XIII entsprechen, die Zielpopulation, den Komparator und die Endpunkte (diagnostische Sensitivität, Spezifität, prädiktive Werte usw.) definieren. Ethische Anforderungen, Überwachung, statistische Überlegungen.
Referenzen: Artikel 56 (3)(c), Artikel 56 (4): Anforderung an klinische Leistungsstudien, sofern nicht anders begründet, und MDCG-Leitfaden zu klinischer Evidenz (z. B. MDCG 2022-2)
Risikomanagement und Nutzen-Risiko-Analyse
Die IVDR erfordert ein Risikomanagementsystem. Artikel 10 und Anhang I (Abschnitt 3) verpflichten die Hersteller, Risiken zu identifizieren, einzuschätzen und zu bewerten sowie verbleibende Risiken zu kontrollieren und zu überwachen.
Das Risikomanagement muss auf die Leistungsbewertung abgestimmt sein: Identifizierte Risiken müssen in den Leistungsstudien (SVR, APR, CPR) und der Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen berücksichtigt werden.
Nutzen-Risiko-Bestimmung: Bestätigen Sie im Rahmen der Leistungsbewertung anhand von Nachweisen und dem Vergleich mit dem Stand der Technik, dass der angestrebte klinische Nutzen die verbleibenden Risiken überwiegt.
Leistungsnachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen (PMPF)
PMPF ist ein kontinuierlicher Prozess (Teil B des Anhangs XIII), der die Leistungsbewertung anhand von Daten aus der tatsächlichen Verwendung nach dem Inverkehrbringen aktualisiert.
Muss in den Plan des Herstellers zur Überwachung nach dem Inverkehrbringen (Artikel 79) aufgenommen werden und auf das Risikomanagement abgestimmt sein.
Bei Produkten mit höherem Risiko (Klasse C und D) müssen die Leistungsbewertungsberichte (PER) und die Kurzberichte über Sicherheit und Leistung mindestens jährlich aktualisiert werden.
Artikel 56(6): Die Leistungsbewertung und die Dokumentation sind während des gesamten Lebenszyklus anhand von Daten aus PMPF und PMS (Überwachung nach dem Inverkehrbringen) zu aktualisieren.
Verfahren zur systematischen Literaturrecherche
Als Teil der wissenschaftlichen Validität erforderlich: systematische Suche in wissenschaftlicher Fachliteratur, Datenbanken, Ein-/Ausschlusskriterien, Bewertung von Relevanz und Qualität.
Anhang XIII, Teil A, Abschnitt 1.2 (Teil des „Nachweises der wissenschaftlichen Validität und der analytischen/klinischen Leistung“) verlangt die Identifizierung verfügbarer Daten durch eine systematische wissenschaftliche Literaturrecherche.
Artikel 56: Verlangt, dass bei der Leistungsbewertung alle Daten, einschließlich der Literatur, berücksichtigt werden.
Dokumentiert in einem Literatursuchprotokoll (LSP) und einem Literatursuchbericht (LSR), die in den SVR einfließen. Dies wird von Branchenquellen besonders hervorgehoben.
Stand der Technik
Artikel 56(3): Die klinische Evidenz muss belegen, dass der angestrebte klinische Nutzen „unter Bezugnahme auf den Stand der Technik in der Medizin“ erreicht wird.
Anhang XIII, Teil A, Abschnitt 1.1: Der PEP muss eine Beschreibung des Stands der Technik, bestehender Produkte, relevanter Normen, GS (gemeinsamer Spezifikationen) und Leitlinien enthalten.
Die grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen in Anhang I umfassen die Leistung im Hinblick auf den anerkannten Stand der Technik.
PER-Anforderungen
Vorgesehene Anwendung oder Zweckbestimmung des Produkts
Nützliche Informationen, Einschränkungen und Kontraindikationen
Unterstützt durch die Leistungsbewertung, die grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen (GSPR)
Eine Liste der dokumentierten Nachweise des Produkts
Leistungsanforderungen an das IVD
Eine Erklärung des aktuellen Stands der Technik
Parameter für das Nutzen-Risiko-Verhältnis
Eine Liste der durchgeführten analytischen Tests und der verwendeten Benchmarks
Vorgesehene Zielpatientenpopulationen
Zu verwendende Marker oder Analyten
Grundlegende Prinzipien für die Entscheidungsfindung der Software (falls zutreffend)
Format des PER
Produktname / Version / Basis-UDI-DI / UMDNS / GMDN
Produktname & Version: Angabe des genauen Handelsnamens und des Modells/der Version.
Basis-UDI-DI: Einmaliger Identifizierungscode gemäß IVDR Artikel 24.
UMDNS- & GMDN-Codes: Globale Nomenklaturcodes zur Klassifizierung von Produkten.
Relevante Dokumente
Liste der Querverweise auf gelenkte Dokumente:
SOP für die Leistungsbewertung
Leistungsbewertungsplan (PEP)
Risikomanagementakte
Gebrauchsanweisung (IFU) und Kennzeichnung
Dokumente zur klinischen Evidenz.
Zweckbestimmung
Kopieren Sie den Text der genehmigten Zweckbestimmung (gemäß Anhang I, Kapitel I).
Dieser muss Folgendes klar beschreiben:
Zielgruppen/Patientengruppe
Probentyp und Testprinzip
Klinische Zustände/Indikationen
Anwenderprofil (professionelle Anwendung/Labor/Heimanwendung).
Risikoanalyse
Geben Sie eine Zusammenfassung des Risikomanagementberichts (ISO 14971) an, aus der Folgendes hervorgeht:
Identifizierte Gefährdungen (biologische, analytische, klinische)
Maßnahmen zur Risikominderung
Akzeptanz des Restrisikos im Verhältnis zum Nutzen.
Medizinischer Kontext und Stand der Technik
Medizinischer Kontext
Beschreiben Sie den klinischen Bedarf und die Krankheit/den Zustand, für die das Produkt bestimmt ist, unter Angabe von Prävalenz, Epidemiologie und Diagnosepfaden.
Stand der Technik
Fassen Sie den aktuellen wissenschaftlichen und klinischen Kenntnisstand, alternative Diagnosemethoden und relevante Leitlinien zusammen, um die Benchmark für die Leistung des Produkts festzulegen.
Wissenschaftliche Validität
Methoden der Literaturrecherche
Beschreiben Sie die Suchstrategie, die Ein-/Ausschlusskriterien und die verwendeten Datenbanken, um den wissenschaftlichen Zusammenhang zwischen dem Analyten/Marker und dem beabsichtigten klinischen Zustand zu bestätigen.
Ergebnisse der Literaturrecherche
Geben Sie eine prägnante Zusammenfassung der wichtigsten Publikationen, die die wissenschaftliche Validität belegen.
Schlussfolgerung der Literaturrecherche
Formulieren Sie die Schlussfolgerung, dass die Beziehung zwischen Analyt und Marker wissenschaftlich valide ist und die Anforderungen der IVDR Anhang XIII, Teil A, erfüllt.
Analytische Leistung
Methoden
Fassen Sie die Studiendesigns, Referenzmethoden und Protokolle zusammen, die zur Überprüfung der analytischen Merkmale (z. B. Richtigkeit, Präzision, Sensitivität, Spezifität, Stabilität, Nachweisgrenze) verwendet wurden.
Ergebnisse
Stellen Sie die wichtigsten Ergebnisse dar, die belegen, dass das Produkt die angegebene analytische Leistung und die GSPRs erfüllt.
Klinische Leistung
Methoden
Skizzieren Sie das Studiendesign für die klinische Leistung oder die Begründung für die Verwendung vorhandener klinischer Evidenz. Machen Sie Angaben zur Probenpopulation, zu den Endpunkten und zur statistischen Analyse.
Ergebnisse
Fassen Sie die Ergebnisse zu diagnostischer Sensitivität, Spezifität, prädiktiven Werten und klinischem Nutzen gemäß IVDR Anhang XIII zusammen.
Gesamtzusammenfassung
Erstellen Sie eine Gesamtbewertung, die Folgendes bestätigt:
Die Anforderungen an die wissenschaftliche Validität, die analytische Leistung und die klinische Leistung sind erfüllt (Anhang XIII, Teil A).
Das Produkt erfüllt seinen Verwendungszweck und entspricht den GSPRs des Anhangs I.
Der Nutzen überwiegt die verbleibenden Risiken.
Aktualisierungen der Leistungsbewertung unter der IVDR: Was Hersteller der Klassen C und D wissen müssen
Die Leistungsbewertung und die dazugehörigen Dokumente müssen während des gesamten Lebenszyklus des Produkts auf dem neuesten Stand gehalten werden. Dies sollte alle neuen Daten einbeziehen, die im Rahmen folgender Aktivitäten erhoben werden:
Des Plans zur Leistungsnachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen (PMPF) des Herstellers und
Des Plans zur Überwachung nach dem Inverkehrbringen (PMS), wie von der IVDR vorgeschrieben.
Für Produkte der Klasse C und Klasse D muss der Leistungsbewertungsbericht (PER) mindestens einmal jährlich oder bei Bedarf auch früher aktualisiert werden. Der Kurzbericht über Sicherheit und klinische Leistung (SSP) gemäß Artikel 29(1) sollte umgehend aktualisiert werden, sobald dies erforderlich ist, insbesondere wenn wichtige Änderungen an der Sicherheit oder Leistung des Produkts vorgenommen werden.
Fazit
Es muss ein Leistungsbewertungsbericht (PER) erstellt werden (Anhang XIII, Teil A, Abschnitt 1.3.2), der den SVR, APR, CPR sowie Ausführungen zum Stand der Technik, Nutzen-Risiko-Schlussfolgerungen, Begründungen der Methoden usw. enthält.
Es muss sichergestellt werden, dass die technische Dokumentation (Anhang II) all dies enthält und die Konformität mit den grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen (Anhang I) belegt. Überprüfung durch die Benannte Stelle: Diese bewertet die Leistungsbewertung, das Risikomanagement, den PMPF-Plan, die Begründungen der Methoden usw.
Lebenszyklus-Ansatz: Die Nachweise müssen im Laufe der Zeit aktualisiert werden (PMPF), einschließlich der Meldung von schwerwiegenden Vorkommnissen und Sicherheitskorrekturmaßnahmen im Feld bei Bedarf.